DANH MỤC CHỮ VIẾT TẮT ACC American College of Cardiology Trường môn tim mạch Hoa Kỳ ACE Acenocoumarol ACEI Thuốc ức chế men chuyển angiotensin AHA American Heart Association Hiệp hội tim
TỔNG QUAN
Tổng quan về thuốc chống đông
1.1.1 Cơ chế đông máu và phân loại thuốc chống đông Đông máu là trạng thái tự bảo vệ cơ thể khi có chảy máu Máu đông do thrombin chuyển fibrinogen hòa tan thành fibrin không hòa tan Một số protein đông máu trong vòng tuần hoàn trở thành dạng hoạt động (các protease) nhờ tương tác trong một chuỗi phản ứng phân giải protein (ví dụ yếu tố VII chuyển thành dạng hoạt động là yếu tố VIIa) Mỗi protease sẽ tiếp tục kích hoạt yếu tố đông máu tiếp theo trong trình tự, cuối cùng là hình thành thrombin (yếu tố IIa) – yếu tố trung tâm của quá trình cầm máu với chức năng quan trọng phân giải các peptit nhỏ từ fibrinogen, cho phép fibrinogen trùng hợp và hình thành cục máu đông fibrin Ngoài ra thrombin còn kích hoạt ngược các yếu tố đông máu khác dẫn đến vòng lặp liên tiếp tạo thrombin, cũng như kích hoạt yếu tố XIII - liên kết chéo với polyme fibrin và giúp ổn định cục máu đông [17], [19] Quá trình đông máu diễn ra qua 3 giai đoạn [15]:
- Giai đoạn 1: Hình thành thrombokinase
- Giai đoạn 2: Hình thành thrombin
- Giai đoạn 3: Hình thành fibrin
Các thuốc chống đông ngăn ngừa hình thành huyết khối bằng cách ức chế các con đường khác nhau trong dòng thác đông máu hoặc tác dụng trực tiếp lên thrombin, từ đó làm giảm sự hình thành thrombin Bằng cách can thiệp vào các giai đoạn của quá trình đông máu hoặc ức chế trực tiếp thrombin, chúng làm giảm nguy cơ hình thành huyết khối Hình 1.1 thể hiện cơ chế tác động và tham khảo [17].
Hình 1.1 Đích tác dụng của thuốc chống đông trên dòng thác đông máu [40]
Các thuốc chống đông máu có thể được phân loại như sau (Hình 1.2) [20]:
- Thuốc chống đông máu đường tiêm:
• Heparin và các chất tương tự: heparin, enoxaparin, dalteparin…
• Thuốc ức chế trực tiếp thrombin và pentasaccharid: fondaparinux, argatroban, bivalirudin,…
- Thuốc chống đông máu đường uống:
• Thuốc kháng vitamin K (VKA): warfarin, acenocoumarol,…
• Thuốc chống đông đường uống tác dụng trực tiếp (DOAC): o Thuốc ức chế thrombin: dabigatran o Thuốc ức chế yếu tố Xa: rivaroxaban, apixaban, edoxaban
Hình 1.2 Phân loại thuốc chống đông 1.1.2 Dược lực học và dược động học của các thuốc chống đông
Căn cứ vào các thuốc chống đông được sử dụng tại bệnh viện TWQĐ 108, bài viết này tập trung tổng quan về cơ chế tác dụng và dược động học của các thuốc chống đông được áp dụng tại đây nhằm làm rõ cách thức hoạt động của từng nhóm thuốc, cũng như các yếu tố ảnh hưởng đến hiệu quả và an toàn điều trị.
- Enoxaparin (Lovenox 40 mg hoặc 60 mg)
- Dabigatran (Pradaxa 110 mg hoặc 150 mg)
- Acenocoumarol (Tegrucil-1, Vincerol 4 mg, Acenocoumarol 1 mg hoặc 4 mg)
- Rivaroxaban (Xarelto 10 mg, 15 mg hoặc 20 mg)
1.1.2.1 Heparin và các dẫn chất
Heparin, bao gồm heparin không phân đoạn (UFH) và heparin trọng lượng phân tử thấp (LMWH), là các loại thuốc chống đông được sử dụng phổ biến trong lâm sàng, đặc biệt ở bệnh nhân điều trị nội trú UFH là một mucopolysaccharide sulfated tự nhiên có khối lượng phân tử lớn, dao động từ vài nghìn đến vài chục nghìn Daltons, cho tác dụng chống đông nhanh và có thể được điều chỉnh bằng liều và thời gian dùng LMWH được sản xuất bằng quá trình phân đoạn UFH để giảm khối lượng phân tử, mang lại dược động học dễ dự đoán, an toàn hơn và thuận tiện cho quản lý, đặc biệt trong chăm sóc cả nội trú lẫn ngoại trú.
LMWH có khối lượng phân tử dao động từ 5.000 đến 30.000 Da, trung bình khoảng 15.000 Da LMWH là các mảnh UFH được hình thành từ UFH trong một hỗn hợp không đồng nhất, có khối lượng phân tử xấp xỉ bằng một phần ba khối lượng UFH [31].
Hoạt tính sinh học của heparin phụ thuộc vào antithrombin, một peptid chống đông nội sinh Bình thường, antithrombin ức chế một số yếu tố đông máu, đặc biệt là IIa (thrombin), IXa và Xa bằng cách tạo phức hợp bền với các yếu tố này Khi không có heparin trong cơ thể, các phản ứng này diễn ra chậm; tuy nhiên với sự có mặt của heparin, các phản ứng này được tăng tốc gấp khoảng 1000 lần [19], [20].
