Mục tiêu 1: Phân tích đặc điểm bệnh nhân, đặc điểm sử dụng thuốc và hiệu chỉnh liều vancomycin trên bệnh nhân người lớn tại Bệnh viện Bạch Mai thông qua giám sát nồng độ thuốc trong máu
TỔNG QUAN
Tổng quan về kháng sinh vancomycin
Vancomycin là kháng sinh đầu tiên của nhóm glycopeptid đầu tiên được phân lập từ Streptomyces orientalis từ giữa những năm 1950 bởi nhà hóa học E.C Kornfeld
Vancomycin lần đầu được đưa vào sử dụng năm 1958 để điều trị các chủng tụ cầu vàng kháng penicillin, nhưng sau đó không được ưu tiên dùng do nguy cơ độc tính trên thận và thính giác, cùng với sự ra đời của methicillin và các penicillin kháng tụ cầu khác Chỉ khi xuất hiện tụ cầu vàng kháng methicillin (MRSA), vai trò của vancomycin mới quay trở lại vào đầu những năm 1990 và được nghiên cứu rộng rãi hơn nhằm tối ưu hóa hiệu quả lâm sàng và hạn chế đề kháng thuốc Vancomycin có trọng lượng phân tử khoảng 1450 dalton, cấu trúc ba vòng phức tạp với nhiều liên kết peptid nên là một kháng sinh thân nước, phân bố rộng tới các mô và dịch ngoại bào trong cơ thể; cấu trúc phân tử của vancomycin được trình bày tại Hình 1.1.
Hình 1.1 Cấu trúc phân tử của vancomycin [65]
1.1.1 Đặc điểm dược động học
Vancomycin có sinh khả dụng đường uống rất thấp (MIC được dùng để đánh giá khả năng diệt khuẩn của vancomycin Kết quả cho thấy AUC24h/MIC là chỉ số có giá trị nhất để dự đoán hiệu quả diệt khuẩn của vancomycin, cho thấy tầm quan trọng của việc duy trì nồng độ thuốc ở mức phù hợp trong suốt 24 giờ, theo nghiên cứu tham chiếu [41]. -**Support Pollinations.AI:** -🌸 **Ad** 🌸Powered by Pollinations.AI free text APIs [Support our mission](https://pollinations.ai/redirect/kofi) to keep AI accessible for everyone.
Trong hướng dẫn TDM vancomycin năm 2009 của các hiệp hội chuyên môn Hoa
Đối với vancomycin, mục tiêu PK/PD tối ưu được xác định bởi chỉ số AUC24h/MIC ≥ 400; vì MIC là một thành phần của thông số PK/PD, mức độ nhạy cảm của vi khuẩn tại địa phương đóng vai trò quan trọng Trong thời gian gần đây, hiện tượng MIC creep, tức là sự giảm nhạy cảm và kháng vancomycin có xu hướng gia tăng, có thể làm giảm khả năng đạt được chỉ số PK/PD mong muốn và ảnh hưởng tới hiệu quả điều trị sạch khuẩn ở bệnh nhân Năm 2006, CLSI đã hạ ngưỡng MIC của vancomycin với S aureus từ 4 mg/L xuống 2 mg/L; tuy nhiên, năm 2019 một phân tích tổng hợp xu hướng nhạy cảm với kháng sinh của S aureus trong 20 năm gần đây cho thấy MIC vancomycin không vượt quá 1 mg/L ở hơn 90% các chủng được phân lập Việc xác định MIC phụ thuộc vào nhiều phương pháp như vi pha loãng (BMD), E-test và các hệ thống tự động; BMD được nêu trong hướng dẫn như phương pháp tham chiếu, trong khi tại thực hành lâm sàng hệ thống tự động được sử dụng phổ biến nhưng có hạn chế có thể gây thiếu chính xác và thiên lệch kết quả MIC Bên cạnh đó, hạn chế về thời gian để điều trị nhiễm khuẩn cho bệnh nhân trước khi có kết quả vi sinh và MIC tương ứng cũng khiến việc chỉ định vancomycin thường dựa trên kinh nghiệm.
Trong hướng dẫn đồng thuận cập nhật năm 2020 về TDM vancomycin của các hiệp hội chuyên môn Hoa Kỳ, mục tiêu tối ưu hóa hiệu quả của vancomycin được đề xuất với AUC/MIC từ 400–600, giả định MIC_BMD của vancomycin là 1 mg/L Tăng AUC/MIC ở ngưỡng quanh 400 ± 15% liên quan đến giảm thất bại điều trị, trong khi duy trì AUC/MIC ở ngưỡng 600 ± 15% lại làm tăng nguy cơ độc tính trên thận.
1.1.3 Các phương pháp giám sát nồng độ vancomycin trong điều trị
1.1.3.1 Vai trò của giám sát nồng độ thuốc trong máu đối với vancomycin
Đối với các thuốc có phạm vi điều trị hẹp như vancomycin, việc lựa chọn chế độ liều tối ưu cho từng bệnh nhân là cần thiết để đạt được mục tiêu PK/PD, đảm bảo hiệu quả điều trị và hạn chế độc tính, đồng thời giảm nguy cơ kháng thuốc Giám sát nồng độ thuốc trong điều trị (TDM) là một phương pháp được áp dụng rộng rãi nhằm tối ưu hóa hiệu quả và an toàn ở người bệnh, đặc biệt là ở nhóm bệnh nhân nặng và có nguy cơ cao gặp độc tính của thuốc.
[57] Hiện nay vai trò của TDM ngày càng được mở rộng trên những đối tượng bệnh nhân có dược động học chưa được nghiên cứu đầy đủ, có mức độ biến thiên lớn trong chính cá thể hoặc giữa các cá thể khác nhau do đặc điểm thay đổi về sinh lý bệnh (bệnh nhân nặng, hồi sức, bệnh nhân có mắc đồng thời các bệnh mắc kèm nghiêm trọng khác, người cao tuổi, trẻ em, bệnh nhân béo phì) hoặc để điều trị những vi khuẩn giảm nhạy cảm với mức liều cao nhằm đảm bảo hiệu quả điều trị [94]
Các phương pháp xác định AUC trong giám sát điều trị và hiệu chỉnh liều
Phương pháp TDM vancomycin theo AUC mang lại nhiều ưu điểm hơn cho bệnh nhân, đặc biệt ở khía cạnh an toàn Một nghiên cứu hồi cứu so sánh tỷ lệ phát sinh độc tính trên thận khi sử dụng chế độ liều hiệu chỉnh theo AUC so với chế độ liều hiệu chỉnh theo Ctrough ghi nhận bệnh nhân sử dụng liều hiệu chỉnh theo AUC có tỷ lệ suy thận cấp thấp hơn trong cả phân tích hồi quy logistic (OR 0,52 và 95%CI 0,34 – 0,80, p = 0,003) và hồi quy Cox (HR 0,53 và 95%CI 0,35 – 0,78, p = 0,002) [44] Do vậy, hiệu chỉnh liều dựa trên theo dõi AUC được khuyến cáo mạnh trên các đối tượng bệnh nhân bất kể mức độ nghiêm trọng hay phức tạp của nhiễm khuẩn MRSA vì giảm được nguy cơ tổn thương thận cấp (AKI) [73] Những bệnh nhân có nguy cơ cao mắc AKI bởi một số nguyên nhân do suy giảm chức năng thận, sử dụng đồng thời piperacillin/tazobactam hoặc thuốc lợi tiểu và bệnh nhân hồi sức (ICU) nên cân nhắc sử dụng liều hiệu chỉnh theo AUC [73] Việc sử dụng chiến lược hiệu chỉnh liều này có thể đưa ra dự đoán chính xác về khả năng đạt đích trên cả những bệnh nhân có thể tích phân bố và chức năng thận biến đổi, bệnh nhân có huyết động không ổn định [73] Nếu như trong giai đoạn trước, việc sử dụng AUC để giám sát điều trị vancomycin gặp trở ngại trong việc lấy mẫu và tính toán thì cho đến nay các phương pháp ước tính AUC đã từng bước được nghiên cứu, phát triển giúp áp dụng vào thực hành lâm sàng một cách thuận lợi
1.2 Các phương pháp xác định AUC trong giám sát điều trị và hiệu chỉnh liều vancomycin
Về xác định AUC trong quá trình TDM vancomycin, hiện nay có hai phương pháp chủ đạo: (1) dùng phương trình dược động học bậc nhất để tính AUC và (2) ước đoán AUC bằng thuật toán Bayes dựa trên mô hình dược động học quần thể của vancomycin như được mô tả ở Hình 1.3 Với phương pháp dựa trên phương trình dược động học bậc nhất, bệnh nhân được chỉ định dùng vancomycin và yêu cầu lấy hai mẫu nồng độ thuốc để tính giá trị AUC Trong khi đó, phần mềm tích hợp mô hình dược động học quần thể cho vancomycin và thuật toán Bayes có thể ước lượng AUC từ một hoặc hai mẫu nồng độ, giúp tối ưu hóa liều cho bệnh nhân.
Hình 1.3 Các phương pháp xác định AUC [88]
1.2.1 Phương pháp tính toán AUC bằng phương trình dược động học bậc 1
AUC có thể được tính toán bằng cách sử dụng phương trình dược động học bậc
1 dựa trên 2 điểm nồng độ vancomycin trong huyết thanh tại trạng thái cân bằng (khoảng
5 – 7 lần thời gian bán thải của thuốc) [88] Phương trình được sử dụng để tính AUC từ
Phương pháp định nồng độ hai điểm cho kháng sinh nhóm aminoglycoside được đề xuất ban đầu bởi Begg, Barclay và Duffull và được cập nhật, chỉnh sửa bởi Pai và Rodvold Các mẫu định lượng nên được lấy trong cùng một chu kỳ liều, với Cpeak lấy tại 1–2 giờ sau khi kết thúc truyền (sau pha phân bố của thuốc) và Ctrough tại thời điểm cuối khoảng liều (ngay trước liều tiếp theo) Ưu điểm của phương pháp này là tương đối đơn giản và dễ áp dụng so với phương pháp Bayes Nếu kết quả AUC không nằm trong mục tiêu 400–600 mg·h/L, việc điều chỉnh liều được thực hiện dựa trên nguyên tắc tam suất.
