CHUYÊN đề 3 VAI TRÒ và rối LOẠN CHUYỂN hóa CALCI và VITAMIN d TRONG UNG THƯ

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ QUỐC PHÒNG HỌC VIỆN QUÂN Y NGUYỄN THẾ HẢI CHUYÊN ĐỀ 3 VAI TRÒ VÀ RỐI LOẠN CHUYỂN HÓA CALCI VÀ VITAMIN D TRONG UNG THƯ Chuyên ngành Khoa học y sinh Mã số 9720101 HÀ NỘI, TH.

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ QUỐC PHÒNG

HỌC VIỆN QUÂN Y

NGUYỄN THẾ HẢI

CHUYÊN ĐỀ 3:

VAI TRÒ VÀ RỐI LOẠN CHUYỂN HÓA CALCI VÀ

VITAMIN D TRONG UNG THƯ

Chuyên nganh: Khoa học y sinh

Mã số: 9720101

HÀ NỘI, THÁNG 6 - 2022

MỤC LỤC

ĐẶT VẤN ĐỀ

Ung thư là một nhóm lớn các bệnh liên quan đến sự tăng sinh bất thườngcủa tế bào với khả năng xâm lấn hoặc lan sang các bộ phận khác của cơ thể.Chúng tạo nên một tập hợp các khối u (neoplasm hoặc tumour) Khối u là mộtnhóm tế bào bị phân chia mất kiểm soát và thường sẽ tạo thành một khối hoặc ubướu rõ ràng, nhưng đôi khi khối u cũng có thể được phân bố đều (không tạonên bướu rõ ràng)

Các triệu chứng cục bộ có thể xuất hiện do khối u hoặc sự loét của nó Ví

dụ, khối u từ ung thư phổi có thể gây co thắt phế quản dẫn đến ho hoặc viêmphổi; ung thư thực quản có thể làm hẹp thực quản, gây khó khăn hoặc đau khinuốt; và ung thư đại trực tràng có thể dẫn đến hẹp hoặc tắc nghẽn trong ruột, ảnhhưởng đến việc đi đại tiện Ung thư ở vú hoặc tinh hoàn có thể tạo ra các cục uquan sát được bằng mắt thường Vết loét có thể gây chảy máu dẫn đến các triệuchứng như ho ra máu (ung thư phổi), thiếu máu hoặc chảy máu ruột (ung thưruột kết), tiểu ra máu (ung thư bàng quang) hoặc chảy máu âm đạo bất thường(ung thư nội mạc tử cung hoặc cổ tử cung) Đau cục bộ có thể xuất hiện ở ungthư giai đoạn sau, khối u ban đầu thường sẽ không đau Một số bệnh ung thư cóthể gây tích dịch trong ngực hoặc bụng

Các triệu chứng toàn thân có thể xảy ra do phản ứng của cơ thể với ungthư Một số ví dụ có thể kể đến như mệt mỏi, giảm cân không chủ ý hoặc xuấthiện những thay đổi trên da Một số bệnh ung thư có thể gây ra tình trạng viêmtoàn thân dẫn đến mất và yếu cơ liên tục, được gọi là cachexia (đôi khi đượcdịch là "hội chứng suy kiệt")

Một số loại ung thư như u lympho Hodgkin, bệnh bạch cầu và ung thưgan hoặc thận có thể gây sốt dai dẳng

Một số triệu chứng toàn thân của bệnh ung thư là do nội tiết tố hoặc cácphân tử khác do khối u tạo ra, được gọi là hội chứng cận ung thư Các hội chứngcận ung thư phổ biến bao gồm tăng calci huyết dẫn đến trạng thái tinh thần thayđổi, táo bón và mất nước, hoặc hạ natri huyết cũng có thể khiến tâm trạng thayđổi, nôn mửa, đau đầu hoặc co giật

Đại đa số các bệnh ung thư, tức khoảng 90–95% các trường hợp, là docác đột biến gen do các yếu tố môi trường và lối sống 5–10% còn lại là do cácyếu tố di truyền Yếu tố môi trường ở đây muốn đề cập đến bất kỳ nguyên nhânnào không phải do di truyền, chẳng hạn như lối sống, kinh tế và các yếu tố hành

vi chứ không chỉ là ô nhiễm nói chung Các yếu tố môi trường phổ biến gópphần gây tử vong do ung thư bao gồm thuốc lá (25–30%), chế độ ăn uống

và béo phì (30–35%), nhiễm trùng (15–20%), bức xạ (cả ion hóa và không ionhóa, lên đến 10%), thiếu hoạt động thể chất, và ô nhiễm

