DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU, CHỮ VIẾT TẮT Ký hiệu/chữ viết tắt Nghĩa tiếng Anh Nghĩa tiếng Việt ACEI Angiotensin-converting enzyme inhibitors Thuốc ức chế enzym chuyển đổi angiotensin ADE Adv
TỔNG QUAN
Tổng quan về sử dụng thuốc trên người cao tuổi
1.1.1 Khái niệm người cao tuổi
Có nhiều cách để định nghĩa về người cao tuổi, nhưng theo Tổ chức Y tế thế giới (WHO) năm 1963 và Hội nghị quốc tế về người già tại Viên năm 1982 đã quy định những người trên 60 tuổi (không phân biệt giới tính) là người cao tuổi (người già) [77] Đây cũng là tuổi để phân chia nhóm dân số được các nhà nhân khẩu học sử dụng Tuy nhiên, ở nhiều nước phát triển, tuổi 65 được dùng làm điểm tham chiếu cho người cao tuổi vì đây thường là độ tuổi mà người ta đủ điều kiện nhận trợ cấp an sinh xã hội tuổi già [71]
Theo Điều 2, Luật Người cao tuổi số 39/2009/QH12 ngày 23 tháng 11 năm 2009 của Quốc hội, người cao tuổi được quy định là công dân Việt Nam đủ
1.1.2 Các yếu tố khác biệt liên quan đến dược động học và dược lực học Ở người cao tuổi, các chức năng sinh lý của ống tiêu hoá đều giảm có thể dẫn đến thay đổi sinh khả dụng của một số thuốc dùng theo đường uống Sự chậm tháo rỗng của dạ dày có thể dẫn tới tăng khả năng phá hủy của các thuốc kém bền trong môi trường acid hoặc làm chậm thời gian xuất hiện tác dụng của các thuốc ở dạng bao tan trong ruột Khả năng tiết acid của dạ dày ở người cao tuổi bị giảm, hậu quả là sinh khả dụng của một số nhóm thuốc có bản chất acid yếu hoặc base yếu có thể bị thay đổi
Các biến đổi sinh lý liên quan đến quá trình phân bố của người cao tuổi điển hình bao gồm: giảm lượng albumin huyết tương, giảm khối cơ, giảm tổng lượng nước và tăng lượng mỡ trong cơ thể Do có sự giảm lượng nước toàn bộ cơ thể, những thuốc tan trong nước như digoxin, morphin, lithi bị giảm thể tích phân bố, tăng nồng độ trong máu và trong mô Tỷ lệ mỡ trong cơ thể tăng làm tăng thể tích phân bố của các thuốc tan trong mỡ nhƣ barbiturat, thiopentan, diazepam dẫn đến kéo dài thời gian tác dụng do thuốc tích luỹ nhiều ở mô mỡ
Sự giảm lượng albumin huyết tương dẫn đến tăng lượng thuốc ở dạng tự do, tăng tác dụng dƣợc lý và độc tính
Giảm khối lƣợng gan, giảm hoạt tính các enzym chuyển hoá thuốc, giảm dòng máu qua gan là những yếu tố tạo nên sự khác biệt trên chuyển hóa thuốc ở người cao tuổi Khối lượng gan và lưu lượng máu qua gan giảm nên một số thuốc chuyển hoá qua gan nhƣ các thuốc chống co giật, thuốc chống viêm không steroid, thuốc chống đông máu dạng uống, bị kéo dài thời gian tác dụng, dễ tích luỹ và ngộ độc Các thuốc bị chuyển hoá mạnh ở vòng tuần hoàn đầu khi qua gan có thể tăng sinh khả dụng do sự giảm hoạt tính enzym gan, giảm kích thước và lưu lượng máu qua gan