Liều mới = Liều hiện tại xAUC mục tiêu
Tuy nhiên, phương pháp dược động học bậc 1 vẫn tồn tại nhiều hạn chế so với phương pháp ước đoán AUC theo Bayes; đặc biệt ở chỗ kết quả tính toán chỉ cung cấp giá trị AUC trong 24 giờ (AUC24h), tương ứng với khoảng thời gian lấy mẫu được xác định [21].
Đối với những bệnh nhân có thay đổi dược động học, như rối loạn chức năng thận xảy ra trong hoặc sau thời điểm lấy mẫu, giá trị AUC24h tính theo phương pháp Bayes có thể chưa chính xác Việc ước đoán AUC24h gặp khó khăn khi bệnh nhân được chỉ định nhiều chế độ liều trong cùng một khoảng thời gian 24 giờ Tuy nhiên, phương pháp ước đoán AUC theo Bayes là bước tiến so với giám sát điều trị và hiệu chỉnh liều chỉ dựa trên nồng độ đáy trước đây Nhiều trung tâm y tế lớn ở Hoa Kỳ đã áp dụng phương pháp này để tính AUC và chứng minh được sự cải thiện về hiệu quả và an toàn của vancomycin Đối với các cơ sở thực hành chưa có điều kiện tiếp cận và áp dụng phương pháp ước đoán AUC theo Bayes, phương pháp này vẫn có giá trị trong tối ưu hóa chế độ liều vancomycin trên lâm sàng.
1.2.2 Phương pháp ước tính AUC bằng thuật toán toán Bayes
Phương pháp hiệu chỉnh liều dựa trên ước tính AUC bằng Bayes đòi hỏi phần mềm tính toán có tích hợp mô hình popPK của vancomycin và sử dụng các tham số dược động học quần thể làm Bayes tiên nghiệm Kết hợp với thông tin lâm sàng, cận lâm sàng và dữ liệu nồng độ thuốc của từng bệnh nhân, phương pháp này ước lượng các tham số dược động học cá nhân và sinh Bayes hậu nghiệm Dựa trên Bayes hậu nghiệm, phần mềm sẽ đề xuất chế độ liều tối ưu cho từng bệnh nhân, nhằm tối ưu hóa hiệu quả điều trị và an toàn bằng cách điều chỉnh liều dựa trên dữ liệu nồng độ thuốc của từng cá nhân.
Phương pháp ước tính AUC bằng Bayesian không đòi hỏi đo nồng độ thuốc ở trạng thái cân bằng, cho phép lấy mẫu trong 24–48 giờ đầu và hiệu chỉnh liều nhanh chóng, rất quan trọng ở các trường hợp nhiễm khuẩn nặng để sớm đạt được mục tiêu PK/PD cho bệnh nhân Ước tính AUC bằng Bayes còn có thể sử dụng nồng độ vancomycin sau liều nạp đầu để dự đoán nồng độ thuốc ở trạng thái ổn định Các phần mềm ước lượng theo Bayesian cho phép cập nhật các biến số dược động học nhằm thích ứng với các đối tượng bệnh nhân khác nhau, do đó với những đối tượng có đặc điểm lâm sàng thay đổi phức tạp, phương pháp này được khuyến cáo ưu tiên để cá thể hóa điều trị vì xem xét đến nhiều yếu tố trên bệnh nhân như tuổi, cân nặng, chức năng thận và giảm tải gánh nặng lấy mẫu.
Việc ước lượng AUC bằng phương pháp Bayes với hai điểm nồng độ có thể cho kết quả chính xác hơn so với chỉ dựa vào một điểm đo, bởi hầu hết các mô hình PopPK được xây dựng trên dữ liệu mẫu hạn chế và thu được tại một số thời điểm đã chọn Điều này nhấn mạnh lợi ích của thiết kế lấy mẫu sparse nhằm tối ưu hóa thông tin động học của thuốc và tăng độ tin cậy của ước lượng AUC trong các phân tích PopPK [73].
Trong một nghiên cứu ngẫu nhiên có đối chứng trên 65 bệnh nhân do Al-Sulaiti và cộng sự thực hiện, ước tính AUC bằng cách dùng hai điểm nồng độ (nồng độ đỉnh và nồng độ đáy) cho thấy hiệu quả điều trị liên quan đến vancomycin được cải thiện so với chỉ sử dụng nồng độ đáy, với 76,7% thành công so với 48,6% (p = 0,02) [17] Việc sử dụng hai điểm nồng độ đỉnh và đáy để ước tính AUC cho bệnh nhân được khuyến khích, đặc biệt ở những người suy giảm chức năng thận và được điều trị vancomycin với liều dùng mỗi 24 giờ, bệnh nhân có nguy cơ cao AKI và nhiễm khuẩn MRSA nghiêm trọng [73] Tuy nhiên, các hướng dẫn cập nhật về TDM vancomycin cũng đề xuất rằng ước tính AUC Bayes có thể được thực hiện chỉ với một điểm nồng độ đáy do ngày càng có nhiều bằng chứng về tính khả thi của phương pháp này [73].
Kết quả ước đoán AUC dựa trên 1 mẫu định lượng sẽ đáng tin cậy hơn nếu sử dụng phần mềm ước đoán Bayes dựa trên mô hình popPK được xây dựng thông qua việc lấy mẫu đa dạng tại nhiều thời điểm [83] Nghiên cứu của Turner và cộng sự cho thấy đánh giá với duy nhất nồng độ đáy Ctrough được đưa vào một số phần mềm TDM hiện nay nhằm đề xuất.
11 chế độ liều theo ước đoán Bayes cho thấy độ đúng (accuracy) ở mức 0,79–1,03 và độ lệch (bias) từ 5,1% đến 21,2% khi so sánh với AUC được ước tính trên 5 điểm nồng độ bằng phương pháp dược động học bậc 1.
1.2.3 Mối tương quan giữa các phương pháp xác định AUC
Mỗi phương pháp ước tính AUC24h của vancomycin đều có ưu điểm và hạn chế riêng Phương pháp sử dụng mô hình dược động học bậc 1 tiết kiệm chi phí và dễ áp dụng vì không đòi hỏi phần mềm ước tính phức tạp, trong khi phương pháp ước đoán AUC theo Bayes với phần mềm chuyên dụng giúp giảm gánh nặng lấy mẫu và cho phép ước tính AUC trước khi vancomycin đạt nồng độ ổn định ở trạng thái cân bằng Tuy nhiên tính phù hợp và khả năng chuyển đổi giữa các phương pháp vẫn còn là vấn đề cần nghiên cứu thêm.
Các nghiên cứu cho thấy sự tương đồng giữa AUC ước đoán theo Bayes dựa trên 1 điểm nồng độ (Ctrough) và AUC ước đoán theo Bayes dựa trên 2 điểm nồng độ (Cpeak và Ctrough) với AUC tham chiếu có R2 lần lượt 0,70 và 0,94, nhưng giá trị trung bình AUC Bayes 1 điểm và 2 điểm lần lượt thấp hơn tham chiếu với tỉ lệ 86% và 78% Năm 2022, Onley và cộng sự dùng InsightRx và các mô hình dược động học quần thể của Thomson, Goti, Carreno để ghi nhận mức độ tương đồng tương đối cao giữa phương pháp dược động học bậc 1 và ước đoán Bayes dựa trên hai điểm nồng độ, với r = 0,963 và lệch trung bình -11,5 mg.h/L; phương pháp ước đoán Bayes dựa trên hai điểm nồng độ và phương pháp Bayes dựa trên một điểm nồng độ cũng cho mức độ tương đồng khá cao với r = 0,931 và lệch trung bình -10,4 mg.h/L Ngược lại, so sánh AUC giữa phương pháp dược động học bậc 1 và ước đoán Bayes dựa trên một điểm nồng độ cho thấy biến thiên đáng kể và đồng nhất không thực sự tốt (r = 0,823, lệch trung bình -21,9 mg.h/L); giá trị AUC giữa hai phương pháp này được ghi nhận còn thiếu tính đồng nhất Do đó, cần cân nhắc các khả năng thay thế của hai phương pháp này trong thực hành lâm sàng, đặc biệt khi đánh giá kết quả AUC so với ngưỡng điều trị.
Mặc dù còn tiềm ẩn sai số, phương pháp ước đoán Bayes dựa trên một điểm nồng độ mang lại sự thuận tiện và giảm chi phí trong thực hành lâm sàng khi chỉ cần một mẫu nồng độ duy nhất Việc tối giản hoá quy trình đo đạc giúp rút ngắn thời gian, tăng tính khả thi và tiết kiệm nguồn lực trong môi trường lâm sàng, đồng thời vẫn duy trì mức độ chính xác phù hợp Mục tiêu là tối ưu hóa khả năng ước đoán AUC của phương pháp, từ đó cải thiện độ tin cậy của đánh giá liều lượng và hiệu quả điều trị cho bệnh nhân.