Trong chuyên đề này, tôi xin phép đề cập tới vai trò và rối loạn chuyểnhóa cacli và vitamin D trong ung thư

NỘI DUNG CHUYÊN ĐỀ

1 Tổng quan về calci

1.1 Nguồn gốc

Hầu hết lượng calci trong cơ thể lưu trữ trong xương Khoảng 1% lượngcalci này tồn tại trong máu Calci rất quan trọng đối với nhiều chức năng của cơthể Chúng giúp cho sự hình thành xương và hoạt động chức năng của cơ, thầnkinh và não bộ

1.2 Các triệu chứng tăng calci máu

Các triệu chứng của tăng calci máu thường tiến triển chậm/từ từ và có thểgiống như các triệu chứng của bệnh ung thư hoặc tác dụng phụ của điều trị ungthư Mức độ trầm trọng của triệu chứng không liên quan đến mức calci trongmáu Nhiều bệnh nhân không có triệu chứng Tuy nhiên, những bệnh nhân lớntuổi thường gặp nhiều triệu chứng hơn bệnh nhân trẻ tuổi

Những bệnh nhân tăng calci máu có thể gặp các triệu chứng sau:

- Ăn mất ngon;

- Buồn nôn và nôn;

- Táo bón và đau bụng;

- Khát nước và đi tiểu thường xuyên;

- Mệt mỏi, yếu và đau cơ;

- Lẫn lộn, mất phương hướng và suy nghĩ khó khăn;

- Nhức đầu;

- Trầm cảm

Các triệu chứng tăng calci máu trầm trọng có thể bao gồm:

- Sỏi thận, muối và khoáng chất hình thành những khối rắn gọi là sỏitrong thận hoặc đường tiết niệu gây đau;

- Nhịp tim không đều;

- Đau thắt ngực;

- Mất ý thức;

- Hôn mê

1.3 Các nguyên nhân tăng calci máu

Ung thư có thể gây ra gia tăng lượng calci máu theo những cách khác nhau [1]:

- Ung thư có ảnh hưởng đến xương, chẳng hạn như đa u tủy xương hoặc bạch cầucấp, và ung thư đã xâm lấn đến xương gây hủy xương, gây phóng calci dư thừavào máu

- Một số khối u tạo ra một loại protein có hoạt động rất giống với nội tiết tố tuyếncận giáp Protein này làm cho xương giải phóng calci vào máu

- Một số bệnh ung thư ảnh hưởng đến khả năng loại bỏ calci dư thừa trong máucủa thận

- Mất nước do buồn nôn và nôn gây khó khăn cho thận trong việc loại bỏ calci rakhỏi máu

- Thiếu hoạt động thể chất có thể khiến xương bị phân hủy, giải phóng calci vàomáu

Một số ung thư có thể gây tăng calci máu:

- Ung thư vú

- Ung thư phổi

- Đa u tủy xương

- U lympho

- Ung thư máu

- Ung thư thận

- Ung thư đầu và cổ

- Ung thư đường tiêu hóa

1.4 Điều hòa chuyển hóa calci

Chuyển hóa của calci và phosphat có quan hệ mật thiết Sự điều chỉnh cânbằng bilan calci và phosphate chịu ảnh hưởng lớn bởi nồng độ PTH, vitamin D,

và ở mức độ thấp hơn là calcitonin Nồng độ canxi và phosphat cũng liên quanđến khả năng phản ứng hóa học để hình thành canxi phosphat Bình thường hàmlượng canxi và phosphat trong mẫu phẩm ước tính < 60 (tính bằng mEq/l); khimẫu phẩm vượt quá 70, kết tủa của tinh thể canxi phosphat trong mô mềm cókhả năng nhiều hơn Sự vôi hóa tổ chức mạch máu tăng nhanh bệnh xơ vữa

mạch máu và có thể xuất hiện khi canxi và phosphat thấp hơn (> 55), đặc biệt ởbệnh nhân bị bệnh thận mạn tính.