Các phân tử heparin liên kết chặt với antithrombin và làm thay đổi cấu trúc của nó, từ đó bộc lộ vị trí hoạt động để tương tác nhanh với các protease là những yếu tố đông máu được hoạt hóa, gây tác dụng chống đông Khi phức hợp antithrombin‑protease hình thành, heparin được giải phóng để tiếp tục gắn với nhiều antithrombin hơn và do vậy các chức năng chống đông của heparin được duy trì Để bất hoạt thrombin, heparin phải liên kết đồng thời với antithrombin và thrombin, tạo thành phức hợp bậc ba — điều này chỉ xảy ra ở các phân tử heparin có chiều dài trên 18 đơn vị saccharid; các phân tử ngắn hơn không thể bất hoạt thrombin Ngược lại, việc bất hoạt yếu tố Xa không đòi hỏi phức hợp bậc ba mà chỉ cần liên kết với antithrombin thông qua trình tự pentasaccharide xác định Do vậy, tỉ lệ ức chế yếu tố Xa:IIa của heparin không phân đoạn (unfractionated) là 1:1, trong khi các LMWH có chuỗi ngắn hơn có tỉ lệ Xa:IIa cao hơn, ví dụ enoxaparin có tỉ lệ này khoảng 4:1.
Về hấp thu thuốc, UFH không hấp thu qua đường tiêu hóa nên được chỉ định dùng bằng đường tiêm tĩnh mạch, tiêm truyền tĩnh mạch hoặc tiêm dưới da; trong khi đó LMWH (heparin trọng lượng phân tử thấp) thường được dùng qua đường tiêm dưới da và có sinh khả dụng cao hơn UFH.
Phân bố của UFH trong cơ thể cho thấy nó liên kết dễ với protein huyết tương và một phần bị trung hòa bởi các yếu tố như PF4 (yếu tố 4 tiểu cầu), fibrinogen và hệ thống lưới nội mô, điều này giải thích sự dao động của đáp ứng chống đông khi sử dụng UFH Tuy nhiên, nồng độ điều trị của UFH có thể nhanh chóng đạt được sau khi tiêm truyền tĩnh mạch nếu được theo dõi chặt chẽ và điều chỉnh đúng tốc độ truyền.
Khác với UFH, LMWH có liên kết với các protein huyết tương, đại thực bào và tế bào nội mô ít hơn, nên mối quan hệ liều–đáp ứng của LMWH có thể được dự đoán tốt hơn và thời gian bán thải trong huyết tương dài hơn so với UFH Do đó, khi dùng LMWH, không cần theo dõi xét nghiệm đông máu thường quy, tạo điều kiện thuận lợi cho quản lý bệnh nhân ngoại trú Hơn nữa, LMWH có nguy cơ HIT (giảm tiểu cầu do heparin) thấp hơn do giảm liên kết với PF4 và tiểu cầu LMWH cũng gây loãng xương ít hơn UFH Do cấu trúc phân tử lớn, các heparin không qua được nhau thai và sữa mẹ; tuy nhiên vẫn cần thận trọng khi sử dụng trên phụ nữ mang thai và đang cho con bú.
Về chuyển hóa và thải trừ: heparin được chuyển hóa ở gan thông qua quá trình khử sulfat và phân tách thành các mảnh có khối lượng phân tử nhỏ hơn, một phần cũng có thể bị chuyển hóa ở lưới nội mô Thuốc được thải trừ chủ yếu qua nước tiểu dưới dạng chuyển hóa, nhưng ở liều cao có thể lên tới 50% được thải trừ ở dạng nguyên dạng Nửa đời trong huyết tương của UFH trung bình từ 1–2 giờ ở người lớn khỏe mạnh Nửa đời của LMWH dài hơn 2–4 lần so với UFH và có thể kéo dài ở bệnh nhân suy thận hoặc người cao tuổi.
So sánh một số đặc điểm dược lý giữa UFH và LMWH trong bảng 1.1
Bảng 1.1 Đặc điểm dược lý của UFH so với LMWH [17], [40] Đặc điểm UFH LMWH
Nguồn gốc Sinh học Sinh học
Tác dụng Xa : IIa Xa > IIa
Thải trừ qua thận Tùy thuộc vào liều Có Đảo ngược bởi protamin Hoàn toàn Một phần
1.1.2.2 Thuốc chống đông kháng vitamin K
Warfarin và các thuốc kháng vitamin K khác (VKA, hay còn gọi là coumarin) như acenocoumarol, phenprocoumon và fluindion được sử dụng rộng rãi trên lâm sàng cho nhiều chỉ định khác nhau Tuy nhiên, việc sử dụng nhóm thuốc này gặp nhiều thách thức trên lâm sàng do khoảng điều trị hẹp và liều dùng bị ảnh hưởng bởi nhiều yếu tố như đa hình gen, tương tác thuốc và chế độ ăn uống.
Thuốc chống đông thuộc nhóm coumarin có cấu trúc gần với vitamin K và hoạt động bằng cách ức chế cạnh tranh enzym epoxid-reductase, từ đó cản trở khử vitamin K‑epoxid thành vitamin K Quá trình này là bước cần thiết cho sự carboxyl hóa các chất tiền yếu tố đông máu phụ thuộc vitamin K (II, VII, IX, X) thành các yếu tố có hoạt tính [15], [19], [40].