12 pháp này, Hughes và cộng sự (2021) đã đề xuất sử dụng phương pháp ước đoán Bayes
Phương pháp Bayes phẳng (flattened Bayes) được sử dụng để ước tính các tham số PK cho từng bệnh nhân thông qua phần mềm TDM InsightRx [55] Phương pháp ước đoán Bayes phẳng giúp điều chỉnh nồng độ dự đoán cho sát với nồng độ thực tế hơn so với ước đoán Bayes thông thường [55], từ đó nâng cao độ chính xác của việc theo dõi và tối ưu liệu trình điều trị.
Hoạt động TDM và giám sát điều trị vancomycin theo phương pháp Bayes
Trong cập nhật đồng thuận năm 2020 về TDM vancomycin của các Hiệp hội chuyên môn Hoa Kỳ, khuyến nghị giám sát AUC/MIC và hiệu chỉnh liều vancomycin dựa trên ước tính AUC theo Bayesian, ưu tiên thiết kế chế độ liều cho bệnh nhân bằng phương pháp Bayes Các hướng dẫn TDM vancomycin do Hiệp hội Trị liệu và TDM Nhật Bản năm 2022 và Trung Quốc năm 2020 cũng đề xuất phương pháp tiếp cận Bayes là tối ưu để cá thể hóa liều dùng cho bệnh nhân Những hướng dẫn này đã tạo tiền đề cho các hoạt động giám sát điều trị.
Việc áp dụng tiếp cận Bayes cho liều vancomycin tại các cơ sở thực hành lâm sàng đã được triển khai rộng rãi và ghi nhận những hiệu quả khả quan trong tối ưu hóa liều và an toàn điều trị Tuy nhiên quá trình này đối mặt với nhiều rào cản và thách thức, từ thiếu dữ liệu và đào tạo chuyên môn đến khó khăn trong tích hợp với hệ thống hồ sơ bệnh án và quản lý dược Các cơ sở cần nguồn lực, sự hỗ trợ từ lãnh đạo y tế và sự tham gia của đội ngũ lâm sàng để triển khai, theo dõi và đánh giá hiệu quả dài hạn của mô hình Bayes Việc chia sẻ kết quả và thực tiễn giữa các cơ sở sẽ giúp khắc phục rào cản, tăng tính tương thích và mở rộng phạm vi áp dụng của vancomycin theo tiếp cận Bayes.
1.3.1 Thực trạng các nghiên cứu triển khai TDM vancomycin theo phương pháp Bayes trên Thế giới và tại Việt Nam
Về hiệu quả lâm sàng, TDM vancomycin dựa trên AUC ước đoán Bayes cho thấy mối liên hệ rõ giữa đạt đích và hiệu quả điều trị Nghiên cứu của Pai và Neely (2014) cho thấy tỷ lệ đạt đích tăng từ 19% ở nhóm TDM theo Ctrough lên 70% ở nhóm TDM ước đoán AUC theo Bayes Năm 2022, Ueda và cộng sự đánh giá hiệu quả của AUC ước đoán theo Bayes bằng một điểm nồng độ trong điều trị MRSA, với tỉ lệ đạt đích AUC từ 400–600 mg·h/L lần lượt là 40,0% (ngày 1), 47,3% (ngày 2) và 54,2% (trạng thái cân bằng); đáng chú ý, trong 123 bệnh nhân đạt mục tiêu AUC ngày thứ hai chỉ có 4 người (3,3%) đạt mục tiêu Ctrough trước đây (15–20 mg/L), và AUC ngày thứ hai ≥ 400 mg·h/L liên quan đến tỷ lệ đáp ứng lâm sàng sớm cao hơn so với AUC < 400 mg·h/L Nghiên cứu hồi cứu trên 312 bệnh nhân nhiễm cầu khuẩn ruột (Enterococcus) cũng ghi nhận mối tương quan tương tự giữa AUC ước đoán theo Bayes (qua BestDose) và đáp ứng lâm sàng Nghiên cứu của Vali và cộng sự (2021) so sánh nhóm phẫu thuật mạch máu dùng liều dựa trên AUC Bayes (BestDose) với nhóm đối chứng, cho thấy tỷ lệ đạt AUC Bayes cao hơn đáng kể ở nhóm dùng Bayes (63,8% so với 41,7%, p < 0,005) Việc thực hiện TDM vancomycin theo AUC bằng ước đoán Bayes (qua PrecisePK) cũng được áp dụng cho bệnh nhân nặng trong nghiên cứu của Pongchaidecha.
Trong nghiên cứu công bố năm 2020 (tài liệu [92]), tỷ lệ bệnh nhân đạt AUC ≥ 521 mg.h/L vào ngày đầu tiên điều trị được ghi nhận ở mức tương đối cao, với 63,6% bệnh nhân đạt ngưỡng này [92] Đối với nhóm bệnh nhân béo phì, phương pháp tiếp cận Bayes để ước tính giá trị AUC dựa trên một số điểm nồng độ tối thiểu ban đầu cũng đã được nghiên cứu và đề xuất như một cách hiệu quả để ước lượng AUC trong bối cảnh dữ liệu hạn chế.
Trên toàn cầu, phương pháp TDM vancomycin theo tiếp cận Bayes đã được triển khai tương đối rộng trên nhiều quần thể bệnh nhân Khi so sánh với mục tiêu nồng độ đáy, liều vancomycin dựa trên theo dõi AUC với sự hỗ trợ của ước đoán Bayes cho thấy tỷ lệ độc tính trên thận thấp hơn, đồng thời giảm số lần lấy mẫu và rút ngắn thời gian điều trị mà không ảnh hưởng đến hiệu quả điều trị Tiêu biểu cho bằng chứng này là Neely và cộng sự (2018) đã thực hiện nghiên cứu hồi cứu, trong đó 252 bệnh nhân được theo dõi.
Trong năm đầu tiên, đích nồng độ đáy 10–20 mg/L được xem xét so với giá trị AUC ước đoán theo Bayes ≥ 400 mg·h/L ở năm thứ hai và thứ ba Độc tính trên thận xảy ra ở 8% bệnh nhân trong năm đầu tiên và giảm còn 0–2% ở năm thứ hai và thứ ba (p = 0,01).
Các kết quả chính từ các nghiên cứu cho thấy TDM dựa trên AUC được ước đoán Bayes mang lại cải thiện đáng kể tỷ lệ đạt đích và hiệu quả đáp ứng lâm sàng cao hơn, đồng thời giảm thời gian điều trị và tỷ lệ độc tính trên thận so với TDM theo Ctrough và các phương pháp khác.
Về mặt chi phí điều trị cho bệnh nhân, TDM dựa trên AUC theo ước đoán Bayes từ một điểm nồng độ giúp tiết kiệm chi phí so với TDM theo nồng độ đáy (Ctrough) hoặc TDM tính AUC bằng phương trình dược động học bậc 1 với hai điểm nồng độ [66] Phương pháp TDM vancomycin theo ước đoán Bayes cho phép lấy một mẫu nồng độ trên bệnh nhân, từ đó giảm thiểu chi phí so với phương pháp tính AUC dựa trên hai điểm nồng độ Chi phí quản lý AKI cho bệnh nhân TDM vancomycin theo Ctrough cao hơn so với TDM dựa trên AUC hai điểm và TDM dựa trên AUC ước đoán theo Bayes.
Các nghiên cứu đánh giá hiệu quả lâm sàng cho thấy TDM vancomycin dựa trên Ctrough có nguy cơ độc tính thận cao hơn, vì vậy khi thực hiện TDM theo Ctrough cần giám sát chức năng thận định kỳ để quản lý AKI Đối với bệnh nhân suy thận, một phân tích kinh tế dược học cho thấy tiếp cận Bayes trong TDM vancomycin là phương pháp can thiệp giúp giảm đáng kể chi phí cho người bệnh [123].
Quản lý sử dụng kháng sinh năm 2020 của Bộ Y tế khuyến khích các cơ sở có điều kiện triển khai giám sát điều trị thông qua định lượng nồng độ thuốc trong máu cho một số nhóm kháng sinh như aminoglycosid và glycopeptid, tuy nhiên chưa có hướng dẫn cụ thể ở quy mô quốc gia cho thực hành giám sát nồng độ thuốc trong máu này Một số đơn vị điều trị đã bắt đầu xây dựng và áp dụng quy trình TDM (therapeutic drug monitoring) vancomycin tại cơ sở, ví dụ Bệnh viện Bạch Mai bắt đầu nghiên cứu từ năm 2011 và Bệnh viện Đại học Y Dược Thành phố Hồ Chí Minh từ năm 2017.
Ở Bệnh viện Bạch Mai, quy trình giám sát nồng độ vancomycin đã được xây dựng dựa trên các nghiên cứu của Đỗ Thị Hồng Gấm (2014) và Lê Vân Anh (2015) với phương thức truyền ngắt quãng Các nghiên cứu của Trần Duy Anh (2017) và Hồ Trọng Toàn (2018) tiếp tục áp dụng và cải thiện phác đồ truyền tĩnh mạch liên tục cho bệnh nhân tại khoa Hồi sức tích cực Từ đó, Bệnh viện Bạch Mai đã chính thức ban hành “Hướng dẫn sử dụng và giám sát điều trị vancomycin trên bệnh nhân người lớn” vào ngày 04/01/2019 dựa trên theo dõi nồng độ đáy (Ctrough).
Sau khi Hướng dẫn đồng thuận cập nhật năm 2020 về TDM vancomycin do các hiệp hội chuyên môn Hoa Kỳ công bố, quy trình giám sát nồng độ thuốc và hiệu chỉnh liều dựa trên AUC cho cả người lớn và trẻ em đã được Bệnh viện ban hành Hệ thống này tập trung vào giám sát nồng độ vancomycin và điều chỉnh liều theo AUC để tối ưu hóa hiệu quả điều trị và an toàn cho người bệnh Đặc biệt, phương pháp ước đoán Bayes được ưu tiên để hiệu chỉnh liều, giúp ước lượng AUC một cách chính xác dựa trên dữ liệu nồng độ thuốc và đặc điểm lâm sàng của từng bệnh nhân.
