TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘILÊ NGUYỄN ANH THƯ NGHIÊN CỨU THỰC TRẠNG THIẾU VITAMIN D, KẼM, THIẾU MÁU DINH DƯỠNG VÀ MỐI LIÊN QUAN VỚI TÌNH TRẠNG DINH DƯỠNG CỦA TRẺ TỪ 6-60 THÁNG TUỔI TẠI V
TỔNG QUAN
Dinh dưỡng Vitamin D ở trẻ em
Quá trình chuyển hóa và vai trò sinh lý của vitamin D
1.1.1.1 Quá trình chuyển hóa của vitamin D
Vitamin D có hai dạng chính là ergocalciferol (Vitamin D2) và cholecalciferol (Vitamin D3), và trong lâm sàng hai dạng này được xem là có hoạt tính sinh học tương đương, dù một số nghiên cứu cho thấy D2 ít hiệu quả hơn và có thời gian tác dụng ngắn hơn D3 Ở người, vitamin D được tổng hợp trên da dưới tác động của ánh sáng mặt trời từ 7-dehydrocholesterol trong lớp biểu bì thành tiền vitamin D, hoặc được hấp thu từ thức ăn ở ruột, sau đó được gắn với protein DBP để vào máu và vận chuyển về gan Tại gan, nhờ enzym 25-hydroxylase (CYP2R1) xúc tác hydroxyl hóa tạo thành 25-hydroxycholecalciferol (25(OH)D) Nồng độ 25(OH)D trong máu tăng lên tỷ lệ thuận với lượng vitamin D tiếp nhận được, vì vậy 25(OH)D huyết thanh là một marker sinh học phản ánh tình trạng vitamin D của cơ thể.
25(OH)D trong máu được vận chuyển đến thận và được chuyển hóa thành 1,25‑dihydroxycholecalciferol (1,25(OH)2D) nhờ enzyme 25‑hydroxyvitamin D‑1α‑hydroxylase (CYP27B1) Đây là dạng chuyển hóa cuối cùng của vitamin D, có hoạt tính sinh học rất mạnh và được coi như một hormone của hệ nội tiết vitamin D.
D Sự sản xuất 1,25(OH)2D ở thận được điều hòa bởi nồng độ hormon tuyến cận giáp (PTH), nồng độ calci và phospho trong máu, yếu tố tăng trưởng nguyên bào xơ 23 ở xương [58], [75],[96]
1,25(OH)2D sau khi được tổng hợp sẽ đi vào nhân tế bào đích bằng cách liên kết với thụ thể vitamin D (VDR) Tại đây, phức hợp VDR được hoạt hóa và liên kết với thụ thể liên kết retinoid (RXR) – thụ thể của vitamin A – tạo thành phức hợp điều hòa, sau đó gắn với các yếu tố đáp ứng với vitamin D trên gen đích để điều chỉnh phiên mã và thực hiện các chức năng sinh học của vitamin D.
Hiện nay đã phát hiện được hơn 200 gen tham gia vào chuyển hóa và tác dụng của vitamin D đối với nhiều mô và cơ quan trong cơ thể [70]
Kể từ khi phát hiện ra VDR, người ta nhận thấy chúng không chỉ có ở tế bào thận mà còn có ở các tế bào khác trong cơ thể, đặc biệt là các tế bào hệ miễn dịch Hơn thế nữa, các tế bào này cũng có khả năng biến đổi 25(OH)D thành 1,25(OH)2D như các tế bào thận Sự khác biệt ở các tế bào này là 1,25(OH)2D hoạt động như một autocrin (tự tác động) hoặc paracrin (cận tác động) Điều này có nghĩa là 1,25(OH)2D được tạo ra sẽ bị phá hủy ngay sau khi đã thực hiện chức năng, vì vậy không ảnh hưởng đến nồng độ 1,25(OH)2D trong huyết tương [14].
1.1.1.2 Vai trò sinh lý của vitamin D
Vitamin D có vai trò sinh lý đặc trưng nhất là thúc đẩy khoáng hóa xương và tối ưu hóa sự hấp thu canxi ở đường ruột, từ đó đảm bảo sự vôi hóa bình thường của xương Thiếu vitamin D dẫn tới còi xương ở trẻ em và loãng xương ở người lớn; ngoài ra, vitamin D còn tham gia khoáng hóa răng, tăng cường chức năng tế bào miễn dịch và tăng sinh collagen Nghiên cứu cho thấy mối quan hệ giữa thiếu vitamin D với nhiều bệnh cấp tính và mãn tính như rối loạn chuyển hóa calci, bệnh tự miễn, một số loại ung thư, đái tháo đường type 2, bệnh tim mạch và các bệnh truyền nhiễm.