Hình 1.3 Cơ chế tác dụng của warfarin [19]
Khả năng chống đông máu của các thuốc VKA phụ thuộc vào thời gian bán hủy của các yếu tố đông máu trong vòng tuần hoàn Thời gian bán hủy khác nhau giữa các yếu tố đông máu, đặc biệt là yếu tố VII có thời gian bán hủy ngắn hơn so với các yếu tố II, IX và X, nên tác dụng kháng đông và sự ổn định của liệu trình điều trị phụ thuộc nhiều vào từng yếu tố này Do đó, hiệu quả của VKA được quyết định bởi sự tổng hợp lại và giảm dần các yếu tố đông máu vitamin K-dependent, và việc theo dõi INR là cần thiết để điều chỉnh liều sao cho đạt được mục tiêu kháng đông an toàn và hiệu quả Các yếu tố khác như tương tác thuốc, chế độ ăn chứa vitamin K và tình trạng sức khỏe cũng ảnh hưởng đến thời gian bán hủy của các yếu tố đông máu, từ đó tác động đến mức độ kháng đông của VKA.
Warfarin (VKA) ức chế protein C và các yếu tố đông máu II, VII, IX, X; do protein C có thời gian bán hủy ngắn nên khi bắt đầu điều trị có thể gây trạng thái tăng đông tạm thời do mất cân bằng giữa hoạt tính các yếu tố đông máu còn lại và thời gian bán hủy dài; tác dụng chống đông đầy đủ chỉ đạt được khi hoạt tính của IX, X và II giảm đáng kể Vì lý do này, ở những bệnh nhân có biến chứng tăng đông như thuyên tắc huyết khối tĩnh mạch sâu cấp tính hoặc thuyên tắc phổi, UFH hoặc LMWH được dùng đồng thời để đạt hiệu quả chống đông ngay lập tức cho đến khi VKA có tác dụng đầy đủ Thời gian bắc cầu này thường từ 5–7 ngày.
Sử dụng thuốc chống đông trên lâm sàng
Trong phần này, chúng tôi trình bày tổng quan về sử dụng chống đông trong điều trị và dự phòng một số bệnh lý thường gặp tại Viện Thần kinh – Bệnh viện TWQĐ, nhấn mạnh vai trò của liệu pháp chống đông trong quản lý bệnh, các chỉ định và lựa chọn thuốc phù hợp với từng chẩn đoán, đồng thời lưu ý an toàn, theo dõi và các yếu tố cần cân nhắc để tối ưu hiệu quả điều trị và giảm thiểu biến chứng như chảy máu, từ đó nâng cao chất lượng chăm sóc và kết quả điều trị cho người bệnh.
108 Các lĩnh vực được tập trung tổng quan bao gồm: điều trị thuyên tắc huyết khối tĩnh mạch (TTHKTM), dự phòng TTHKTM ở bệnh nhân nội khoa, dự phòng đột quỵ ở bệnh nhân rung nhĩ, điều trị đột quỵ cấp, dự phòng huyết khối trên bệnh nhân có bệnh van tim hoặc van tim nhân tạo
1.2.1 Điều trị thuyên tắc huyết khối tĩnh mạch (TTHKTM)
Thuyên tắc huyết khối tĩnh mạch (TTHKTM), bao gồm huyết khối tĩnh mạch sâu (HKTMS) và thuyên tắc phổi (TTP), là một vấn đề sức khỏe lớn với tỉ lệ tử vong cao và chi phí y tế đáng kể HKTMS xảy ra khi một cục máu đông hình thành trong tĩnh mạch sâu, thường ở cẳng chân, đùi hoặc xương chậu, nhưng cũng có thể ở cánh tay Khi HKTMS không được điều trị, một phần của cục máu đông có thể vỡ ra và di chuyển đến phổi, gây ra thuyên tắc phổi, trạng thái có thể gây tử vong nhanh chóng do ngăn máu đến phổi.
Hình 1.4 Tóm tắt quá trình điều trị thuyên tắc huyết khối tĩnh mạch
Liệu pháp chống đông là phương pháp điều trị chủ lực cho TTHKTM nhằm ngăn ngừa huyết khối tái phát, tắc mạch và tử vong, with nguy cơ cao nhất trong 3–6 tháng đầu sau chẩn đoán [36] Các hướng dẫn điều trị đều khuyến cáo bắt đầu dùng thuốc chống đông ngay sau chẩn đoán và kể cả khi chưa xác định chẩn đoán, nếu nguy cơ TTHKTM từ trung bình đến cao theo thang điểm Wells, thuốc chống đông vẫn được khuyến cáo sử dụng để tránh chậm trễ kết quả xét nghiệm [11], [45].
Quá trình điều trị TTHKTM được chia 3 làm giai đoạn [11] (Hình 1.4)
1.2.1.1 Giai đoạn khởi đầu (từ 0 – 10 ngày)
Chống đông nên được khởi đầu ngay khi có chẩn đoán để giảm nguy cơ tắc mạch và tử vong [48] Hầu hết bệnh nhân có huyết động ổn định có thể sử dụng LMWH hoặc DOAC thay vì UFH [48] Trong nhóm DOAC, rivaroxaban và apixaban là các thuốc có thể điều trị ngay từ đầu mà không cần sử dụng LMWH trước đó như dabigatran; cụ thể với dabigatran, cần dùng một đợt heparin ngắn hạn (5 ngày) trước khi chuyển sang dabigatran [48] Đối với bệnh nhân suy thận (Clcr < 30 mL/phút), bệnh nhân huyết động không ổn định, tăng gánh nặng cục máu đông và bệnh nhân béo phì được khuyến cáo sử dụng UFH thay vì các thuốc chống đông khác [48] Các bệnh nhân có bệnh ác tính, phụ nữ có thai mà Clcr ≥ 30 mL/phút nên dùng LMWH [48] Các bệnh nhân từng gặp biến cố HIT trước đó tuyệt đối không được sử dụng lại heparin [48].