Giảm dòng máu qua thận phối hợp với sự suy giảm chức năng thận ở người cao tuổi là nguyên nhân làm giảm độ thanh thải của nhiều thuốc, điều này đặc biệt quan trọng đối với những thuốc bài xuất trên 60% ở dạng nguyên vẹn qua thận và có độc tính cao nhƣ các kháng sinh nhóm aminosid, các cephalosporin, digoxin, methotrexat Sự giảm độ thanh thải của thận cũng là một nguyên nhân góp phần vào sự tích luỹ của thuốc trong cơ thể do kéo dài thời gian bán thải
Về đặc điểm đƣợc lực học, tuổi càng cao, sự dung nạp thuốc càng kém do ở người cao tuổi có sự biến đổi đáp ứng với thuốc ở cơ quan đích, nguyên nhân do sự cạn kiệt trung gian thần kinh ở các synap thần kinh do bệnh tật hoặc tuổi tác Ngoài ra, sự trơ của một số cơ quan kiểm soát thể dịch ở người cao tuổi cũng dẫn đến thay đổi về kiểu và cường độ đáp ứng của thuốc [3], [8], [19]
1.1.3 Một số vấn đề liên quan đến sử dụng thuốc ở người cao tuổi
1.1.3.1 Phản ứng bất lợi/biến cố bất lợi của thuốc trên người cao tuổi
Biến cố bất lợi của thuốc (ADE) là những biến cố có hại xảy ra trên bệnh nhân (BN) trong quá trình dùng thuốc mà nguyên nhân có thể do thuốc hoặc không (bao gồm cả những trường hợp do thuốc gây ra hoặc thiếu thuốc cần thiết cho bệnh nhân
Phản ứng bất lợi của thuốc xảy ra ở bệnh nhân cao tuổi với tỷ lệ khoảng 15% hoặc hơn, trong đó 50% là có thể ngăn chặn đƣợc Các biểu hiện nghiêm trọng phổ biến là ngã, hạ huyết áp thế đứng, suy tim và mê sảng Các nguyên nhân phổ biến nhất dẫn đến tử vong là xuất huyết sọ não hoặc đường tiêu hóa và suy thận Các thuốc chống đông, thuốc điều trị tiểu đường, lợi tiểu và thuốc chống viêm không steroid (NSAIDs) gây ra hầu hết các ADE dẫn đến nhập viện có thể ngăn chặn đƣợc [61]
Thay đổi dƣợc động học và dƣợc lực học đóng vai trò chính trong tỷ lệ cao các ADE trên người cao tuổi [61], [62] Đa dược học cũng cho thấy mối liên quan với tỷ lệ cao các ADR trên người cao tuổi, nhưng một số tác giả cho rằng sử dụng các thuốc không phù hợp hoặc không cần thiết mới là yếu tố nguy cơ thật sự dẫn đến ADE Ảnh hưởng của đa dược học đến ADR có thể thể hiện chính thông qua các tương tác thuốc – thuốc, tương tác thuốc – bệnh Nguy cơ ADR ở người già đồng biến với số loại thuốc dùng Ngoài ra, đa bệnh tật (một người mắc phải nhiều bệnh) cũng là một nguyên nhân khác dẫn đến tỷ lệ cao các ADR trên người cao tuổi Các yếu tố liên quan khác bao gồm các lỗi liên quan đến kê đơn và sử dụng thuốc, không tuân thủ điều trị và không giám sát điều trị thích hợp Một số thuốc chịu trách nhiệm chính cho các ca nhập viện cấp cứu ở người cao tuổi là thuốc chống đông và ức chế kết tập tiểu cầu, thuốc điều trị đái tháo đường và corticoid toàn thân, thuốc tim mạch (gồm nhiều thuốc: thuốc hạ huyết áp, digoxin, chống loạn nhịp, các statin), các thuốc giảm đau (NSAIDs, opioid, acetaminophen), các thuốc tác động trên hệ thần kinh trung ƣơng (chống trầm cảm, chống loạn thần, chống trầm cảm và hƣng cảm, chống Parkinson và sa sút trí tuệ) [62]