Gần đây, nhiều người cho rằng vitamin D có thể làm giảm nguy cơ mắc COVID-19, đặc biệt ở trẻ em, thông qua các cơ chế như kích hoạt bài tiết cathelicidin và các chất bảo vệ có khả năng làm giảm tốc độ sao chép của virus và giảm sản xuất các cytokine gây viêm phổi; vitamin D cũng tăng tiết các cytokine chống viêm, từ đó làm giảm nguy cơ xuất hiện bão cytokine Vitamin D còn tác động lên các gen liên quan đến miễn dịch thông qua liên kết với VDR, cho thấy vai trò tiềm năng trong việc loại bỏ SARS-CoV-2 Mặc dù đến nay chưa có thử nghiệm lâm sàng có đối chứng ngẫu nhiên đánh giá hiệu quả bổ sung vitamin D đối với bệnh nhân COVID-19 và bằng chứng cho mối liên hệ này vẫn chưa đủ, song bổ sung vitamin D cho thấy lợi ích lâm sàng ở các bệnh nhân COVID-19 nặng và giúp duy trì mức 25(OH)D lưu hành ở mức tối ưu (75-125 nmol/l) trong đại dịch này Đánh giá tình trạng vitamin D ở trẻ em là rất cần thiết.
Hiện nay, phần lớn các tổ chức y tế đồng thuận rằng đánh giá tình trạng vitamin D của cơ thể nên dựa trên nồng độ 25(OH)D trong huyết tương hoặc huyết thanh Nồng độ này được xem là chỉ số hàng đầu phản ánh lượng vitamin D có sẵn và quá trình chuyển hóa của cơ thể, do đó được coi là tiêu chuẩn vàng để xác định tình trạng thiếu hụt hay đủ vitamin D Việc đo 25(OH)D giúp bác sĩ đánh giá nguy cơ thiếu hụt, từ đó đề xuất các biện pháp bổ sung và chăm sóc sức khỏe phù hợp cho từng cá nhân, đặc biệt ở nhóm có nguy cơ cao như người cao tuổi, người sống ở vùng có ít ánh sáng mặt trời, hoặc người mắc các bệnh liên quan đến chuyển hóa vitamin D.
Nhiều nghiên cứu đã chứng minh mối liên hệ giữa 25(OH)D và PTH, mật độ khoáng xương và nguy cơ gãy xương, cho thấy tầm quan trọng của vitamin D trong quản lý sức khỏe xương ở trẻ em Ở trẻ em, các chỉ số lâm sàng hiện tại chưa đủ nhạy để phản ánh đầy đủ tình trạng vitamin D và ngưỡng thiếu hụt vitamin D có thể thay đổi tùy theo độ tuổi, môi trường và yếu tố di truyền Trong luận văn này, chúng tôi chọn ngưỡng phân loại tình trạng vitamin D ở trẻ 6-60 tháng tuổi như sau [57].
- Nồng độ 25(OH)D > 75nmol/l: Đủ vitamin D
- Nồng độ 25(OH)D < 75nmol/l: Không đủ vitamin D
+ Nồng độ 25(OH)D từ 50-74nmol/l: Hàm lượng vitamin D thấp
+ Nồng độ 25(OH)D từ 25-49nmol/l: Thiếu vitamin D
+ Nồng độ 25(OH)D < 25nmol/l: Thiếu vitamin D nặng Đây là ngưỡng phân loại được sử dụng phần lớn ở châu Âu, Bắc Mỹ và khu vực châu Á- Thái Bình Dương [112]
Xét nghiệm chính để định lượng 25(OH)D trong huyết tương là các phương pháp dựa trên miễn dịch (thường được dùng trong thực hành lâm sàng) và dựa trên sắc ký, với các kỹ thuật phổ biến gồm sắc ký lỏng cao áp kết hợp phổ khối (HPLC/MS), miễn dịch phóng xạ (RIA), miễn dịch enzym (EIA), gắn protein cạnh tranh (CPBA), gắn protein hóa phát quang (CLPB) và miễn dịch hóa phát quang (CLIA) Tuy nồng độ 25(OH)D toàn phần trong huyết tương có thể chênh lệch từ 20 đến 40% tùy theo phương pháp, do khả năng định lượng 25(OH)D2 yếu hơn so với 25(OH)D3, đặc biệt ở những nước dùng vitamin D2 làm nguồn bổ sung chính Trong các phương pháp kể trên, sắc ký lỏng cao áp kết hợp phổ khối (HPLC/MS) được xem là tiêu chuẩn vàng để định lượng nồng độ 25(OH)D trong huyết tương.