1.2.1.2 Giai đoạn duy trì và duy trì kéo dài (từ 10 ngày – 3 tháng)
Sau 5–10 ngày đầu dùng kháng đông ở giai đoạn ban đầu, cần tiếp tục điều trị duy trì ít nhất 3 tháng Trong quá trình chuyển từ giai đoạn ban đầu sang giai đoạn duy trì, cần đảm bảo hiệu quả chống đông đầy đủ và hạn chế tối đa gián đoạn điều trị, vì đây là giai đoạn có nguy cơ huyết khối tái phát cao nhất.
Các thuốc có thể lựa chọn là thuốc chống đông máu uống (thuốc ức chế yếu tố
DOACs (thuốc chống đông máu đường uống) gồm các chất ức chế yếu tố Xa và ức chế trực tiếp thrombin, đồng thời còn có lựa chọn thuốc chống đông máu tiêm dưới da như LMWH và fondaparinux [36] Đối với hầu hết bệnh nhân không bị suy thận nặng và không có ung thư đang tiến triển, ưu tiên dùng thuốc chống đông máu đường uống trực tiếp như rivaroxaban, apixaban, edoxaban hoặc dabigatran thay vì warfarin và ưu tiên sử dụng DOACs hơn LMWH [36] Tuy nhiên, warfarin vẫn được ưu tiên cho những bệnh nhân suy thận nặng hoặc khi DOACs không có sẵn [36].
Trong thời kỳ mang thai hoặc ở bệnh nhân ung thư có kèm bệnh lý gan, LMWH là liệu pháp ưu tiên cho huyết khối tĩnh mạch Thuốc không cần theo dõi định kỳ và bị chống chỉ định ở những bệnh nhân có Clcr < 30 mL/phút [36].
1.2.1.3 Giai đoạn duy trì mở rộng (từ 3 tháng trở đi)
Một số bệnh nhân có thể gặp tái phát huyết khối tĩnh mạch cao nếu ngừng thuốc chống đông Vì vậy, việc đánh giá nguy cơ tái phát và cân nhắc nguy cơ chảy máu để quyết định có nên kéo dài điều trị hay không là cần thiết Các yếu tố nguy cơ tái phát huyết khối tĩnh mạch được chia thành hai nhóm: yếu tố thoáng qua và yếu tố dai dẳng [49].
- Yếu tố rủi ro thoáng qua:
• Các yếu tố nguy cơ lớn: đại phẫu > 30 phút, nằm liệt giường ≥ 3 ngày, chấn thương gãy xương, đang dùng estrogen, phụ nữ có thai hoặc sau sinh [49]
Các yếu tố nguy cơ nhỏ bao gồm tiểu phẫu dưới 30 phút, nằm viện dưới 3 ngày, giảm vận động tại nhà từ 3 ngày trở lên do bệnh cấp tính, chấn thương chi dưới không gãy xương kèm giảm vận động từ 3 ngày trở lên, và chuyến bay đường dài [49].
Yếu tố rủi ro dai dẳng là tập hợp các tình trạng không thể phục hồi hoặc có tác động kéo dài, điển hình gồm bệnh ác tính đang hoạt động, béo phì, bệnh viêm ruột hoạt động, bệnh tự miễn hoạt động, liệu pháp hormon kéo dài, hội chứng thận hư và cả việc bay đường dài liên tục Những yếu tố này làm tăng nguy cơ và ảnh hưởng lâu dài đến kết quả sức khỏe, đòi hỏi sự giám sát chặt chẽ và quản lý điều trị phù hợp để giảm thiểu tác động tiêu cực.
Quyết định kéo dài chống đông được gợi ý như sau [49]:
Các bệnh nhân có nhiều hơn một đợt TTHKTM với yếu tố khởi phát không được xác định hoặc các bệnh nhân có TTHKTM kèm ung thư đang hoạt động được khuyến cáo duy trì liệu pháp chống đông vô thời hạn.
- Hầu hết bệnh nhân bị đợt TTHKTM đầu không rõ yếu tố khởi phát được gợi ý dùng chống đông vô thời hạn
Ở những bệnh nhân chỉ có yếu tố nguy cơ nhỏ hoặc thoáng qua, thời gian chống đông máu thường được giới hạn ở mức ngắn và không nên kéo dài vô thời hạn Tuy nhiên, các khuyến cáo hiện hành vẫn ủng hộ việc mở rộng thời gian chống đông máu dựa trên cân nhắc lâm sàng, cân nhắc lợi ích–rủi ro và tình trạng sức khỏe tổng thể của từng bệnh nhân Việc quyết định kéo dài thời gian điều trị cần đánh giá cẩn thận các yếu tố nguy cơ, khả năng tái phát và đáp ứng điều trị để tối ưu hóa hiệu quả chống đông máu đồng thời giảm thiểu biến chứng.