Một nguyên nhân phổ biến dẫn đến ADR ở người cao tuổi là các tương tác thuốc Người cao tuổi dễ nhạy cảm với tương tác thuốc hơn do các thay đổi sinh lý liên quan đến tuổi tác làm ảnh hưởng đặc tính dược động học và dược lực học của một loạt các thuốc [44], ngoài ra còn do tình trạng dinh dƣỡng, đa dược học, đa bệnh tật [64] Các thay đổi này có thể ảnh hưởng bởi gen, lối sống, và/hoặc môi trường, góp phần vào sự khác biệt lớn giữa các bệnh nhân và sự phức tạp trong quản lý tương tác thuốc ở người cao tuổi [44]
Về mặt lí thuyết, nguy cơ tương tác thuốc – thuốc tăng lên theo cấp số nhân với số lượng thuốc [45] Ở người cao tuổi, tương tác thuốc – thuốc là nguyên nhân phổ biến dẫn đến các ADR có thể ngăn chặn và nhập viện liên quan đến độc tính của thuốc [44] Các tương tác thuốc – thuốc thường gặp là: thuốc ức chế men chuyển và thuốc lợi niệu giữ kali, benzodiazepin hay zolpidem và các thuốc tác động lên thần kinh trung ƣơng, lithium và thuốc lợi tiểu quai hoặc ức chế men chuyển, phenytoin và sulfamethoxazol/trimethoprim và warfarin và các kháng sinh hoặc các NSAIDs, Các tương tác khác có thể xảy ra là tương tác thuốc – bệnh, thuốc – thức ăn, thuốc – thảo dược, thuốc – tình trạng dinh dƣỡng [44]
Tương tác thuốc – bệnh xảy ra khi một bệnh xấu đi vì một thuốc được kê cho một lí do nào đó chứ không phải cho bệnh đó Các tương tác thuốc – bệnh tiềm tàng phổ biến ở các bệnh nhân cao tuổi nằm viện [45] Các tương tác thuốc – bệnh phổ biến nhất là: aspirin – loét dạ dày tá tràng, chẹn kênh calci – suy tim và chẹn β – đái tháo đường [64]
1.1.3.3 Đa dược học Đa dƣợc học đƣợc hiểu là sử dụng đồng thời nhiều thuốc hoặc sử dụng nhiều hơn số thuốc đƣợc chỉ định lâm sàng Tuy nhiên, không có định nghĩa chuẩn về đa dược học được sử dụng một cách nhất quán, mặc dù nó thường đƣợc định nghĩa là việc sử dụng năm loại thuốc trở lên hàng ngày Thuốc ở đây bao gồm thuốc kê đơn, thuốc OTC, chế phẩm bổ sung và thảo dƣợc Đa dƣợc học thường phổ biến và ngày càng tăng ở người cao tuổi [58], theo y văn tỷ lệ đa dƣợc học dao động trong khoảng 5 – 78% tùy theo sự khác nhau về định nghĩa đa dƣợc học đƣợc sử dụng và cỡ mẫu nghiên cứu [64] Đa dƣợc học cũng là vấn đề đối với người cao tuổi vì nó thường liên quan đến hậu quả y tế tiêu cực bao gồm tăng chi phí chăm sóc sức khỏe và tăng nguy cơ gặp các phản ứng bất lợi liên quan đến thuốc, tương tác thuốc, không tuân thủ điều trị và các hội chứng lão khoa nhƣ tiểu tiện không tự chủ, suy giảm nhận thức và mất cân bằng dẫn đến ngã, suy dinh dƣỡng và suy giảm tình trạng chức năng [49] [58] [64] Đa dƣợc học cũng có thể coi là thích hợp khi kết quả các thử nghiệm lâm sàng khuyến cáo sử dụng nhiều thuốc để điều trị một bệnh cụ thể Đa dƣợc học thích hợp ngày càng được chấp thuận, có thể mang lại lợi ích và có nhiều trường hợp sử dụng kết hợp 3 thuốc hoặc nhiều hơn là có lợi và thích hợp, đặc biệt trên người cao tuổi với nhiều bệnh mắc kèm Tuy nhiên, quan trọng là phải xem xét mỗi thuốc đƣợc kê có thích hợp hay không Cải thiện sự thích hợp của đa dƣợc học bao gồm khuyến khích sử dụng đúng thuốc trong điều kiện thích hợp để điều trị đúng bệnh [58].