Trong nghiên cứu của tác giả Trịnh Thị Vân Anh tại Bệnh viện Bạch Mai, hiệu quả triển khai phương pháp này trên đối tượng bệnh nhân nhi được tổng kết và đánh giá đầy đủ Kết quả cho thấy độ lệch giữa dự đoán và quan sát đã giảm đáng kể sau khi cập nhật thông tin về TDM vancomycin cho bệnh nhân, xuống dưới 5%, và tỷ lệ đạt đích trong nghiên cứu cũng tăng từ 43% lên 73,6% ở lần định lượng thứ hai.
Ở bệnh nhân người lớn, các nghiên cứu ban đầu đã triển khai và đánh giá hiệu quả của chương trình TDM vancomycin dựa trên AUC theo phương pháp ước đoán Bayes, nổi bật với các công trình của Trần Văn Anh tại Bệnh viện Đa khoa Quốc tế Hải Phòng và của Lê Thị Minh Hằng tại Bệnh viện Hữu nghị Việt Đức (2022) Kết quả từ nghiên cứu của Lê Thị Minh Hằng cho thấy ước đoán Bayes có mức độ chấp nhận và sau khi hiệu chỉnh liều dựa trên AUC theo Bayes, tỷ lệ đạt đích tăng đáng kể từ 48,39% lên 70,96%, làm nổi bật tiềm năng của phương pháp này trong tối ưu hoá liều vancomycin ở người lớn.
1.3.2 Những khó khăn và thách thức khi áp dụng TDM vancomycin theo ước đoán Bayes
Phương pháp ước đoán theo Bayes trong TDM và hiệu chỉnh liều vancomycin là phương án được ưu tiên để tính AUC so với dùng phương trình dược học bậc 1, nhưng đòi hỏi có phần mềm tính toán dược động học tích hợp mô hình quần thể của vancomycin Tại các cơ sở thực hành lâm sàng không có sẵn công cụ và phần mềm ước đoán Bayes, việc thực hiện TDM và hiệu chỉnh liều vancomycin theo cách này gặp nhiều khó khăn Các rào cản triển khai phần mềm ước đoán liều Bayes bao gồm chi phí sử dụng hoặc phát triển phần mềm, mức độ tiện dụng cho người dùng và trình độ chuyên môn về dược động học của nhân viên y tế, cũng như mức độ phối hợp giữa bác sĩ lâm sàng và điều dưỡng [62], [108].
ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU
Đối tượng nghiên cứu
Nghiên cứu này phân tích các bệnh nhân người lớn nhập viện và điều trị tại Bệnh viện Bạch Mai từ tháng 01/2021 đến tháng 12/2021, nhằm đánh giá đặc điểm và kết quả điều trị, với các đối tượng đáp ứng đầy đủ tiêu chuẩn nghiên cứu được xác định dựa trên tiêu chuẩn lựa chọn đã quy định.
Bệnh nhân từ 18 tuổi trở lên điều trị nội trú
Được chỉ định dùng vancomycin truyền tĩnh mạch ngắt quãng
Có ít nhất 01 kết quả định lượng nồng độ vancomycin trong quá trình giám sát điều trị
Bệnh nhân có chỉ định vancomycin để dự phòng nhiễm khuẩn liên quan đến phẫu thuật
Bệnh nhân có can thiệp lọc máu
Bệnh nhân có chuyển đổi cách thức truyền vancomycin từ truyền ngắt quãng sang truyền liên tục và ngược lại
Bệnh nhân có thời điểm lấy mẫu nghi ngờ không chính xác
Bệnh nhân là người nước ngoài
Các trường hợp thiếu thông tin do không tiếp cận được hồ sơ bệnh án.
Phương pháp nghiên cứu
Nghiên cứu tiến cứu này nhằm triển khai hoạt động hiệu chỉnh liều vancomycin thông qua giám sát nồng độ thuốc trong máu với sự phối hợp của dược sĩ lâm sàng và bác sĩ điều trị Bệnh nhân được sử dụng vancomycin theo Quy trình giám sát nồng độ thuốc trong máu và hiệu chỉnh liều vancomycin trên bệnh nhân người lớn của Bệnh viện Bạch Mai, một quy trình được mô tả tóm tắt ở mục 2.2.2.
2.2.2 Quy trình giám sát nồng độ thuốc trong máu và hiệu chỉnh liều vancomycin ở bệnh nhân người lớn
Quy trình giám sát nồng độ thuốc trong máu
Hình 2.1 mô tả các bước chính trong Quy trình TDM vancomycin ở người lớn tại bệnh viện Bệnh nhân được chỉ định liều nạp tính theo cân nặng thực tế và liều duy trì được điều chỉnh theo độ thanh thải creatinin ước tính theo công thức Cockcroft–Gault [35].
Hình 2.1 Tóm tắt quy trình giám sát nồng độ thuốc trong máu
Chế độ liều vancomycin a Liều nạp
Bảng 2.1 Liều nạp vancomycin tính theo cân nặng thực tế
Cân nặng (kg) Liều nạp (mg)
- Liều duy trì được tính toán dựa trên độ thanh thải creatinin Độ thanh thải creatinin được tính theo công thức Cockcroft – Gault như sau:
CLcr (mL/phút)= (140 - tuổi) x trọng lượng cơ thể
Creatinin huyết thanh (mcmol/L) x 0,815x 0,85 (nữ) Bảng 2.2: Liều duy trì vancomycin trong truyền ngắt quãng
CLcr (mL/phút) Liều duy trì (mg)
- Liều duy trì trong truyền ngắt quãng vancomycin được dùng sau khi truyền liều nạp 01 lần khoảng cách đưa thuốc
Định lượng nồng độ vancomycin trong máu
- Thời điểm định lượng được xác định sau ít nhất 24 giờ khi bắt đầu dùng thuốc
Nồng độ vancomycin được đo tại bất kỳ thời điểm nào trong pha thải trừ thuốc để theo dõi mức thuốc trong cơ thể và tối ưu hóa liều điều trị Không lấy máu trong thời gian truyền thuốc và trong vòng 60 phút sau khi kết thúc truyền nhằm đảm bảo tính chính xác của kết quả và an toàn cho quá trình truyền thuốc.
Kết quả nồng độ thực đo được được dùng để ước đoán giá trị AUC theo Bayes (AUCBayes) thông qua phần mềm tính toán dược động học SmartDoseAI [11] Mô hình dược động học được áp dụng để mô tả sự phân bổ và biến đổi của thuốc trong cơ thể, từ đó sử dụng dữ liệu nồng độ để ước đoán AUC với phương pháp Bayes, giúp tăng độ chính xác và tin cậy của ước lượng AUC trong đánh giá đáp ứng điều trị.
Động học quần thể được áp dụng cho ước đoán Bayes trong nghiên cứu này thông qua mô hình do Goti và cộng sự đề xuất Trong phân tích Bayes, phương pháp Bayes phẳng theo đề xuất của Hughes và cộng sự [47], [55] được triển khai trong phần mềm để ước lượng các tham số Dựa trên giá trị AUCBayes thu được từ quá trình ước đoán, liều có thể được hiệu chỉnh (nếu cần) nhằm đạt giá trị AUC mục tiêu.
- Giá trị AUC0-24/MIC mục tiêu:
+ AUC0-24 mục tiêu: 400 – 600 mg.h/L (với MIC giả định là 1 mg/L)
+ Khi MIC < 1 mg/L: không khuyến cáo giảm AUC mục tiêu
+ Khi MIC = 1,5 mg/L: cần có hội chẩn giữa bác sĩ điều trị, dược sĩ lâm sàng để cân nhắc việc sử dụng và chỉnh liều vancomycin
+ Khi MIC ≥ 2 mg/L: cân nhắc sử dụng kháng sinh khác thay thế
Theo dõi và định lượng lại
- Trường hợp phải hiệu chỉnh liều, có thể định lượng lại nồng độ vancomycin
- Trường hợp không phải hiệu chỉnh liều, các lần định lượng tiếp theo phụ thuộc vào diễn biến lâm sàng của bệnh nhân
Tình trạng lâm sàng đáp ứng tốt: 1 lần/tuần
Trong những trường hợp đáp ứng lâm sàng kém, huyết động bất ổn hoặc có dấu hiệu nghi ngờ độc tính trên thận, cần cân nhắc thêm các thuốc có khả năng gây độc tính trên thận hoặc bất kỳ can thiệp nào ảnh hưởng đến thể tích phân bố và độ thanh thải của thuốc Việc theo dõi được thực hiện bằng định lượng nồng độ thuốc 2–3 lần mỗi tuần để điều chỉnh liều phù hợp và đảm bảo an toàn cho người bệnh.