Đối với hầu hết bệnh nhân được chỉ định điều trị chống đông máu kéo dài vô thời hạn, các thuốc ức chế yếu tố Xa như rivaroxaban và apixaban được ưu tiên hơn so với warfarin hoặc aspirin.
1.2.2 Dự phòng thuyên tắc huyết khối tĩnh mạch (TTHKTM)
1.2.2.1 Tiếp cận chung về dự phòng TTHKTM ở bệnh nhân nội khoa Đối với bệnh nhân nội khoa cấp tính, nguy cơ thuyên tắc huyết khối tĩnh mạch (TTHKTM) phụ thuộc vào bản chất của bệnh cấp tính và sự hiện diện của các yếu tố nguy cơ riêng lẻ Do vậy, cần thu thập tiền sử và thăm khám đầy đủ để đánh giá nguy cơ này ở tất cả các bệnh nhân bệnh nặng nhập viện Bệnh nhân có nguy cơ TTHKTM cao nhất bao gồm bệnh nhân bị bệnh nặng, bệnh nhân ung thư hoặc đột quỵ và bệnh nhân có nhiều yếu tố nguy cơ của TTHKTM bao gồm mang thai, suy tim, nhồi máu cơ tim, tuổi già (> 75 tuổi), tiền sử TTHKTM trước đó, bất động kéo dài ≥ 3 ngày, suy thận, béo phì, và các trạng thái tăng đông máu do di truyền hoặc mắc phải và có thể cả những bệnh nhân có D-dimer tăng cao [53] Y văn đã chỉ ra phần lớn bệnh nhân nhập viện có ≥ 1 yếu tố nguy cơ và gần 40% bệnh nhân có ≥ 3 yếu tố nguy cơ [68] Việc dự phòng huyết khối ở những bệnh nhân nội khoa có nguy cơ huyết khối cao đã được chứng minh hiệu quả và an toàn về mặt y tế [21] Để quyết định có thực hiện dự phòng TTHKTM trên bệnh nhân nội khoa hay không, bệnh nhân cần được đánh giá nguy cơ huyết khối bằng thang điểm PADUA và nguy cơ chảy máu dựa trên thang điểm IMPROVE Bệnh nhân có nguy cơ TTHKTM cao (điểm PADUA ≥ 4) và nguy cơ chảy máu thấp (điểm IMPROVE < 7) được khuyến cáo dự phòng bằng UFH hoặc LMWH [11] Các thuốc chống đông uống khác chưa chứng minh được hiệu quả giảm nguy cơ TTHKTM ở bệnh nhân nội khoa qua các thử nghiệm lâm sàng [53] Trong số các tác nhân hiện có, LMWH được ưu tiên đặc biệt là ở những quần thể có nguy cơ cao (ví dụ, bệnh nặng, ung thư, đột quỵ) Đối với những người bị suy thận (Clcr < 30 mL/phút) hoặc bệnh nhân khó chi trả, heparin không phân đoạn (UFH) là một giải pháp thay thế hợp lý [53], [70]
Nếu bệnh nhân có nguy cơ huyết khối cao (điểm PADUA ≥ 4) và nguy cơ chảy máu cao (điểm IMPROVE ≥ 7) nên được dự phòng bằng biện pháp cơ học [11]
1.2.2.2 Dự phòng TTHKTM ở bệnh nhân đột quỵ cấp tính
Tổng quan một số nghiên cứu về sử dụng chống đông trên lâm sàng
Tổng quan một số nghiên cứu về thực trạng dùng chống đông trên lâm sàng được trình bày trong Bảng 1.4
Bảng 1.4 Các nghiên cứu về sử dụng thuốc chống đông trên lâm sàng
STT Tác giả Đối tượng Kết quả nghiên cứu
Nghiên cứu thuần tập trên
143 bệnh nhân rung nhĩ điều trị bằng DOAC
- 60,8% bệnh nhân sử dụng liều phù hợp
- 39,2% sử dụng liều thấp không thích hợp
Trong phân tích này, 9% bệnh nhân được điều trị với liều bình thường phù hợp theo hướng dẫn có nồng độ DOAC dưới mức mục tiêu, so với 20% điều trị với liều thấp phù hợp và 21% bệnh nhân được điều trị với liều thấp không phù hợp (P = 0,16).
- 7% dùng liều thấp không thích hợp, 23,8% dùng liều bình thường thích hợp và 30% dùng liều thấp thích hợp có nồng độ DOAC trên khoảng mục tiêu (P < 0,05)
Nghiên cứu thuần tập hồi cứu về bệnh nhân ≥ 60 tuổi
- 25,0% được kê đơn không phù hợp
- Tỷ lệ này với dabigatran, rivaroxaban, apixaban là 23,4%, 21,9% và 29,7%
- Ở bệnh nhân đã sử dụng DOAC trước khi nhập viện, tỉ lệ không phù hợp với tờ TTSP của dabigatran, rivaroxaban và apixaban lần lượt là 28,8%, 25,8%, và 35,1%
Ở nhóm bệnh nhân mới bắt đầu DOAC khi nhập viện và so với nhóm đã từng dùng DOAC trước khi nhập viện, tỉ lệ kê đơn không phù hợp là 11,8% với dabigatran (p = 0,049), 12,6% (n = 16) với rivaroxaban (p = 0,001) và 23,9% (n = 34) với apixaban (p = 0,037).