Tổng quan về kê đơn có khả năng không phù hợp (PIP)
1.2.1 Khái niệm về kê đơn có khả năng không phù hợp
PIP (potentially inappropriate prescribing) đƣợc tạm dịch là “kê đơn có khả năng không phù hợp” đƣợc hiểu là các đơn thuốc đƣợc kê chƣa phù hợp về chỉ định hoặc kê thiếu thuốc Nó bao gồm 02 khái niệm: PIM và PPO [41]
PIM (potentially inapropriate medication) là những thuốc sử dụng trên người bệnh có thể gây ra phản ứng bất lợi và/hoặc không đủ bằng chứng về lợi ích trong khi có sẵn những thuốc thay thế khác an toàn hoặc hiệu quả hơn [36]
PPO (potential prescribing omission), tạm dịch là “kê đơn có khả năng bỏ sót”, đƣợc hiểu là đơn thuốc thiếu loại thuốc đƣợc chỉ định để điều trị hoặc phòng ngừa cho một số bệnh lý nhất định [37]
Nhìn chung, PIP đƣợc chia thành 3 lĩnh vực chính, đó là kê đơn quá mức (overprescribing - khi nhiều loại thuốc đƣợc kê đơn quá mức cần thiết), kê đơn sai (misprescribing - kê đơn không đúng một loại thuốc đƣợc xem là hợp lý, ví dụ: liên quan đến lựa chọn thuốc, liều dùng, thời gian điều trị, trùng lặp nhóm thuốc, tương tác thuốc - thuốc, tương tác thuốc – bệnh hoặc tương tác thuốc - thức ăn) và kê đơn dưới mức (underprescribing - khi phác đồ điều trị thiếu thuốc đƣợc chỉ định) [54]
Kê đơn các loại thuốc được coi là phù hợp ở người cao tuổi khi chúng có chỉ định rõ ràng dựa trên bằng chứng, lợi ích lâm sàng phải vƣợt trên nguy cơ gây hại tiềm tàng và đạt hiệu quả kinh tế Kê đơn đúng là phải tính toán đến các lợi ích và nguy cơ của một thuốc cụ thể, cũng nhƣ xem xét các yếu tố khác nhƣ chi phí và mong muốn của bệnh nhân [47]
Ngƣợc lại, kê đơn có khả năng không phù hợp (PIP) bao gồm việc sử dụng một thuốc mà nguy cơ xảy ra biến cố bất lợi vƣợt quá lợi ích lâm sàng, đặc biệt khi có sẵn các biện pháp thay thế an toàn và hiệu quả hơn [47] Ví dụ, kê đơn trong các trường hợp:
- Không có chỉ định rõ ràng dựa trên bằng chứng lâm sàng;
- Liều dùng quá cao hay thời gian dùng thuốc quá dài;
- Kết hợp với các thuốc cùng nhóm;
- Kết hợp với các loại thuốc khác gây ra các tương tác thuốc – thuốc, tương tác thuốc – bệnh;
- Dùng cho những bệnh nhân nhạy cảm với các ADE của thuốc, ví dụ kê đơn benzodiazepin cho các bệnh nhân có tiền sử ngã;
- Có các thuốc khác thay thế với chi phí thấp hơn trong khi hiệu quả điều trị tương đương hoặc cao hơn [42]
Về khía cạnh thiếu sót trong điều trị, gồm các trường hợp bỏ sót kê đơn một thuốc khi có chỉ định rõ ràng [37], bỏ qua việc lựa chọn dạng dùng và liều dùng thích hợp nhất và bỏ sót việc theo dõi, giám sát hậu quả của thuốc [34]
Phát hiện sớm PIP có thể ngăn ngừa ADE, cải thiện một số bệnh lý trên người cao tuổi, nâng cao chất lượng cuộc sống của bệnh nhân [69] Một nghiên cứu cho thấy, dƣợc sỹ tác động bằng việc xem xét thuốc có thể làm giảm mức nguy cơ do ADE và giảm chi phí thuốc [48] Theo Émilie Berthoux (2013), bệnh nhân cao tuổi mắc nhiều bệnh lý có nguy cơ cao mắc ADE, những ADE này có thể phòng ngừa đƣợc bằng cách tuân theo các tiêu chuẩn chăm sóc, tôn trọng các chỉ định của thuốc [27]
1.2.2 Các công cụ đánh giá kê đơn thuốc ở người cao tuổi