PTH được tiết ra bởi tuyến cận giáp Nó có nhiều tác dụng, nhưng có lẽquan trọng nhất là phòng chống hạ calci máu Các tế bào cận giáp nhạy cảmvới giảm calci huyết thanh và đáp ứng lại, giải phóng hormon PTH vào tuầnhoàn PTH làm tăng calci huyết thanh trong vài phút bằng cách tăng tái hấp thucalci từ thận và ruột, và nhanh chóng huy động calci và phosphat từ xương (táihấp thu xương) Sự bài tiết calci từ thận thường đồng thời với natri và bị ảnhhưởng bởi nhiều yếu tố tương tự quản lý vận chuyển natri trong ống lượn gần.Tuy nhiên, PTH tăng khả năng tái hấp thu calci ở ống thận không phụ thuộcvào natri

PTH cũng làm giảm sự hấp thu phosphat tại thận và do đó làm tăng mấtphosphat tại thận Sự mất phosphate trong ống thận ngăn ngừa sự tan trong cacli

và phosphat trong huyết tương do nồng độ calci tăng lên khi đáp ứng với PTH

PTH cũng làm tăng calci huyết thanh bằng cách kích thích chuyểnvitamin D sang dạng có hoạt tính nhất, calcitriol Dạng vitamin D này làm tăng

tỉ lệ phần trăm lượng calci của thức ăn được hấp thu bởi ruột Mặc dù tăng hấpthu canxi, tăng tiết PTH kéo dài thường gây ra hủy xương bằng ức chế chứcnăng tạo xương và thúc đẩy hoạt động hủy xương PTH và vitamin D đều cóchức năng như các chất điều hòa quan trọng cho sự phát triển xương và chuchuyển xương

2 Tổng quan về vitamin D

2.1 Bản chất hóa học và chuyển hóa của vitamin D

2.1.1 Bản chất hóa học và nguồn cung cấp vitamin D

Vitamin D là một nhóm các secosteroid tan được trong chất béo, có chứcnăng làm tăng cường khả năng hấp thu canxi và phosphat ở đường ruột Trong

tự nhiên, vitamin D gồm 2 loại là Cholecalciferol (vitamin D3) - dẫn suất 27nguyên tử carbon của cholesterol và Ergocalciferol (vitamin D2) - dẫn suất 28nguyên tử carbon của sterol ergosterol thực vật Trong đó, dạng vitamin D3chiếm 90% và chủ yếu được sản xuất khi da tiếp xúc trực tiếp với ánh nắng mặt

trời (vì thế nó còn được gọi là "vitamin ánh nắng") [2] Quá trình tổng hợpvitamin D3 này xảy ra dưới tác động của tia cực tím trong ánh nắng mặt trời vớibước sóng 290 - 315 nm Khác với vitamin D3, lượng vitamin D2 hấp thụ khôngphụ thuộc vào ánh sáng mặt trời mà nguồn cung cấp thứ yếu vitamin D là từthức ăn Vitamin D2 không được tổng hợp trong cơ thể mà một lượng nhỏvitamin D2 (Ergocalciferol) trong cơ thể được thu nhận từ thực vật Như vậy,nồng độ vitamin D trong cơ thể phụ thuộc rất lớn vào mùa, lối sống, đặc điểmmàu da - chủng tộc, yếu tố di truyền.

Việc tổng hợp vitamin D khi tiếp xúc với ánh sáng mặt trời, cùng với việchấp thụ từ chế độ ăn uống đều giúp duy trì nồng độ thích hợp của vitamin nàytrong huyết thanh Vitamin D theo nghĩa hẹp thì nó không phải là một vitaminthiết yếu trong chế độ ăn, bởi vì hầu hết động vật có vú đều có thể tự tổng hợp

đủ cho cơ thể khi tiếp xúc với ánh sáng mặt trời Một chất chỉ được phân loại làvitamin thiết yếu khi nó không thể được cơ thể tổng hợp đủ, mà phải nạp vàothông qua việc ăn uống