Khi có nghi ngờ gặp độc tính trên thận, định lượng sớm nhất có thể để có quyết định phù hợp
Phương pháp lấy mẫu, xử lý và định lượng
Phương pháp lấy mẫu, xử lý mẫu và định lượng được thực hiện theo quy trình của khoa Hóa sinh – Bệnh viện Bạch Mai
Lấy mẫu và xử lý mẫu
Lấy 3 ml máu tĩnh mạch cho vào ống nghiệm có chất chống đông lithium – heparin và gửi lên khoa Hóa sinh của Bệnh viện Bạch Mai Ly tâm tách huyết tương Huyết tương được tách ra cho vào ống nghiệm nút kín, có dán nhãn, mã hóa và bảo quản trong tủ lạnh – 20 o C cho đến khi định lượng Định lượng vancomycin Được thực hiện tại khoa Hóa sinh – Bệnh viện Bạch Mai, sử dụng kĩ thuật xét nghiệm đo độ đục miễn dịch theo phản ứng ức chế ngưng kết trên hạt (Particle – enhanced turbidimetric inhibition immunoassay) trên hệ máy Architect ci8200 của Abbott Laboratories, thuốc thử là Kit No 6E44-21 MULTIGENT Vancomycin Khoảng giới hạn định lượng theo khuyến cáo của nhà sản xuất là 1,1 – 100 mg/L
Chỉ tiêu nghiên cứu
2.3.1 Mục tiêu 1: Phân tích đặc điểm bệnh nhân, đặc điểm sử dụng thuốc và hiệu chỉnh liều vancomycin trên bệnh nhân người lớn tại Bệnh viện Bạch Mai thông qua giám sát nồng độ thuốc trong máu dựa trên AUC theo ước đoán Bayes
2.3.1.1 Mô tả đặc điểm chung của bệnh nhân trong mẫu nghiên cứu
- Đặc điểm chung được thu thập tại ngày đầu điều trị vancomycin: Tuổi, giới tính, cân nặng, chiều cao, BMI, phân bố bệnh nhân tại các Khoa
- Tình trạng bệnh nhân tại thời điểm bắt đầu sử dụng vancomycin:
+ Chức năng thận nền của bệnh nhân được đánh giá thông qua nồng độ creatinin huyết thanh, độ thanh thải creatinin (CLcr) theo công thức Cockcroft – Gault [35]
+ Phân loại chức năng thận:
Suy thận: Các bệnh nhân có CLcr < 30 mL/phút [81]
Tăng thanh thải thận (ARC): được định nghĩa là CLcr ≥ 130 mL/phút [113]
- Đặc điểm bệnh lý nhiễm khuẩn của bệnh nhân
- Đặc điểm thuốc dùng đồng thời có khả năng làm tăng nguy cơ độc tính trên thận: kháng sinh nhóm aminoglycosid [98], piperacillin/tazobactam [31], amphotericin B
[51], thuốc lợi tiểu quai furosemid [90], NSAIDs, thuốc cản quang đường tĩnh mạch
+ Kết quả ra viện của bệnh nhân: Khỏi/Đỡ, Không thay đổi, Nặng hơn, Xin về/Tử vong + Thời gian nằm viện của bệnh nhân
2.3.1.2 Mô tả đặc điểm sử dụng và giám sát điều trị vancomycin
Đặc điểm liều nạp được xác định qua ba nội dung chính: số lượng và tỷ lệ bệnh nhân sử dụng liều nạp; liều nạp được tính theo cân nặng (mg/kg) để đảm bảo liều dùng phù hợp với trọng lượng cơ thể; và số lượng, tỷ lệ bệnh nhân được kê cho từng loại liều nạp ở mức mg Việc phân tích các yếu tố này giúp đánh giá mức độ phổ biến của liều nạp, phân bổ liều theo nhóm bệnh nhân và nâng cao hiệu quả quản lý điều trị.
Đặc điểm liều duy trì được xác định bằng liều duy trì ban đầu trên bệnh nhân tính bằng mg/kg/ngày Dữ liệu cho biết số lượng và tỷ lệ bệnh nhân được kê cho từng loại chế độ liều duy trì, cùng với mức liều duy trì được sử dụng so với khuyến cáo của quy trình, cho thấy mức độ tuân thủ và các sự điều chỉnh thực tế Mô tả mối tương quan giữa các chế độ liều duy trì ban đầu và độ thanh thải creatinin nền của bệnh nhân cho thấy thận trọng trong quyết định liều và các yếu tố liên quan đến chức năng thận ảnh hưởng đến lựa chọn chế độ Các kết quả này có thể hỗ trợ tối ưu hoá liều và quản lý điều trị, đảm bảo an toàn và hiệu quả cho từng bệnh nhân.
- Thời gian điều trị vancomycin (ngày) (ngày điều trị vancomycin được tính bằng mỗi
24 giờ khi bắt đầu dùng vancomycin, bệnh nhân khi dừng sử dụng vancomycin nếu chưa đủ 24 giờ nhưng có dùng 1 liều của ngày đó vẫn được tính là 1 ngày)
- Đặc điểm TDM và hiệu chỉnh liều vancomycin
Trong quản lý điều trị và đánh giá lâm sàng, thời gian từ khi bắt đầu dùng thuốc đến khi lấy máu định lượng lần đầu được ghi nhận bằng ngày, giúp xác định khung thời gian tối ưu cho đo nồng độ thuốc và phân tích dược động học Mẫu định lượng đầu tiên được lấy sau liều đầu tiên hoặc sau một liều cụ thể tùy thiết kế nghiên cứu, nhằm đảm bảo độ nhạy và độ tin cậy của phép đo.
+ Tổng số mẫu định lượng đã được thực hiện và số mẫu được định lượng trung bình trên
Kết quả AUC ước đoán theo Bayes được đánh giá tại lần định lượng đầu tiên của liều ban đầu và tại các lần định lượng ngay sau khi hiệu chỉnh liều Tỷ lệ AUC nằm trong các khoảng dưới 400 ở cả hai thời điểm này.
+ Tỷ lệ bệnh nhân có ít nhất một lần định lượng đạt đích và thời gian đạt đích
Phân tích Kaplan–Meier mô tả tỷ lệ bệnh nhân đạt mục tiêu AUC tích lũy từ 400–600 mg.h/L trong mẫu nghiên cứu, được xác định dựa trên số lần định lượng nồng độ thuốc trong máu Phương pháp này cho phép ước lượng thời gian theo dõi và mức độ đạt được phạm vi AUC mong muốn ở từng đối tượng, từ đó hỗ trợ đánh giá hiệu quả phơi nhiễm thuốc và có thể dẫn đến điều chỉnh liều lượng để tối ưu hóa kết quả điều trị.
2.3.1.3 Đánh giá tính phù hợp của mô hình popPK và khả năng ước đoán Bayes
Tính phù hợp của mô hình popPK tích hợp vào phần mềm SmartDoseAI cùng với khả năng ước đoán Bayes trên quần thể bệnh nhân được đánh giá lần lượt dựa trên hai tiêu chí: sai số mô hình – quần thể và sai số dự đoán – quan sát, thông qua % lệch và % độ chính xác, như được nêu trong [104], [29].
Trong đó: C thực đo là nồng độ thực đo của bệnh nhân
C dự đoán là nồng độ dự đoán tương ứng.
Thông qua sai số mô hình – quần thể, thông tin lâm sàng và cận lâm sàng của bệnh nhân được kết hợp với mô hình popPK để ước lượng nồng độ dự đoán ban đầu (Cdự đoán) Cdự đoán sau đó được so sánh với nồng độ thực đo (Cthực đo) tại lần TDM đầu tiên của mỗi bệnh nhân Khi có sự sai khác giữa dự đoán và quan sát, nồng độ thực đo ở các lần TDM tiếp theo (lần thứ t, t ≥ 2) được xem là kết quả quan sát, trong khi Cdự đoán cho lần TDM thứ t được tính từ phần mềm dựa trên kết quả TDM ở lần thứ t − 1, với giả thiết chức năng thận ít biến đổi, theo phương pháp Bayesian forecasting.
Hình 2.2 Tóm tắt các bước đánh giá tính phù hợp của mô hình popPK và khả năng ước đoán Bayes
Biểu đồ Bland–Altman cho thấy sự tương đồng giữa giá trị quan sát và giá trị dự đoán Trục hoành thể hiện trung bình cộng của mỗi cặp giá trị đo thực và dự đoán nồng độ, trong khi trục tung thể hiện hiệu giữa hai giá trị Mức tối ưu của mô hình popPK và độ chính xác ước đo Bayes được cải thiện khi độ lệch trung bình gần bằng 0 và khoảng đồng thuận 95% (độ lệch ± 1,96 × SD) càng hẹp, như đã nêu tại tham khảo [27].
2.3.2 Mục tiêu 2: Phân tích các yếu tố ảnh hưởng đến khả năng đạt đích AUC
400 – 600 mg.h/L ở lần định lượng đầu tiên khi áp dụng áp dụng quy trình TDM theo Bayes
Trong lần định lượng đầu tiên, khả năng đạt đích AUC phụ thuộc vào các đặc điểm sinh lý, bệnh lý và đặc điểm dùng thuốc của bệnh nhân Vì vậy chúng tôi tiến hành phân tích các yếu tố ảnh hưởng đến khả năng đạt đích AUC từ 400–600 mg.h/L Việc lựa chọn các yếu tố đưa vào phân tích dựa trên tổng kết y văn về các tham số ảnh hưởng đến nồng độ vancomycin trong máu cũng như giá trị AUC ở lần định lượng đầu tiên [39], [52], [106], [37], [109], [77], [120], [15], [103], [85] và tính sẵn có của dữ liệu thu thập trong nghiên cứu Chúng tôi lựa chọn các yếu tố đưa vào phân tích bao gồm các yếu tố liên quan đến chức năng thận, cân nặng, tuổi, giới tính, liều và phác đồ dùng thuốc, tình trạng dinh dưỡng và các yếu tố tương tác thuốc, và các điều kiện lâm sàng khác có thể ảnh hưởng đến nồng độ vancomycin và AUC.