Có nhiều công cụ sàng lọc khác nhau đƣợc phát triển để xác định kê đơn có khả năng không phù hợp (PIP) gồm công cụ đóng (dựa trên tiêu chuẩn) và công cụ mở (dựa trên đánh giá) hoặc kết hợp cả hai cách tiếp cận Vai trò của các công cụ này là tối ƣu hóa sự phù hợp trong thói quen kê đơn và làm giảm các hậu quả tiêu cực bao gồm các ADE có thể ngăn chặn Để có hiệu lực khi áp dụng trên bệnh nhân, các công cụ đo lường phải có liên kết nhân quả với các hậu quả bất lợi khi dùng thuốc ví dụ nhƣ tỷ lệ tử vong, tỷ lệ mắc bệnh, biến cố bất lợi của thuốc và nhập viện, chất lƣợng cuộc sống [37] [65]
Công cụ đóng thường được phát triển từ nhiều nguồn khác nhau bao gồm các hướng dẫn điều trị dựa trên bằng chứng, các đánh giá được công bố, ý kiến của chuyên gia và các kĩ thuật đồng thuận [56], [65] Ý kiến chuyên gia thường cần thiết trong lĩnh vực lão khoa vì thường thiếu khía cạnh điều trị dựa trên bằng chứng [40] Các tiêu chuẩn này thường định hướng theo bệnh hoặc định hướng theo thuốc và có thể áp dụng mà không cần hoặc ít cần đến đánh giá lâm sàng
[54] Chúng thường gồm danh sách các thuốc, một số liều của các thuốc cụ thể, một số phối hợp thuốc – thuốc và/hoặc một số tương tác thuốc – bệnh nên tránh
[37], [65] Tiêu chuẩn đóng chịu sự chỉ trích vì hạn chế trong khả năng chuyển đổi giữa các quốc gia [40], [56] Tiêu chuẩn đóng yêu cầu ít dữ liệu lâm sàng, có thể áp dụng trên cơ sở dữ liệu kê đơn lớn nhƣng chúng không tính đến tất cả các yếu tố của bệnh nhân nhƣ bệnh mắc kèm, mong muốn của bệnh nhân [65] và các phương pháp điều trị đã thất bại trước đó [54] Hạn chế lớn của tiêu chuẩn đóng là chúng cần được đánh giá và cập nhật thường xuyên để vẫn phù hợp với sự phát triển của các bằng chứng lâm sàng [40], [56] Hai bộ tiêu chuẩn đƣợc sử dụng rộng rãi đó là tiêu chuẩn Beers và tiêu chuẩn STOPP/START [56]
Trong công cụ mở, chuyên gia y tế sử dụng thông tin cụ thể của bệnh nhân và bằng chứng lâm sàng có sẵn để hình thành một đánh giá lâm sàng liên quan đến sự phù hợp hoặc không phù hợp của một phác đồ điều trị Ngƣợc lại với tiêu chuẩn đóng, tiêu chuẩn mở tập trung vào bệnh nhân hơn là vào thuốc hoặc bệnh Công cụ mở thường là bộ câu hỏi về các vấn đề của việc kê đơn thuốc, bao gồm: lựa chọn thuốc, chỉ định, liều dùng, đường dùng, thời gian dùng thuốc, các phản ứng có hại của thuốc, tương tác thuốc – thuốc, tương tác thuốc – bệnh, kê đơn trùng lặp, tuân thủ điều trị, mong muốn của bệnh nhân… Các tiêu chuẩn này có khả năng là nhạy nhất và có thể tính đến mong muốn của bệnh nhân [56], [65] Tiêu chuẩn MAI (Medication Appropriateness Index) đƣợc sử dụng phổ biến nhất và đƣợc trích dẫn nhiều nhất hiện nay Năm 1992, dƣợc sĩ lâm sàng Joseph Hanlon và bác sĩ lão khoa Kenneth Schmader đề xuất các tiêu chí dưới dạng mười câu hỏi cho phép đánh giá các loại thuốc mà bệnh nhân sử dụng Bằng cách cung cấp câu trả lời cho mỗi câu hỏi dựa trên thang điểm ba điểm (“A” là phù hợp, “B” là phù hợp một chút và “C” là không phù hợp), chỉ số phù hợp có thể được tính toán cho từng loại thuốc Phương pháp này khá dễ thực hiện, do đó nó đã đƣợc sử dụng trong nhiều nghiên cứu Nó cũng đƣợc coi là tương tác thuốc-thuốc hoặc thuốc-bệnh Tuy nhiên, bất tiện của công cụ này là mất thời gian để hoàn thành đánh giá (khoảng 10 phút/thuốc) và phụ thuộc vào độ nhạy cảm, hiểu biết và thái độ của người đánh giá nên có thể có độ tin cậy thấp [56], [65], [46]