Dịch tễ học về tình trạng thiếu vitamin D ở trẻ em
Trên toàn cầu, do sự khác biệt về địa lý, mùa trong năm, độ tuổi và chủng tộc, ngưỡng phân loại tình trạng vitamin D vẫn chưa có sự thống nhất Vì vậy, tình trạng vitamin D thường được so sánh trong cùng một khu vực có đặc điểm địa lý và khí hậu tương tự Các đánh giá gần đây về tình trạng vitamin D trên thế giới cho thấy ở Bắc Mỹ, Mỹ Latinh và Úc tình trạng vitamin D nhìn chung tốt hơn so với châu Âu; Đông Nam Á cũng được đánh giá có tình trạng vitamin D tốt hơn Ấn Độ và Bắc Á.
Vitamin D ở Trung Phi được cho là tốt hơn so với Bắc và Nam Phi, trong khi tình trạng thiếu hụt Vitamin D thường được quan sát nhiều nhất ở Trung Đông Ở trẻ em, dữ liệu về tình trạng Vitamin D vẫn còn khá hạn chế, đặc biệt ở nhóm 6-60 tháng tuổi trên toàn cầu.
Tỷ lệ thiếu vitamin D ở trẻ em châu Á được nhận định là khá cao và có thể gặp ở cả các nước thuộc khu vực xích đạo; cụ thể, tỷ lệ này dao động từ 2,8% đến 65,3% ở Đông Á, từ 5% đến 66,7% ở Nam Á, từ 4% đến 45,5% ở Tây Á, và từ 38,1% đến 78,7% ở các nước Trung Á.
Ở Việt Nam, nhiều nghiên cứu đánh giá tình trạng thiếu vitamin D ở trẻ dưới 5 tuổi cho thấy tỷ lệ thiếu vitamin D rất cao Theo kết quả điều tra vi chất ở 19 tỉnh thành năm 2010, tỷ lệ thiếu vitamin D là 62,1% ở trẻ em thành thị và 53,7% ở trẻ em nông thôn [125] Điều này cho thấy thiếu hụt vitamin D phổ biến ở cả hai khu vực, làm nổi bật nhu cầu tăng cường dinh dưỡng và bổ sung vitamin D cho trẻ nhỏ tại Việt Nam.
2012, tỷ lệ thiếu vitamin D và hàm lượng vitamin D thấp ở trẻ em dưới 6 tháng tuổi được ghi nhận ở khu vực nội thành của Thủ đô Hà Nội là 23,6% và 40,7%
[27] Tiếp theo, nghiên cứu của Arnaud Laillou và cộng sự cho thấy tỷ lệ thiếu vitamin D tương ứng có nồng độ dưới 30nmol/l là 21% và nồng độ vitamin D từ
Ở mức 30–49,9 nmol/L, tỉ lệ thiếu hụt vitamin D là 37% Khoảng 90% phụ nữ và trẻ em có mức vitamin D huyết thanh dưới 75 nmol/L, cho thấy thiếu hụt phổ biến ở cộng đồng [79] Sau 4 năm, một nghiên cứu tại Hải Phòng năm 2017 cho thấy tỉ lệ thiếu hụt vitamin D ở trẻ dưới 5 tuổi lên tới 93,86% [12] Như vậy, tỉ lệ trẻ có hàm lượng vitamin D thấp và thiếu vitamin D ở cả nông thôn lẫn thành thị – đặc biệt ở các thành phố lớn như Hà Nội và Hải Phòng – vẫn còn ở mức cao.
Mối liên quan giữa tình trạng vitamin D và suy dinh dưỡng
Vi chất kẽm và vai trò với cơ thể trẻ em
Sinh hóa kẽm trong cơ thể
1.2.1.1 Phân bố kẽm trong cơ thể
Kẽm tham gia vào chức năng hoạt động của hơn 300 enzym và phân bố ở hầu hết các mô trong cơ thể như não, gan, thận, cơ, xương, da và tuyến tụy Kẽm huyết thanh chiếm khoảng 0,1% lượng kẽm cơ thể, trong đó khoảng 80% liên kết lỏng lẻo với albumin và khoảng 20% liên kết bền với α2-macroglobulin Trong tế bào, kẽm được phân bố chủ yếu trong tế bào chất (50%), nhân (30–40%) và màng (10%) [71].