Nghiên cứu hồi cứu 196 bệnh nhân tại hai khoa ung thư tại bệnh viện Tehran, Iran
- Dự phòng TTHKTM được thực hiện thích hợp ở 47 bệnh nhân (23,5%)
- Liều dùng không phù hợp ở 6,4%, liên quan đến chưa chỉnh liều khi suy thận, béo phì
- Không có chống chỉ định nào được ghi nhận
Tiryaki và cộng sự [72] Đánh giá hồi cứu về liệu pháp chống đông máu đường tiêm trong dự phòng và điều trị TTHKTM và HCMVC tại 42 bệnh viện
- Có 36% gặp tác dụng phụ, tỷ lệ 32% chảy máu lớn
- Tỉ lệ kê đơn phù hợp: 64,9% trong các trường hợp điều trị dự phòng TTHKTM; 82,7% trong các trường hợp điều trị TTHKTM cấp tính
- 78,7% trường hợp phù hợp điều trị trong số những bệnh nhân có chức năng thận bình thường và không béo phì
- Ở bệnh nhân suy thận hoặc béo phì, hoặc cả hai, tỉ lệ phù hợp lần lượt là 63,6%, 42,5% và 63,6%
Nghiên cứu cắt ngang dựa trên quần thể trên 30000 bệnh nhân rung nhĩ không do bệnh van tim dùng DOAC
Phân tích cho thấy việc sử dụng liều thấp hơn khuyến cáo phổ biến hơn ở nhóm apixaban (21,6%) so với nhóm dabigatran (8,7%) và rivaroxaban (9,1%) Ngược lại, việc sử dụng quá liều khuyến cáo phổ biến hơn ở nhóm dabigatran (16,9%) so với rivaroxaban (6,6%) hoặc apixaban (3,5%).
- Đa số nhận đúng liều tiêu chuẩn (82,3%); tỉ lệ này cao nhất với rivaroxaban (88,5%), sau đó dabigatran (78,7%) và apixaban (74,5%)
Nghiên cứu mô tả cắt ngang đa trung tâm tiến hành ở 17 bệnh viện tại Leban
- Chế độ dùng thuốc thích hợp của enoxaparin ở 59,8% bệnh nhân
- Chảy máu là tác dụng phụ thường gặp nhất (5,0%)
- Giảm tiểu cầu gặp ở 2,8% bệnh nhân
- Chảy máu thường thấy nhất ở nhóm dự phòng TTHKTM, trong đó có 11/16 bệnh nhân được dùng liều thích hợp.
ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU
Đối tượng nghiên cứu
Đối tượng nghiên cứu là hồ sơ bệnh án của các bệnh nhân được chỉ định dùng thuốc chống đông trong giai đoạn điều trị nội trú, được thu thập từ 4 khoa thuộc Viện Thần kinh, Bệnh viện Trung ương Quân đội 108, trong khoảng thời gian từ ngày 01/01/2021 đến ngày 31/05/2022.
- Hồ sơ bệnh án của bệnh nhân nội trú tại 4 khoa thuộc Viện Thần kinh
Đối với bệnh nhân, bác sĩ chỉ định tối thiểu một trong các thuốc chống đông có trong danh mục thuốc bệnh viện, trong đó bao gồm heparin không phân đoạn, enoxaparin, acenocoumarol, dabigatran và rivaroxaban.
- Thời gian xuất viện từ 01/01/2021 đến 31/05/2022
- Bệnh nhân có hồ sơ bệnh án không tiếp cận được
- Bệnh nhân chuyển viện trong quá trình điều trị
Trong chăm sóc bệnh nhân lọc máu ngoài cơ thể, heparin không phân đoạn và enoxaparin được chỉ định chỉ với mục đích chống đông Việc chống đông này áp dụng cho các thủ tục lọc máu ngoài cơ thể như lọc máu chu kỳ, lọc máu liên tục, lọc máu hấp phụ và cả quá trình thay huyết tương.
Phương pháp nghiên cứu
Nghiên cứu hồi cứu mô tả trên bệnh án nội trú của tất cả các bệnh nhân thỏa mãn tiêu chuẩn lựa chọn và loại trừ
2.2.2 Phương pháp thu thập dữ liệu
Thông qua phần mềm quản lý thuốc của Bệnh viện, chúng tôi trích xuất thẻ kho và xây dựng danh sách bệnh nhân được chỉ định điều trị chống đông tại Viện Thần kinh, gồm các khoa Đột quỵ não, Nội thần kinh, Ngoại thần kinh và Hồi sức thần kinh, trong thời gian nghiên cứu Phần mềm sẽ trả về danh sách các bệnh nhân đáp ứng các tiêu chí, kèm số hồ sơ cho từng người Từ đó chúng tôi tiếp cận bệnh án điện tử và bệnh án giấy của các bệnh nhân để thu thập các thông tin cần thiết theo Phiếu thu thập thông tin bệnh nhân (Phụ lục 1).