2.1.2 Chuyển hóa của vitamin D trong cơ thể

Cả hai dạng vitamin D3 và vitamin D2 (viết chung là vitamin D) đều làdạng không có hoạt tính Để trở thành các chất có hoạt tính sinh học, chúng cầntrải qua quá trình biến đổi tuần tự thành chất trung gian (calcidiol, 25(OH)D) rồitrở thành chất có hoạt tính sinh học (calcitriol, 1,25(OH)2D) thông qua phản ứnghydroxyl hóa xảy ra ở gan và thận Tại gan, quá trình hydrocyl hóa(hydroxylation) được thực hiện bởi 2 enzymes: CYP2R1 và CYP27A1.Cholecalciferol (vitamin D3) được chuyển hóa thành calcidiol, còn được gọi làcalcifediol, 25-hydroxycholecalciferol, hoặc 25-hydroxyVitamin D3[25(OH)D3] Trong khi đó, Ergocalciferol (vitamin D2) được chuyển hóa thành25-hydroxyErgocalciferol, còn được gọi là 25-hydroxy-vitamin D2 [25(OH)D2].Đây là hai chất chuyển hóa đặc trưng của vitamin D được đo nồng độ tronghuyết thanh để xác định tình trạng vitamin D của một người Quá trìnhhydroxylation này xảy ra tại gan tạo thành một cơ chất trung gian là calcidiol,25-(OH)D Calcidiol sau đó được chuyển thành dạng hoạt tính calcitriol ở thận

và nó có tính chất như một hormone trong máu [3] và giải phóng vào hệ thốngtuần hoàn dưới tác dụng xúc tác của enzyme 1-α-hydroxylase (CYP27B1)

Nồng độ calcitriol được điều hòa chặt chẽ trong vòng phản hồi âm tính ởthận, bao gồm sự ức chế CYP27B1 bởi nồng độ cao của calcitriol và yếu tố tăngtrưởng nguyên bào sợi 23 (FGF-23) và kích thích enzyme CYP24A1 (24-hydroxylase) chuyển hóa calcitriol thành dạng không hoạt động, hòa tan trongnước, sau đó được bài tiết qua mật

- Tổng hợp vitamin D nội sinh xảy ra chủ yếu thông qua tiếp xúc với ánhsáng mặt trời tạo ra tiền vitamin D3 Nó được hydroxyl hóa ở gan và sau đó ởthận, tạo ra 1,25D (1,25 dihyroxy vitamin D), dạng vitamin D sinh lý hoạt động

ở các vị trí đích trong xương và tế bào miễn dịch, cũng như tế bào gan Chúthích: CYP = cytochrom P450, UVB = tia cực tím B, hν = biểu thị phản ứngquang hóa

2.2 Vai trò của vitamin D trong hệ miễn dịch của cơ thể

Ngoài vai trò quan trọng đối với điều hòa chuyển hóa canxi và phosphaterất cần thiết cho quá trình chuyển hóa xương, vai trò của vitamin D đối với hệmiễn dịch cơ thể đã được đề cập đến lần đầu tiên cách đây hơn 30 năm khi pháthiện ra VDR Khả năng thực hiện chức năng của vitamin D trong cơ thể đượcđiều khiển thông qua sự biểu hiện của VDR, bao gồm các phản ứng điều hòamiễn dịch, phát triển tế bào và biệt hóa tế bào VDR thuộc họ thụ thể nhân nộibào và đóng vai trò là một yếu tố điều khiển sự phiên mã của các gen Ngoài ra,các nghiên cứu chỉ ra VDR được biểu hiện trên hơn 35 loại mô tế bào khácnhau, kể cả trên các đại thực bào và các tế bào B và tế bào T [4], [5], [6] Vì vậy,vitamin D và VDR được xem là các yếu tố quan trọng liên quan đến các cơ chếsinh lý bệnh trong một số bệnh truyền nhiễm, ung thư và các rối loạn chuyểnhóa… [7], [8]

Các nghiên cứu đã chỉ ra tác dụng quan trọng của vitamin D trong hệmiễn dịch bẩm sinh cũng như trong hệ miễn dịch thu nhận Một dẫn chứng choviệc này là vitamin D có khả năng điều hòa biểu hiện của các gen thuộc tế bào

miễn dịch bẩm sinh như gen CAMP với khả năng tạo ra chất kháng khuẩnCathelicidin tiêu diệt vi khuẩn lao hay tụ cầu vàng