Hình 1.1 Phân bố kẽm trong cơ thể
1.2.1.2 Hấp thụ và thải trừ kẽm qua đường ruột
Cân bằng nội môi kẽm trong và ngoài tế bào đạt được thông qua hoạt động của các chất vận chuyển ZnT và ZIP, đặc biệt ZIP4 và ZnT1 ZIP4 được biểu hiện ở bề mặt lòng ruột của tế bào đường ruột, giúp hấp thu kẽm từ lòng ruột; ZnT1 nằm ở bề mặt đáy bên của tế bào, liên quan đến vận chuyển kẽm vào cơ thể Sự hấp thu kẽm phụ thuộc vào nhu cầu và cân bằng nội môi kẽm của từng cá thể Khi nồng độ kẽm trong lòng ruột tăng đến khoảng 2 mM, tương ứng với lượng kẽm ăn vào khoảng 10 mg một ngày, kẽm được hấp thu theo cơ chế khuếch tán thụ động.
Trong tế bào, lượng kẽm dư thừa được tập trung bởi metallothionein (MT), một protein nội bào gắn kẽm, có chức năng sinh lý là điều chỉnh nồng độ của một số kim loại hóa trị hai ở động vật có vú MT giúp duy trì cân bằng kim loại trong tế bào và bảo vệ tế bào khỏi độc tính của kẽm dư thừa Lượng kẽm dư có thể mất đi trong phân khi các tế bào đường ruột bong tróc trong quá trình luân chuyển tế bào tự nhiên.
Vai trò của kẽm ở trẻ em
Kẽm tác động đến tăng trưởng thông qua hormon IGF-I [90] [89] Tác động được biết rõ nhất của IGF-I là kích thích tổng hợp và giảm thoái hóa protein IGF-
IGF-I có vai trò quan trọng trong tăng cường chuyển hóa, cải thiện tình trạng chán ăn, tăng sinh hồng cầu và giúp làm lành các vết thương Đặc biệt ở trẻ bị suy dinh dưỡng, hàm lượng IGF-I trong máu thường thấp, cho thấy mối liên hệ giữa mức IGF-I và sức khỏe dinh dưỡng cũng như khả năng phục hồi của trẻ.
Thiếu kẽm gây suy giảm miễn dịch Ở động vật thí nghiệm và cả ở trẻ em thiếu kẽm, hiện tượng hoạt hóa đại thực bào và quá trình thực bào bị suy giảm được ghi nhận Bên cạnh đó, kẽm là đồng yếu tố tham gia sản xuất thymulin, một hormone tuyến ức quan trọng cho sự trưởng thành của tế bào T trong hệ miễn dịch.
Thiếu kẽm ở mức trung bình đến nặng thường đi kèm với tiêu chảy, làm giảm khả năng hấp thu nước và điện giải, tăng bài tiết clorua và giảm hấp thu chất dinh dưỡng, từ đó kéo dài thời gian tiêu chảy và làm chậm quá trình hồi phục Trẻ em bị tiêu chảy nhiều lần dễ bị thiếu kẽm hơn và hậu quả của tình trạng này có thể tạo thành vòng xoắn bệnh lý giữa tiêu chảy, thiếu kẽm và suy dinh dưỡng (Hình 1.2) [113].
Hình 1.2 Sơ đồ vòng xoắn bệnh lý của tiêu chảy-thiếu kẽm-SDD Đánh giá tình trạng thiếu kẽm
Như đã trình bày ở trên, kẽm tham gia vào trên 300 enzym và phân bố rộng khắp các mô và cơ quan trong cơ thể, nên việc tìm ra chỉ số đặc hiệu để đánh giá tình trạng thiếu kẽm khá khó khăn Đến nay, đánh giá tình trạng thiếu kẽm ở bất kỳ dân số nào vẫn là một thách thức y khoa Tuy nhiên, trên lâm sàng có hai phương pháp chính được sử dụng để đánh giá mức độ thiếu kẽm: phân tích kẽm trên tóc bằng ICP-MS (phổ khối plasma cảm ứng) và xác định hàm lượng kẽm trong huyết thanh/huyết tương bằng phương pháp quang phổ hấp phụ nguyên tử (AAS).