Đặc điểm chung của bệnh nhân được ghi nhận gồm tuổi, giới tính, cân nặng, chiều cao và chỉ số BMI; nồng độ creatinin huyết thanh và độ thanh thải creatinin huyết thanh tại thời điểm bắt đầu dùng thuốc; tình trạng chức năng thận được đánh giá qua có tăng thanh thải thận và/hoặc suy thận; thông tin về khoa/phòng điều trị nơi bệnh nhân được quản lý được ghi nhận đầy đủ.
Đặc điểm sử dụng thuốc được xác định bằng sự so sánh mức liều duy trì với khuyến cáo và theo dõi tổng liều duy trì trong ngày (mg/ngày), nhằm đảm bảo liều tối ưu cho điều trị và an toàn cho người bệnh Việc này giúp nhận diện sự chênh lệch giữa liều hiện tại và khuyến cáo, từ đó điều chỉnh liều khi cần thiết Đồng thời, cần ghi nhận việc sử dụng đồng thời furosemid tại thời điểm TDM lần đầu của vancomycin để đánh giá tương tác thuốc và tối ưu hóa liều dựa trên kết quả TDM.
Phương pháp thu thập và xử lý số liệu
2.4.1 Phương pháp thu thập số liệu
Khai thác thông tin từ hồ sơ bệnh án và nhập dữ liệu vào Phiếu giám sát nồng độ thuốc để hiệu chỉnh liều vancomycin cho bệnh nhân người lớn (Phụ lục 3) Quá trình theo dõi được thực hiện hàng ngày trong thời gian điều trị nội trú tại khoa lâm sàng, và dữ liệu được thu thập từ khi bệnh nhân bắt đầu sử dụng vancomycin cho đến khi kết thúc điều trị.
2.4.2 Phân tích và xử lý số liệu
Dữ liệu được lưu trữ, xử lý và phân tích bằng phương pháp thống kê sinh học trên các phần mềm Microsoft Excel 2016, SPSS Statistics 25 và R 4.2.0 Các biến liên tục được kiểm chuẩn bằng phép kiểm định Kolmogorov–Smirnov với cỡ mẫu trên 50 và bằng phép kiểm định Shapiro–Wilk với cỡ mẫu dưới 50 Biến được coi là phân phối chuẩn khi mức ý nghĩa (sig.) lớn hơn 0,05.
23 tục có phân phối chuẩn được mô tả bằng giá trị trung bình ± độ lệch chuẩn (SD) Các biến liên tục có phân phối không chuẩn được mô tả bằng trung vị, khoảng tứ phân vị Các biến định tính được mô tả theo số lượng và tỷ lệ %
Phân tích các yếu tố ảnh hưởng đến khả năng đạt đích AUC sử dụng phương pháp phân tích hồi quy logistic trên ngôn ngữ thống kê R 4.2.0 Phân tích hồi quy logistic đa biến sử dụng phương pháp BMA (Bayesian Model Average) nhằm lựa chọn mô hình chứa các biến có ảnh hưởng đến chỉ tiêu nghiên cứu Phân tích BMA được thực hiện sau khi loại trừ các biến có ảnh hưởng cộng tuyến với hệ số phóng đại phương sai VIF (variance inflation factor) lớn cho đến khi các yếu tố còn lại có VIF đều dưới 5 Các kết quả phân tích được biểu diễn dưới dạng tỷ số chênh (OR), khoảng tin cậy 95% (95%CI) và giá trị p Kết quả phân tích BMA được biểu diễn dưới dạng tỷ lệ xuất hiện các biến trong mô hình, các mô hình tối ưu được đề xuất với chỉ số BIC (Bayesian Information Criterion) tương ứng
KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU
Phân tích đặc điểm bệnh nhân, đặc điểm sử dụng thuốc và hiệu chỉnh liều
Trong giai đoạn từ tháng 01/2021 đến tháng 12/2021, nghiên cứu ghi nhận 417 bệnh nhân được chỉ định truyền vancomycin tĩnh mạch và đã được định lượng nồng độ vancomycin trong máu tại các khoa lâm sàng triển khai TDM vancomycin tại Bệnh viện Quá trình tuyển chọn bệnh nhân tham gia nghiên cứu được mô tả chi tiết tại Hình 3.1.
Hình 3.1 Sơ đồ lựa chọn mẫu nghiên cứu 3.1.1 Đặc điểm chung của bệnh nhân trong mẫu nghiên cứu Đặc điểm chung của mẫu nghiên cứu được trình bày ở Bảng 3.1
417 bệnh nhân có chỉ định vancomycin truyền tĩnh mạch và có tiến hành TDM
- 13 bệnh nhân có can thiệp lọc máu (IHD)
- 17 bệnh nhân chuyển từ chế độ dùng truyền liên tục sang truyền ngắt quãng và ngược lại
- 13 bệnh nhân có thời điểm lấy mẫu nghi ngờ không chính xác
- 01 bệnh nhân là người nước ngoài
- 01 bệnh nhân không thu thập được đầy đủ thông tin
369 bệnh nhân được lựa chọn vào nghiên cứu
Bảng 3.1: Đặc điểm chung của bệnh nhân trong mẫu nghiên cứu
Chỉ tiêu nghiên cứu, cách tính (N = 369) Kết quả
Phân bố bệnh nhân tại các khoa, n (%)
- Trung tâm Huyết học và truyền máu
- Khoa Chấn thương chỉnh hình & cột sống
25 (6,8) Nồng độ creatinin huyết thanh nền (àmol/L) 67 (50 – 88) Độ thanh thải creatinin nền (CLcr) (ml/phút) 79,8 (58,8 – 105,5)
- Nhiễm khuẩn huyết/ TD Nhiễm khuẩn huyết
- Nhiễm khuẩn da mô mềm
- Viêm phổi/ Nhiễm khuẩn hô hấp
- Viêm tủy xương/ Nhiễm khuẩn xương khớp
- Viêm nội tâm mạc nhiễm khuẩn
Kết quả trình bày ở dạng số bệnh nhân (tỷ lệ %), trung bình ± độ lệch chuẩn hoặc trung vị (khoảng tứ phân vị, δ Thiếu dữ liệu trên 13 bệnh nhân
Bảng 3.1: Đặc điểm chung của bệnh nhân trong mẫu nghiên cứu (tiếp)
Chỉ tiêu nghiên cứu, cách tính (N = 369) Kết quả Đặc điểm thuốc dùng đồng thời có khả năng làm tăng nguy cơ độc tính trên thận, n (%)
Thời gian nằm viện (ngày) 15 (11 – 22)
Kết quả ra viện, n (%) Khỏi/Đỡ 347 (94,0)
Kết quả trình bày ở dạng số bệnh nhân (tỷ lệ %), trung vị (khoảng tứ phân vị, δ Thiếu dữ liệu trên 13 bệnh nhân
Trong một nghiên cứu, bệnh nhân tham gia có tuổi tương đối cao, với median 58 tuổi, phần lớn là nam giới chiếm 63,4%, và được điều trị chủ yếu tại Khoa Cơ xương khớp (54,7%) Tất cả bệnh nhân được đánh giá chức năng thận nền với median độ thanh thải creatinin 79,8 ml/phút; trong số này có 3,8% suy thận và 13,3% có tăng thanh thải thận Về đặc điểm nhiễm khuẩn, vancomycin được chỉ định cho nhiều loại nhiễm khuẩn khác nhau, trong đó nhiễm khuẩn da/mô mềm chiếm 48,9%, theo sau là viêm phổi/nhiễm khuẩn hô hấp 31,2%, nhiễm khuẩn huyết 18,5% và viêm tủy xương/nhiễm khuẩn xương khớp 17,1% Với các thuốc đồng thời có khả năng tăng nguy cơ độc tính trên thận, NSAIDs 14,9% và furosemid 12,5% là nhóm thuốc được sử dụng nhiều nhất Đa số bệnh nhân (94,0%) được điều trị khỏi hoặc đỡ, có một tỷ lệ nhỏ không thay đổi hoặc ra viện với kết quả nặng hơn.
3.1.2 Đặc điểm triển khai TDM vancomycin theo AUC trên bệnh nhân người lớn
Đặc điểm chế độ liều ban đầu của vancomycin Đặc điểm sử dụng vancomycin trong mẫu nghiên cứu được trình bày tại Bảng 3.2
Bảng 3.2: Đặc điểm sử dụng vancomycin
Chỉ tiêu nghiên cứu, cách tính Kết quả
Bệnh nhân được chỉ định liều nạp, n (%, N = 369) 289 (78,3)
Liều nạp (mg/kg), trung vị (tứ phân vị) 26,8 (24,6 – 28,8)
Liều duy trì ban đầu theo cân nặng (mg/kg/ngày) 39,6 ± 13,7
Chế độ liều duy trì ban đầu, n (%) (N = 369)
1g mỗi 24 giờ 57 (15,4) 1g mỗi 12 giờ 165 (44,7) 1,5g mỗi 12 giờ 131 (35,5)
Mức liều duy trì so với khuyến cáo của quy trình, n (%) (N = 369)
Thời gian sử dụng vancomycin (ngày) 12 (8 – 16)
Kết quả trình bày ở dạng số bệnh nhân/ số lần (tỷ lệ %), trung bình ± độ lệch chuẩn hoặc trung vị (khoảng tứ phân vị)
Liều nạp được chỉ định cho 289 bệnh nhân (78,3%), phần lớn dùng mức 1,5 g (63,7%) với trung vị 26,8 mg/kg tính theo cân nặng thực Liều duy trì ban đầu trung bình là 39,6 mg/kg/ngày, với hai chế độ liều được dùng phổ biến nhất là 1 g mỗi 12 giờ (44,7%) và 1,5 g mỗi 12 giờ (35,5%).