Vitamin D tác động tới những thành phần khác nhau của miễn dịch bẩmsinh và miễn dịch thu nhận Nó kích thích phản ứng miễn dịch bẩm sinh thôngqua việc tăng cường các phản ứng hóa học và thực bào của đại thực bào cũngnhư sản xuất các protein kháng khuẩn như cathelicidin Đối với miễn dịch thuđược, vitamin D ức chế biểu hiện bề mặt của kháng nguyên phức hợp MNKM-II

và các phân tử đồng kích thích, ngoài việc sản xuất các cytokine IL-12 và IL-23,

do đó gián tiếp chuyển sự phân cực của các tế bào T từ kiểu hình Th1 và Th17sang kiểu hình Th2 Ngoài ra, vitamin D tác động trực tiếp đến phản ứng của tếbào T, bằng cách ức chế sản xuất các cytokine Th1 (IL-2 và IFN-g), cytokineTh17 (IL-17 và IL-21) và kích thích sản xuất cytokine Th2 (IL-4)

Ở bệnh nhân VGBMT, vitamin D có khả năng ức chế phản ứng viêm vàquá trình xơ hóa gan Điều này đã được chứng minh qua các quan sát trên môhình thực nghiệm ở những con chuột đã bị loại bỏ thụ thể cảm thể VDR, làmảnh hưởng đến chức năng của vitamin D [9], [10] Sự tương tác giữa vitamin D

và thụ thể của nó VDR có thể điều chỉnh phản ứng miễn dịch liên quan đến sinhbệnh học của nhiều loại ung thư [11] Nhiều nghiên cứu đã cho thấy mối liênquan giữa nồng độ vitamin D huyết thanh và UTBMTBG [12], [13], [14], [15].Vitamin D có thể ức chế sự phát triển của các dòng tế bào UTBMTBG trong các

nghiên cứu in vitro và in vivo [16]

2.3 Rối loạn chuyển hóa calci và vitamin D trong bệnh sinh ung thư

Một dấu hiệu chính của tế bào ung thư là sự chết của tế bào không theochương trình (PCD) [17] PCD là một quy trình tế bào được xác định về mặt ditruyền, trong đó các tế bào trải qua sự suy giảm bất thường về chức năng và cânbằng nội môi, kích hoạt một số con đường nội bào và cuối cùng là chết tế bào.Trong quá trình nhiễm virus hoặc vi sinh vật, PCD là một phần của phản ứngmiễn dịch của vật chủ, với các đặc điểm tương tự như quá trình apoptosis vàhoại tử trong một quá trình được gọi là pyroptosis hoặc hoại tử Pyroptosis làmột dạng PCD phụ thuộc caspase, dẫn đến quá trình thấm qua màng và hoạt

động viêm tế bào thông qua hoạt hóa gasdermin D Pyroptosis được kích hoạtthông qua chứng viêm nhiễm gây ra khi tế bào cảm nhận thay đổi sau sự xâmnhập của virus hoặc vi sinh vật và có liên quan đến chứng xơ vữa động mạch,bệnh chuyển hóa và rối loạn viêm thần kinh [18,19] Một loại PCD khác là hoại

tử, một dạng PCD phụ thuộc vào tình trạng viêm, tương tự như hoại tử khikhông có sự tham gia của caspase và cuối cùng là sự thẩm thấu màng, sưng tếbào và ly giải, với sự rò rỉ sau đó của rất nhiều phân tử tiền viêm [20] Tuynhiên, dạng PCD có đặc điểm tốt nhất là quá trình chết theo phương phápapoptosis Apoptosis là một hiện tượng được kiểm soát chặt chẽ, biểu hiện điểnhình bằng sự ngưng tụ chất nhiễm sắc, sự phân mảnh DNA và nhân, mất chứcnăng ty thể, kích hoạt enzym phân giải protein và hiện tượng rỉ màng, ngay cảvới sự toàn vẹn của màng tế bào Màng tế bào tạo thành mặt phân cách với cáckích thích không thấm tế bào, tương tác với các thụ thể trên màng để kích hoạtcái gọi là con đường nội tại Do đó, quá trình apoptosis do màng gây ra phụthuộc vào các phối tử ngoại bào, chẳng hạn như yếu tố hoại tử khối u-α (TNFα)

và phối tử tín hiệu apoptosis đầu tiên (FAS), và các thụ thể của chúng, TNFR vàFAS Sử dụng một số bộ điều hợp, một số bộ điều hợp mang miền tác động chết,các thụ thể được kích hoạt này tạo ra sự hình thành của phức hợp tín hiệu gây tửvong (DISC) DISC kích thích sự phân cắt tự phân hủy protein của chất khơimào caspase-8, lần lượt kích hoạt caspase-3, -6 và -7 của người Dòng phân giảiprotein này khuếch đại mạnh mẽ tín hiệu ban đầu và bắt đầu sự phân cắt củahàng trăm mục tiêu tế bào và do đó rất quan trọng đối với các đặc điểm hình tháichính của quá trình apoptosis [21]