Các nội dung nghiên cứu tương ứng với hai mục tiêu nghiên cứu như sau:
2.2.3.1 Khảo sát đặc điểm bệnh nhân nội trú được chỉ định chống đông
- Đặc điểm chung: tuổi, giới, cân nặng
- Đặc điểm chẩn đoán bệnh liên quan chỉ định thuốc chống đông và bệnh mắc kèm
- Tiền sử bệnh và tiền sử dùng thuốc
- Đặc điểm chức năng thận
- Thời gian nằm viện, thời gian dùng chống đông, kết quả ra viện
2.2.3.2 Khảo sát đặc điểm sử dụng thuốc chống đông
➢ Đặc điểm chế phẩm và hoạt chất sử dụng
- Tỉ lệ các hoạt chất, chế phẩm thuốc chống đông
- Số chế phẩm thuốc chống đông sử dụng trên một bệnh nhân
- Chuyển đổi chế phẩm/hoạt chất trong điều trị
- Phân bố sử dụng theo các Khoa trong Viện
- Tỉ lệ và các loại chỉ định dự phòng, điều trị
- Đánh giá nguy cơ huyết khối và chảy máu ở một số nhóm bệnh nhân rung nhĩ, dự phòng thuyên tắc huyết khối ở bệnh nhân nội khoa
- Tính phù hợp của chỉ định theo Tờ thông tin sản phẩm
- Tính phù hợp của chỉ định theo Hướng dẫn điều trị
➢ Đặc điểm về liều dùng và cách dùng
- Các chế độ liều được sử dụng
- Tỉ lệ liều dùng phù hợp, không phù hợp của từng thuốc chống đông
- Tỉ lệ cách dùng phù hợp của rivaroxaban và dabigatran
➢ Đặc điểm về tương tác thuốc
- Số lượt tương tác, tỉ lệ tương tác với từng hoạt chất
- Mức độ tương tác, hậu quả tương tác, các thuốc tương tác cùng thuốc chống đông
➢ Đặc điểm về chuyển đổi giữa các thuốc chống đông
- Tỉ lệ bệnh nhân có chuyển đổi thuốc chống đông trong điều trị
- Các kiểu chuyển đổi chống đông
- Tỉ lệ bệnh nhân cách chuyển đổi phù hợp, không phù hợp và lý do
➢ Đặc điểm về các biến cố bất lợi chảy máu
- Tỉ lệ bệnh nhân chảy máu, tỉ lệ chảy máu với từng hoạt chất chống đông
- Mô tả biến cố và xử trí
➢ Đặc điểm về đơn ra viện
- Tỉ lệ bệnh nhân tiếp cận được đơn ra viện
- Tỉ lệ các chế phẩm của từng hoạt chất được sử dụng
2.2.4 Các quy ước trong nghiên cứu Để làm rõ hơn các nội dung nghiên cứu, các quy ước sẽ được xây dựng dựa trên các hướng dẫn điều trị và tờ thông tin sản phẩm Các quy ước bao gồm:
2.2.4.1 Đánh giá chức năng thận
Chức năng thận được đánh giá tại thời điểm chỉ định bằng công thức Cockcroft-Gault khi có đầy đủ thông số về tuổi, cân nặng và creatinin huyết thanh Việc ước lượng độ thanh thải creatinin từ công thức này giúp đánh giá mức độ chức năng thận và hỗ trợ quyết định điều trị Để đảm bảo độ chính xác, cần nhập đầy đủ dữ liệu tuổi và cân nặng cùng với giá trị creatinin huyết thanh trong quá trình tính toán.
Clcr (mL/phút) = (140−tuổi) x cân nặng (kg)
Creatinin huyết thanh (mg/dL)x 72 x 0,85 (nếu là nữ)
2.2.4.2 Tính hợp lý của chỉ định theo tờ thông tin sản phẩm
Bệnh nhân được đánh giá và có thể được kê đơn thuốc chống đông phù hợp với tờ thông tin sản phẩm, miễn là việc kê đơn được phê duyệt theo chỉ định tại Phụ lục 1.1 và không vi phạm các chống chỉ định ở Phụ lục 1.3 Thông tin về chỉ định và chống chỉ định được tập hợp từ tờ thông tin sản phẩm của các chế phẩm được sử dụng tại Bệnh viện TWQĐ.
2.2.4.3 TÍnh hợp lý về chi định theo Hướng dẫn điều trị
Các hướng dẫn điều trị tham chiếu để xây dựng quy ước về chỉ định hợp lý được trình bày trong Bảng 2.1 dưới đây
Bảng 2.1 Các tài liệu tham chiếu được sử dụng trong xây dựng quy ước về kê đơn theo Hướng dẫn điều trị
STT Chẩn đoán Các tài liệu tham chiếu
Dự phòng đột quỵ trên bệnh nhân rung nhĩ có/không do van tim
1 Khuyến cáo về chẩn đoán và điều trị rung nhĩ năm 2016 của Hội tim mạch học Quốc gia Việt Nam [10]
2 Cập nhật trọng tâm năm 2019 của AHA/ACC/HRS về Hướng dẫn quản lý rung nhĩ năm 2014 [39]
3 Hướng dẫn của ESC năm 2020 về chẩn đoán và quản lý rung nhĩ được phát triển với sự hợp tác của Hiệp hội Phẫu thuật Tim mạch - Lồng ngực Châu Âu (EACTS) [34]
2 Điều trị và dự phòng
TTHKTM bệnh nhân nội khoa/BN
1 Hướng dẫn phòng ngừa TTHKTM ở bệnh nhân nội khoa năm 2012 của CHEST [41]
2 Khuyến cáo về chẩn đoán, điều trị và dự phòng thuyên tắc huyết khối tĩnh mạch năm 2016 của Hội Tim mạch học quốc gia Việt Nam [11]