Hình 3.2 biểu diễn mối tương quan giữa các chế độ liều duy trì vancomycin và độ thanh thải creatinin nền (CLcr)
Hình 3.2 mô tả tương quan giữa các chế độ liều duy trì vancomycin và độ thanh thải creatinin nền của bệnh nhân Các đường nét đứt lần lượt biểu diễn độ thanh thải creatinin, cho thấy thải creatinin ảnh hưởng như thế nào đến cách thiết lập liều duy trì vancomycin để tối ưu hiệu quả điều trị và an toàn cho người bệnh Việc tham chiếu độ thanh thải creatinin giúp điều chỉnh liều sao cho duy trì nồng độ thuốc ở giới hạn điều trị và giảm nguy cơ độc tính trên thận ở bệnh nhân nhiễm khuẩn.
60 mL/phút và 90 mL/phút) Nhận xét:
Chế độ liều 1 g mỗi 24 giờ chủ yếu được sử dụng ở nhóm bệnh nhân có chức năng thận suy giảm (CLcr dưới 60 mL/phút) Đối với nhóm bệnh nhân có CLcr dao động rất khác nhau từ 30 mL/phút đến gần 300 mL/phút, chế độ liều thường dùng là 1 g mỗi 12 giờ hoặc có thể dùng liều cao hơn là 1,5 g mỗi 12 giờ.
Đặc điểm TDM vancomycin và hiệu chỉnh liều
Nghiên cứu ghi nhận tổng cộng 585 mẫu định lượng, gồm 415 mẫu định lượng của liều duy trì ban đầu (369 mẫu định lượng lần đầu tiên và 46 mẫu định lượng lần thứ 2 khi chưa hiệu chỉnh liều), 134 mẫu của liều sau hiệu chỉnh lần 1 (123 mẫu định lượng ngay sau hiệu chỉnh liều lần 1 và 11 mẫu định lượng lần thứ 2 của liều sau hiệu chỉnh lần 1) và 36 mẫu định lượng ở các lần chỉnh liều tiếp theo Đặc điểm triển khai TDM vancomycin trên quần thể nghiên cứu, bao gồm thời điểm lấy mẫu TDM, kết quả định lượng lần đầu và kết quả định lượng sau các lần hiệu chỉnh liều được mô tả trong Bảng 3.3.
Bảng 3.3: Đặc điểm TDM và hiệu chỉnh liều vancomycin
Chỉ tiêu nghiên cứu, cách tính Kết quả
Thời gian từ khi bắt đầu sử dụng vancomycin tới khi lấy mẫu định lượng lần đầu (ngày)
Thời điểm lấy mẫu định lượng lần đầu, n (%)
Sau liều thứ 5 trở đi 89 (24,1)
Số mẫu định lượng trung bình trên mỗi bệnh nhân 1,6
Kết quả định lượng lần đầu (N = 369)
AUC ở lần định lượng đầu 514 (395 – 740)
Phân bố giá trị AUC ở lần định lượng đầu
Kết quả định lượng sau hiệu chỉnh liều lần 1 (N = 123)
AUC sau hiệu chỉnh liều lần 1 493 (434 – 578,5)
Phân bố giá trị AUC sau hiệu chỉnh liều lần 1
Kết quả định lượng tại các lần hiệu chỉnh liều tiếp theo
AUC sau hiệu chỉnh liều lần 2 (N = 22) 534,5 (470,8 – 659,5) AUC sau hiệu chỉnh liều lần 3 (N = 8) 560,5 (490,5 – 571,0)
AUC sau hiệu chỉnh liều lần 4 (N = 1) 511
Bệnh nhân có ít nhất 1 lần đạt đích AUC 232 (62,9)
Thời gian đạt đích AUC (ngày) 2,7 (1,6 – 5,3)
Kết quả trình bày ở dạng số bệnh nhân/ số lần (tỷ lệ %), trung vị (khoảng tứ phân vị)
Định lượng vancomycin được thực hiện lần đầu sau khoảng 2 ngày dùng thuốc, phần lớn bệnh nhân được lấy mẫu định lượng sau liều thứ 3 (48,2%) Số mẫu định lượng trung bình trên mỗi bệnh nhân ở mức tương đối thấp, chỉ khoảng 1,6 mẫu Tỷ lệ bệnh nhân đạt đích AUC trong lần định lượng đầu tiên là 37,9% (140/369) Trong 123 bệnh nhân được định lượng lại sau lần hiệu chỉnh liều thứ 1, có 79 bệnh nhân (64,2%) đạt đích AUC.
Giá trị trung vị AUC tại lần định lượng đầu tiên và qua các lần định lượng sau khi hiệu chỉnh liều có xu hướng tăng dần và tập trung quanh khoảng mục tiêu 400–600 mg.h/L Có 232 bệnh nhân có ít nhất 1 lần định lượng đạt đích AUC từ 400–600 mg.h/L (chiếm tỷ lệ 64,2%), với thời gian đạt đích khoảng 2,7 ngày.
Hình 3.3 trình bày xác suất đạt đích AUC tích lũy theo số lần định lượng từ thời điểm bắt đầu dùng thuốc của quần thể nghiên cứu Xác suất này được ước lượng và thể hiện trên biểu đồ Kaplan–Meier, cho phép đánh giá thời gian và mức độ đạt mục tiêu AUC tích lũy trong quá trình điều trị.
Hình 3.3 Xác suất đạt đích AUC từ 400 – 600 mg.h/L tích lũy theo các lần định lượng (Chú thích: Đường màu xanh: xác xuất tích luỹ;
Vùng màu xanh: khoảng tin cậy 95% của xác xuất tích luỹ) Nhận xét:
Trong lần định lượng đầu tiên, xác suất đạt đích AUC là 37,9% (95% CI: 32,8% – 42,7%) Tỷ lệ này tăng lên đáng kể ở lần định lượng thứ 2, đạt 72,7% (95% CI: 66,4% – 77,9%), và ở lần định lượng thứ 3 đạt 84,6% (95% CI: 76,7% – 89,8%) Kết thúc quá trình theo dõi và TDM, xác suất đạt đích AUC được ước tính lên tới 98,2% (95% CI: 87,7% – 99,7%).
3.1.3 Đánh giá tính phù hợp của mô hình popPK và khả năng ước đoán Bayes
Kết quả phân tích độ lệch và độ chính xác được thực hiện dựa trên sự so sánh giữa các giá trị nồng độ dự đoán và nồng độ thực đo Các giá trị này đại diện cho sai số mô hình giữa quần thể và các dự đoán quan sát được, và kết quả cho thấy mức độ khớp giữa dự đoán và thực tế Kết quả này được thể hiện rõ ở Bảng 3.4.
Bảng 3.4: Kết quả đánh giá tính phù hợp của mô hình popPK và khả năng ước đoán Bayes
Giá trị Nồng độ Độ lệch (%) Độ chính xác (%)
Giá trị phần trăm độ lệch so với sai số mô hình của quần thể đạt 22,84% Sau hiệu chỉnh liều và định lượng lại, sai số dự đoán quan sát được giảm đáng kể và ở mức -0,11% Đồng thời, tỷ lệ chính xác (%) cũng giảm từ 49,76% xuống còn 32,59%.
Mức độ tương đồng giữa các giá trị nồng độ dự đoán và giá trị thực đo của bệnh nhân được thể hiện rõ trong biểu đồ Bland-Altman tại Hình 3.4 Biểu đồ này cho thấy mức chênh lệch giữa hai tập dữ liệu và giúp đánh giá độ đồng nhất giữa giá trị nồng độ dự đoán và nồng độ thực đo Từ Hình 3.4 người đọc có thể nhận diện phạm vi giới hạn chấp nhận của sự khác biệt và đánh giá độ chính xác của mô hình dự đoán nồng độ.
Trong Hình 3.4, biểu đồ Bland–Altman thể hiện sự đồng nhất giữa giá trị thực đo ở bệnh nhân và hai loại dự đoán Ở phía trái biểu đồ là sự so sánh giữa giá trị thực đo và dự đoán quần thể, trong khi phía phải là so sánh với dự đoán Bayes Biểu đồ cho phép đánh giá lệch trung bình và phạm vi sai số giữa giá trị đo thực và các dự đoán, từ đó cho thấy mức độ tương đồng và hiệu quả của hai phương pháp dự đoán trong dữ liệu lâm sàng.
(Nét liền : Độ lệch giữa giá trị dự đoán và giá trị thực đo
Nét đứt ……: Giới hạn trên/dưới của khoảng đồng thuận 95%)
Kết quả phân tích chênh lệch mô hình – quần thể cho thấy chênh lệch trung bình nồng độ là 2,24 mg/L; tuy nhiên khoảng đồng thuận 95% của các giá trị này khá rộng, từ -12,53 đến 17,02 mg/L Kết quả này sau đó giảm đáng kể đối với chênh lệch dự đoán – quan sát, với chênh lệch nồng độ trung bình ở mức -0,37 mg/L và khoảng đồng thuận 95% tương ứng được thu hẹp, dao động từ -11,50 đến 10,75 mg/L.
Phân tích các yếu tố ảnh hưởng đến khả năng đạt đích AUC 400 – 600 mg.h/L ở lần định lượng đầu tiên khi áp dụng quy trình TDM theo Bayes
ở lần định lượng đầu tiên khi áp dụng quy trình TDM theo Bayes
3.2.1 Phân tích các yếu tố ảnh hưởng đến khả năng AUC dưới 400 mg.h/L so với AUC đạt đích ở lần định lượng đầu tiên
Kết quả lần đầu định lượng cho thấy 98 bệnh nhân có AUC < 400 mg.h/L và 140 bệnh nhân đạt đích AUC 400–600 mg.h/L Do đó tổng cộng có 238 bệnh nhân được đưa vào phân tích, và tất cả các yếu tố dữ liệu đều được thu thập đầy đủ thông tin.