Ngoài con đường ngoại bào, một con đường nội bào, tập trung vào ty thểđược kích hoạt trong quá trình apoptosis, với chức năng kết hợp căng thẳng tythể không thể vượt qua với sự chết của tế bào Tuy nhiên, một số điều kiện mấtcân bằng bao gồm thiếu oxy, thay đổi hoặc nhiễm độc di truyền, sản xuất ROSkhông đệm và cân bằng nội môi protein ty thể không cân bằng, có thể bắt đầuquá trình chuyển đổi tính thấm của ty thể (MPT) [22,23] MPT, tiếp theo là sựmất cân bằng thẩm thấu của ty thể và sự thẩm thấu qua màng ngoài ty thể, cho

phép giải phóng một số protein ty thể, chẳng hạn như cytochrome C (cyt-C).Đặc biệt, cyt-C trong tế bào chất liên kết với yếu tố kích hoạt protease apoptotic

1 để tạo thành phức hợp đa protein có khả năng thu nhận và kích hoạt caspase-9khởi đầu thông qua miền tuyển dụng caspase Caspase-9 lần lượt phân cắt vàkích hoạt các đao phủ khác, cụ thể là caspase-3, -6 và -7 [21] Một cơ chế điềuhòa quan trọng của con đường nội tại là tải lượng Ca2 + của ty thể Ca2 + là chấtđiều hòa quan trọng của chu trình Krebs dehydrogenase [24] và thường đượctích lũy trong chất nền ty thể ở nồng độ cao hơn 10 lần so với nồng độ được đotrong tế bào Trong các điều kiện cụ thể, quá tải Ca2 + có thể kích hoạt MTPbằng cách mở lỗ chuyển tiếp thấm với việc giải phóng các yếu tố gây chết tế bào[22,25] Trong quá trình sinh ung thư, các tế bào ung thư sử dụng các chức năngkhác nhau để phá vỡ quá trình apoptosis Chúng tích lũy những thay đổi ditruyền làm tăng hoặc giảm sự biểu hiện của các gen pro- và / hoặc antiapoptotic.Hơn nữa, các tế bào ung thư có thể ngăn chặn quá trình apoptosis thông qua sửađổi sau dịch mã, chẳng hạn như quá trình phosphoryl hóa / dephosphorylation.Ngược lại, các tế bào ung thư cũng có thể thay đổi quá trình apoptosis bằng cáchgiảm tín hiệu Ca2 + cần thiết để thúc đẩy cơ chế apoptosis Bằng chứng mớinhất cho thấy sự giải phóng Ca2 + từ ER là cơ chế chính điều chỉnh quá trình táicấu trúc và quá trình apoptosis của ti thể [26]

Quan sát đầu tiên thu được bằng cách nghiên cứu các protein tế bào Blymphoma-2 (BCL-2) Các protein này được phân loại thành loại kháng tế bàochết (BCL-2, BCL-xL và Mcl-1) và loại ủng hộ tế bào chết (như Bax, Bak, Bim,Bid, v.v.) Bằng chứng chứng minh rằng các protein BCL-2 chống tế bào chếtđiều chỉnh chương trình apoptotic bằng cách kiểm soát sự chuyển giao Ca2 +của ty thể ở cả hai bào quan và đặc biệt, các nghiên cứu gần đây chỉ ra rằng cácprotein này cũng thực hiện chức năng chống tế bào chết ở mức MAMs [27] Sựbiểu hiện quá mức của các protein BCL-2 pro-apoptotic được phát hiện làmgiảm giải phóng cả ER-Ca2 + bằng cách kiểm soát trực tiếp việc mở lỗ chânlông do IP3R3 gây ra hoặc bằng cách giảm hàm lượng Ca2 + của ER [28,29].Kết quả là, MPT do Ca2 + tạo ra bị ngăn chặn, và chương trình apoptotic bị bãi