Ngoài ra có các tiêu chuẩn khác nhƣ: Tiêu chuẩn McLeod (Canada,
1997), Tiêu chuẩn Laroche (Pháp, 2007), Tiêu chuẩn NORGEP (Nauy, 2009), Tiêu chuẩn Winit-Watjana (Thái Lan, 2008), Tiêu chuẩn kê đơn Úc (2008), Tiêu chuẩn Rhancourt (Canada, 2004)
Tóm tắt một số khía cạnh đƣợc đánh giá trong các bộ tiêu chuẩn thể hiện ở bảng sau:
Bảng 1 1 Một số nội dung đề cập trong các tiêu chuẩn đánh giá PIP
Tên tiêu chuẩn Nước Độc lập chẩn đoán
Khi sử dụng các công cụ này để phát hiện PIP, có sự khác biệt lớn về tỷ lệ PIM giữa các nghiên cứu Có nhiều yếu tố góp phần vào sự khác biệt này bao gồm: các quốc gia, vùng địa lý khác nhau có chủng loại thuốc lưu hành khác nhau do vấn đề đăng kí thuốc, khác biệt về thói quen kê đơn, chi phí và khả năng chi trả của hệ thống y tế, chính sách thuốc và cơ cấu tài chính của thuốc
Do đó, không có một danh sách thuốc và tiêu chuẩn toàn cầu để đánh giá sử dụng thuốc trên người cao tuổi, mỗi quốc gia nên sửa đổi và sử dụng công cụ sàng lọc có thể chấp nhận nhất
Tổng quan các nghiên cứu phân tích PIP sử dụng tiêu chuẩn Beer, tiêu chuẩn STOPP/START
1.3.1 Nghiên cứu trên thế giới:
Các nghiên cứu sử dụng hai tiêu chuẩn Beers và STOPP/START để đánh giá PIP đã được thực hiện ở rất nhiều nước trên thế giới, ở nhiều đơn vị lão khoa (trong cộng đồng, chăm sóc ban đầu, điều trị cấp cứu, bệnh viện) để đánh giá sử dụng thuốc ở nhiều nước châu Âu, Bắc Mỹ và châu Á [42], [21]
Nhìn chung, tỷ lệ phổ biến PIM tổng hợp đƣợc ƣớc tính là 47% (95% CI: 37–56), 46% (95% CI: 39–53) và 56% (95% CI: 40–72) lần lượt tương ứng theo các phiên bản khác nhau của Beers, STOPP và nghiên cứu hoặc tiêu chí quốc gia cụ thể Tỷ lệ phổ biến PPO ƣớc tính tổng thể từ phân tích tổng hợp các tiêu chí START là 55% (KTC 95%: 46–64) Các PIM hoặc nhóm thuốc đƣợc báo cáo thường xuyên nhất là benzodiazepin, thuốc chống loạn thần, thuốc kháng histamin hoặc thuốc kháng cholinergic và thuốc chống huyết khối, trong khi các PPO hay gặp nhất là liệu pháp chống kết tập tiểu cầu với tiền sử bệnh mạch vành, não hoặc mạch ngoại vi và bổ sung vitamin D, canxi ở những BN bị loãng xương hoặc tiền sử gãy xương Các PIM góp phần vào các biến cố bất lợi liên quan đến các thuốc thuộc các nhóm benzodiazepin, opioid và thuốc chống loạn thần [51]
Kết quả chính của một số nghiên cứu đƣợc trình bày trong bảng sau:
Bảng 1 2 Một số nghiên cứu về tiêu chuẩn Beers, tiêu chuẩn
STOPP/START trên thế giới
(năm) Đối tượng, phương pháp nghiên cứu Kết quả chính
+ Mô tả cắt ngang, tiến cứu
+ BN ≥ 65 tuổi Khu ICU một BV ở Thổ Nhĩ Kỳ + Tiêu chí Beers 2019, STOPP/START 2014,
Tỷ lệ gặp ít nhất 1 PIM lần lƣợt là 80,6% và 48,2% theo Beers,
PIM phổ biến: Thuốc chống loạn thần, amiodaron Điều trị thay thế thận và số lƣợng thuốc cao ảnh hưởng đến sự gặp PIM theo cả ba tiêu chí (p