Sau khi phân tích cộng tuyến, ba yếu tố được loại bỏ trước khi đưa vào phân tích BMA, bao gồm BMI, nồng độ creatinin huyết thanh và liều duy trì theo mg/ngày Giá trị VIF của các biến trước và sau khi loại bỏ các yếu tố gây ảnh hưởng cộng tuyến được trình bày tại Bảng phụ lục 1.1 (Phụ lục 1) Kết quả phân tích BMA cho thấy 5 mô hình được xem là tối ưu với số biến và xác suất xuất hiện của các biến trong mô hình cùng với giá trị BIC tương ứng được trình bày tại Bảng phụ lục 2.1 (Phụ lục 2) Theo đó, các biến được giữ lại ở mô hình tối ưu nhất bao gồm cân nặng/10 và liều duy trì thấp hơn khuyến cáo với xác suất xuất hiện lần lượt là 47,0% và 100,0%.
Phân tích đơn biến và hồi quy logistic đa biến
Kết quả của phân tích đơn biến và phân tích đa biến với các giá trị OR (95% CI và p-value) được trình bày tại Bảng 3.5 Theo đó, mỗi tăng 10 kg trọng lượng cơ thể làm tăng 39% khả năng đạt AUC dưới đích điều trị; dùng liều duy trì thấp hơn mức khuyến cáo có nguy cơ làm tăng khả năng đạt AUC dưới đích điều trị lên 7,06 lần (p < 0,001) Sự khác biệt về phân bố giá trị AUC giữa nhóm không dùng và nhóm dùng liều duy trì thấp hơn khuyến cáo được thể hiện tương ứng tại Hình 3.5.
Bảng 3.5: Kết quả phân tích các yếu tố ảnh hưởng đến nguy cơ AUC < 400 mg.h/L so với AUC đạt đích
Phân tích đơn biến Phân tích đa biến
Nồng độ creatinin máu nền (mcmol/L)/10 6,65 (4,63 – 9,00) 6,35 (5,00 – 7,93) 1,03 (0,94 – 1,13) Độ thanh thải creatinin nền (mL/phút)/10 8,83 (6,58 – 12,63) 7,81 (6,26 – 10,73) 1,06 (1,00 – 1,13)
Bệnh nhân tăng thanh thải thận 23 (23,5) 19 (13,6) 1,95 (1,00 – 3,83)
Tổng liều duy trì trong ngày (mg/ngày)/100 19,65 ± 6,43 22,96 ± 6,65 0,93 (0,89 – 0,97)
Dùng liều duy trì thấp hơn so với khuyến cáo 30 (30,6) 9 (6,4) 6,42 (2,88 – 14,30) 7,06 (3,13 – 15,94) < 0,001
Sử dụng đồng thời furosemid 3 (3,1) 9 (6,4) 0,46 (0,12 – 1,74)
Kết quả trình bày ở dạng số bệnh nhân (tỷ lệ %), trung bình ± độ lệch chuẩn hoặc trung vị (khoảng tứ phân vị); tỷ số OR (95%CI, giá trị p)
Hình 3.5 Phân bố giá trị AUC theo đặc điểm sử dụng liều duy trì thấp hơn so với khuyến cáo Nhận xét:
Nhóm bệnh nhân duy trì liều thấp hơn khuyến cáo có trung vị AUC thấp hơn đáng kể so với nhóm duy trì đúng khuyến cáo, khi 30/39 bệnh nhân (76,9%) có AUC dưới đích điều trị 400 mg.h/L Ngược lại, phần lớn các bệnh nhân duy trì đúng khuyến cáo đều đạt đích, chiếm 65,8%.
3.2.2 Phân tích các yếu tố ảnh hưởng đến khả năng AUC vượt ngưỡng 600 mg.h/L so với AUC đạt đích tại lần định lượng đầu tiên
Trong nghiên cứu gồm 271 bệnh nhân, 140 người đạt ngưỡng AUC ở lần đo đầu tiên và 131 bệnh nhân có AUC > 600 mg.h/L Để làm rõ các yếu tố ảnh hưởng đến khả năng AUC vượt ngưỡng điều trị, chúng tôi tiến hành phân tích trên toàn bộ cohort 271 bệnh nhân Giá trị VIF và kết quả phân tích BMA được trình bày lần lượt tại Bảng phụ lục 1.2 (Phụ lục 1) và Bảng phụ lục 2.2 (Phụ lục 2).
Kết quả phân tích cho thấy các biến được giữ lại trong mô hình tối ưu nhất gồm ba yếu tố: yếu tố bệnh nhân suy thận, dùng liều duy trì cao hơn khuyến cáo và sử dụng đồng thời furosemid tại thời điểm TDM vancomycin Xác suất xuất hiện của từng biến lần lượt là 100,0%, 74,1% và 87,6%.
Phân tích đơn biến và hồi quy logistic đa biến
Kết quả phân tích đơn biến và phân tích đa biến với giá trị OR (95% CI và p-value) được trình bày ở Bảng 3.6 Ba yếu tố làm tăng nguy cơ AUC vượt ngưỡng điều trị là suy thận, duy trì liều cao hơn khuyến cáo và dùng đồng thời furosemid, tương ứng với mức tăng lần lượt 14,08 lần (p = 0,012), 2,42 lần (p = 0,004) và 3,45 lần (p = 0,004) so với nhóm còn lại Sự khác biệt về phân bố giá trị AUC giữa các nhóm—không có suy thận/ có suy thận; không có/ có dùng liều duy trì cao hơn khuyến cáo; không có/ có dùng đồng thời furosemid—được thể hiện ở Hình 3.6.
Bảng 3.6: Kết quả phân tích các yếu tố ảnh hưởng đến nguy cơ AUC > 600 mg.h/L so với AUC đạt đích
Phân tích đơn biến Phân tích đa biến
Cân nặng (kg)/10 5,5 (5,0 – 6,2) 5,5 (4,8 – 6,1) 1,08 (0,86 – 1,35) Chiều cao (cm) 160 (158 – 165,5) 160 (155 – 166) 1,02 (0,98 – 1,05)
Nồng độ creatinin máu nền (mcmol/L)/10 7,20 (5,20 – 10,15) 6,35 (5,00 – 7,93) 1,14 (1,06 – 1,22) Độ thanh thải creatinin nền (ml/phút)/10 7,09 (4,88 – 9,64) 7,81 (6,26 – 10,73) 0,91 (0,86 – 0,98)
Tổng liều duy trì trong ngày (mg/ngày)/100 22,27 ± 7,58 22,96 ± 6,65 0,99 (0,95 – 1,02)
Dùng liều duy trì cao hơn so với khuyến cáo 40 (30,5) 23 (16,4) 2,24 (1,25 – 4,00) 2,42 (1,32 – 4,43) 0,004
Sử dụng đồng thời furosemid 23 (17,6) 9 (6,4) 3,10 (1,38 – 6,98) 3,45 (1,49 – 7,97) 0,004
Kết quả trình bày ở dạng số bệnh nhân (tỷ lệ %), trung bình ± độ lệch chuẩn hoặc trung vị (khoảng tứ phân vị); tỷ số OR (95%CI, giá trị p)
Hình 3.6 Phân bố giá trị AUC theo đặc điểm bệnh nhân có/không suy thận
(Chú thích: Đường nét đứt lần lượt biểu diễn giá trị AUC
400 mg.h/L và 600 mg.h/L) Nhận xét:
Nhóm bệnh nhân suy thận có trung vị AUC cao hơn đáng kể so với nhóm bệnh nhân không suy thận Cụ thể, 13/14 bệnh nhân (92,9%) AUC vượt ngưỡng 600 mg.h/L Ngược lại, ở nhóm bệnh nhân không suy thận, 139/257 bệnh nhân (54,1%) đạt đích AUC ở mức 400–600 mg.h/L.
Hình 3.7 mô tả phân bố giá trị AUC theo các đặc điểm liên quan đến việc sử dụng liều duy trì cao hơn so với khuyến cáo Chú thích cho biết các đường nét đứt lần lượt biểu diễn giá trị AUC tương ứng với từng nhóm đặc điểm, cho phép so sánh phơi nhiễm thuốc giữa các nhóm Kết quả cho thấy phơi nhiễm AUC tăng khi liều duy trì vượt mức khuyến cáo và sự phân bố AUC còn chịu ảnh hưởng bởi các yếu tố cá nhân như cân nặng, tuổi và trạng thái sức khỏe Những phát hiện này có ý nghĩa cho tối ưu hóa liều duy trì và cân nhắc điều chỉnh liều dựa trên đặc điểm người dùng để đạt hiệu quả điều trị và an toàn cao hơn.
Nhóm bệnh nhân dùng liều cao hơn khuyến cáo có trung vị AUC cao hơn nhóm còn lại Cụ thể, 40/63 bệnh nhân (63,5%) có AUC vượt ngưỡng 600 mg·h/L.
Hình 3.8 Phân bố giá trị AUC đặc điểm bệnh nhân có/không sử dụng đồng thời furosemid (Chú thích: Đường nét đứt lần lượt biểu diễn giá trị AUC
400 mg.h/L và 600 mg.h/L) Nhận xét:
Nhóm bệnh nhân dùng đồng thời furosemid tại thời điểm TDM lần đầu với vancomycin có trung vị AUC cao hơn đáng kể so với nhóm không dùng Cụ thể, 23/32 trường hợp (71,9%) có AUC vượt ngưỡng 600 mg.h/L ở nhóm dùng furosemid Trong khi đó, ở nhóm không dùng đồng thời furosemid, 131/239 bệnh nhân (54,8%) đạt đích AUC.