Hàm lượng kẽm trên tóc (gọi tắt là kẽm tóc) là một chỉ số cho biết tình trạng dinh dưỡng kẽm và phản ánh sự tích lũy cũng như chuyển hóa kẽm Kẽm được hấp thu vào tóc thông qua các nang tóc đang phát triển nhờ hệ thống mao mạch trên da đầu Tế bào mầm tóc, phần tóc gần da đầu nhất, có thể phản ánh mức kẽm của cơ thể trong khoảng thời gian từ 4-8 tuần Tóc là một mô trơ và là nguyên liệu dễ sử dụng trong phân tích nguyên tố vi lượng của cơ thể, đặc biệt khi các nguyên tố này được tìm thấy trong tóc với hàm lượng cao hơn khoảng 10 lần so với hàm lượng trong nước tiểu, máu hoặc huyết tương [54] [109].
Mặc dù kẽm huyết tương không phải là chỉ số đáng tin cậy để đánh giá tình trạng dự trữ kẽm và chỉ giảm khi lượng kẽm tích lũy trong các mô bị suy kiệt, hàm lượng kẽm huyết tương còn phụ thuộc vào thời gian sau bữa ăn, khiến ngưỡng đánh giá thiếu kẽm có sự biến thiên Theo Hướng dẫn của Tổ chức Tư vấn quốc tế về thiếu kẽm dinh dưỡng (IZiNCG, 2004), các ngưỡng này được hiệu chỉnh theo thời gian sau ăn để phân loại thiếu kẽm một cách phù hợp.
10 huyết tương/huyết thanh vẫn là chỉ số được nhiều tác giả sử dụng để đánh giá tình trạng kẽm của cơ thể [85]
Trong cộng đồng, WHO đề xuất ba chỉ số để đánh giá nguy cơ thiếu kẽm: lượng kẽm trong khẩu phần ăn, tỉ lệ SDD thấp còi và nồng độ kẽm huyết thanh/huyết tương thấp; các chỉ số này được dùng để xác định mức độ thiếu kẽm ở cộng đồng và hỗ trợ thiết kế các biện pháp can thiệp dinh dưỡng, tham khảo [49].
- Tỉ lệ kẽm khẩu phần không đủ trên 20% được coi là có nguy cơ thiếu kẽm
- Tỉ lệ SDD thấp còi ở trẻ dưới 5 tuổi ≥ 20% được coi là thiếu kẽm có YNSKCĐ
- Phần trăm nồng độ kẽm huyết thanh/huyết tương thấp dưới ngưỡng giới hạn được sử dụng
Dịch tễ học về tình trạng thiếu kẽm ở trẻ em
Theo ước tính của Tổ chức Y tế Thế giới (WHO), thiếu kẽm ảnh hưởng tới 31% dân số toàn cầu, với tỷ lệ lưu hành dao động từ 4% đến 73%; đặc biệt ở các nước đang phát triển, thiếu kẽm là một trong 10 yếu tố chính góp phần gây gánh nặng bệnh tật cho quốc gia Trên toàn cầu có hơn 2 tỷ người thiếu kẽm, trong đó hơn 500.000 trẻ dưới 5 tuổi tử vong mỗi năm Tại ba khu vực Mỹ Latin, châu Phi và châu Á, thiếu kẽm được báo cáo là yếu tố dẫn đến 4,4% tỷ lệ tử vong ở trẻ em và 3,8% gánh nặng bệnh tật ở trẻ từ 6-60 tháng tuổi Ở Ấn Độ, nghiên cứu trên trẻ 6-60 tháng tuổi cho thấy tỷ lệ thiếu kẽm là 43,8%, còn ở Trung Quốc là 38,2%.
Ở Việt Nam, số liệu trên toàn quốc về tình hình thiếu kẽm ở nhóm đối tượng nguy cơ cao như trẻ nhỏ vẫn còn hạn chế, gây khó khăn cho việc đánh giá mức độ nghiêm trọng và thiết kế các biện pháp can thiệp phù hợp Các nhà khoa học dinh dưỡng, điển hình là tác giả Nguyễn Xuân Ninh và cộng sự (2004) và Bùi Đại Thụ và cộng sự, đã tiến hành các nghiên cứu nhằm làm sáng tỏ thực trạng thiếu kẽm ở trẻ em và ảnh hưởng của nó tới tăng trưởng cũng như miễn dịch Việc cập nhật và mở rộng dữ liệu hiện tại là cần thiết để định lượng mức thiếu kẽm, đánh giá tác động sức khỏe và xây dựng chiến lược dinh dưỡng quốc gia nhằm cải thiện tình trạng thiếu kẽm ở Việt Nam.
Các đánh giá trước đây cho thấy thiếu kẽm ở trẻ em có sự dao động lớn tùy khu vực và thời điểm Năm 1999, dựa trên nồng độ kẽm huyết thanh thấp (