3 Hướng dẫn Phòng ngừa thuyên tắc huyết khối tĩnh mạch ở bệnh nhân người lớn nhập viện năm 2018 của bang Queensland (Queensland Health) [70]
4 Hướng dẫn điều trị TTHKTM theo khuyến cáo của Uptodate 3 giai đoạn (khởi đầu, duy trì và duy trì kéo dài)
5 Hướng dẫn về việc sử dụng thuốc chống đông để dự phòng huyết khối ở bệnh nhân COVID-19 năm 2021 của Hiệp hội Huyết học Hoa Kỳ [25]
6 Hướng dẫn chẩn đoán và điều trị bệnh COVID-19 năm
STT Chẩn đoán Các tài liệu tham chiếu
7 Tổng quan về nguy cơ đông máu trên bệnh nhân COVID-
Dự phòng huyết khối tắc mạch trên bệnh nhân có bệnh van tim
1 Hướng dẫn quản lý bệnh nhân mắc bệnh van tim của ACC/AHA năm 2020 [59]
4 Điều trị huyết khối tĩnh mạch não
1 Hướng dẫn về điều trị huyết khối tĩnh mạch não và xoang ở bệnh nhân người lớn của EFNS năm 2010 [29]
2 Hướng dẫn của Hiệp hội Đột quỵ Trung Quốc về quản lý lâm sàng các rối loạn mạch máu não: tóm tắt điều hành và cập nhật năm 2019 về quản lý lâm sàng huyết khối xoang tĩnh mạch não [30]
3 Hướng dẫn của Tổ chức Đột quỵ Châu Âu về chẩn đoán và điều trị huyết khối tĩnh mạch não - được xác nhận bởi Học Viện Thần kinh Châu Âu [32]
Khi các hướng dẫn có thông tin khác nhau, việc lựa chọn thuốc phù hợp với một trong các hướng dẫn đánh giá được xem là hợp lý và an toàn Bệnh nhân được chỉ định theo hướng dẫn điều trị được trình bày tại Phụ lục 1.2 và không vi phạm các chống chỉ định nêu tại Phụ lục 1.3.
2.2.4.4 Đánh giá nguy cơ chảy máu và nguy cơ huyết khối trong một số bệnh lý Để đánh giá nguy cơ chảy máu hoặc huyết khối trong trường hợp dự phòng huyết khối trên bệnh nhân rung nhĩ không do van tim, dự phòng huyết khối trong nội khoa, sử dụng các thang điểm như Bảng 2.2
Bảng 2.2 Đánh giá nguy cơ huyết khối và nguy cơ chảy máu
Chỉ định Nguy cơ Nội dung đánh giá
Rung nhĩ không do van tim
HKTM Thang điểm CHA2DS2-VASc và phân tầng nguy cơ đột quỵ theo HDĐT của Hội Tim mạch học Việt Nam [10]
Thang điểm HAS-BLED như HDĐT của Hội Tim mạch học quốc gia Việt Nam [10] Phân tầng nguy cơ:
+ Điểm ≥ 3: nguy cơ cao, cần theo dõi biến cố chảy máu
Dự phòng huyết khối trong nội khoa
Thang điểm PADUA theo HDĐT của Hội tim mạch học Việt Nam [11] Phân tầng nguy cơ:
+ Điểm < 4: nguy cơ thấp, không cần dự phòng
+ Điểm ≥ 4: nguy cơ cao, cần dự phòng
Chỉ định Nguy cơ Nội dung đánh giá
Thang điểm IMPROVE theo HDĐT của Hội tim mạch học Quốc gia Việt Nam [11] Phân tầng nguy cơ:
+ Điểm ≥ 7: nguy cơ chảy máu nặng hoặc chảy máu có ý nghĩa lâm sàng
+ Điểm < 7: nguy cơ chảy máu thấp
Các thang điểm đánh giá nguy cơ huyết khối và nguy cơ chảy máu sẽ được đánh giá dựa trên các thông tin ghi chép trong bệnh án
2.2.4.5 Quy ước về liều dùng thuốc chống đông
Đánh giá tính phù hợp của liều dùng đối với các chỉ định sử dụng thuốc chống đông được thực hiện khi có đầy đủ thông tin để đánh giá Đánh giá căn cứ vào liều khuyến cáo trong các hướng dẫn điều trị tham chiếu và liều dùng trong tờ thông tin sản phẩm của chế phẩm thuốc chống đông được sử dụng tại bệnh viện (bảng liều ở Phụ lục 4) Liều dùng được đánh giá là phù hợp khi đáp ứng đầy đủ các tiêu chí và thông tin cần thiết, và liều dùng được đánh giá là không phù hợp nếu có một lần sử dụng không phù hợp trong quá trình điều trị.
2.2.4.6 Quy ước về cách dùng thuốc chống đông
Chúng tôi đánh giá cách dùng thuốc chống đông đối với hai hoạt chất chống đông đường uống là rivaroxaban và dabigatran Cụ thể, quy ước như sau:
❖ Dabigatran: Dùng nguyên viên, không nhai, nghiền, bẻ viên thuốc Thuốc có thể sử dụng cùng hoặc không cùng với thức ăn [47]
Rivaroxaban cho các viên 2,5 mg và 10 mg có thể uống cùng thức ăn hoặc không, còn các viên 15 mg và 20 mg thì bắt buộc phải dùng cùng bữa ăn; thuốc có thể được nghiền (nếu cần thiết) và dùng bằng đường uống hoặc qua ống thông dạ dày [24].
2.2.4.7 Quy ước về chuyển đổi chống đông
Quy ước về các trường hợp chuyển đổi giữa các thuốc chống đông phù hợp được trình bày như Phụ lục 3
2.2.5 Phương pháp xử lý dữ liệu
Sử dụng phần mềm Excel 365 trong quản lý, thống kê và phân tích số liệu.