Mục tiêu 1: Phân tích đặc điểm bệnh nhân, đặc điểm sử dụng thuốc và hiệu chỉnh liều vancomycin trên bệnh nhân người lớn tại Bệnh viện Bạch Mai thông qua giám sát nồng độ thuốc trong máu
TỔNG QUAN
Tổng quan về kháng sinh vancomycin
Vancomycin là kháng sinh đầu tiên của nhóm glycopeptid đầu tiên được phân lập từ Streptomyces orientalis từ giữa những năm 1950 bởi nhà hóa học E.C Kornfeld
Vào năm 1958, vancomycin được đưa vào sử dụng để điều trị các chủng tụ cầu vàng kháng penicillin; tuy nhiên, thuốc này sau đó không được ưu tiên sử dụng do nguy cơ độc tính trên thận và thính giác, cùng với sự cạnh tranh bởi sự ra đời của methicillin và các penicillin kháng tụ cầu khác Chỉ cho đến khi có sự xuất hiện của tụ cầu vàng kháng methicillin (MRSA), vai trò của vancomycin mới dần quay trở lại vào đầu những năm 1990 và tiếp tục được nghiên cứu rộng rãi hơn nhằm tối ưu hóa hiệu quả trên lâm sàng và hạn chế đề kháng thuốc Vancomycin có trọng lượng phân tử khoảng 1450 dalton, thuốc có cấu trúc ba vòng phức tạp với nhiều liên kết peptide nên là một kháng sinh thân nước, được phân bố rộng vào khắp các mô và dịch ngoại bào trong cơ thể Cấu trúc phân tử của vancomycin được trình bày tại Hình 1.1.
Hình 1.1 Cấu trúc phân tử của vancomycin [65]
1.1.1 Đặc điểm dược động học
Hấp thu: Vancomycin hấp thu kém qua đường tiêu hóa với sinh khả dụng đường uống thấp < 5%, thuốc đạt nồng độ cao tại đại tràng nên thường được chỉ định trong trường hợp nhiễm khuẩn do Clostridium difficile Thuốc không được khuyến cáo sử dụng đường tiêm bắp do gây đau và hấp thu không ổn định Do vậy, thuốc thường được sử dụng truyền tĩnh mạch trong điều trị các nhiễm khuẩn toàn thân [30], [84]
Phân bố: Vancomycin có tỷ lệ liên kết với protein huyết tương thấp, dao động từ
10 – 50% tùy theo từng đối tượng và chủ yếu liên kết với albumin và IgA [16], [18] Mô hình dược động học phù hợp với vancomycin khi sử dụng đường tĩnh mạch thường được mô tả là mô hình 2 ngăn [56] Vancomycin có tính thân nước nên phân bố rộng rãi vào các mô và dịch cơ thể, thể tích phân bố ước đoán từ các nghiên cứu vào khoảng 0,39 – 2,04 L/kg và thể tích ngăn trung tâm thường bằng khoảng 10% thể tích phân bố chung
[75], [95] Đối với các dịch cơ thể, thuốc có khả năng thấm tốt vào dịch ngoài màng tim,
Trong lâm sàng, các tình trạng chứa dịch như dịch màng phổi, dịch cổ trướng và các dịch áp xe có vai trò quan trọng đối với cơ chế hấp thu và phân bố thuốc [60] Đối với mô, thuốc thấm tốt qua các mô dưới da nhưng thấm rất kém vào mô mỡ, và khả năng thấm qua các mô có sự dao động lớn tùy thuộc vào tình trạng viêm của mô tại thời điểm điều trị [25].
Vancomycin hầu như không được chuyển hóa trong cơ thể và thải trừ ở dạng còn hoạt tính Khoảng 80–90% thuốc được bài tiết qua nước tiểu trong 24 giờ đầu ở những bệnh nhân có chức năng thận bình thường, với thời gian bán thải khoảng 7–9 giờ Trong mô hình dược động học quần thể ở người trưởng thành, độ thanh thải vancomycin có mối tương quan cao với độ thanh thải creatinin, tuổi và trọng lượng cơ thể Do đó, liều vancomycin cần được hiệu chỉnh ở bệnh nhân suy giảm chức năng thận nhằm hạn chế nguy cơ tích lũy thuốc và độc tính.
1.1.2 Đặc điểm dược lực học
1.1.2.1 Cơ chế tác dụng của vancomycin
Vancomycin là kháng sinh có tác dụng diệt khuẩn, với tham số AUC24h/MIC được xem là thước đo hiệu quả điều trị tối ưu Cơ chế tác dụng của thuốc là ức chế tổng hợp vách tế bào vi khuẩn ở giai đoạn muộn của chu trình phân chia, bằng cách liên kết với đầu tận cùng D-alanyl-D-alanin của các đơn vị tiền chất thành vách và ngăn cản sự hình thành peptidoglycan Tuy nhiên, với vi khuẩn Gram âm, vancomycin khó xâm nhập vào vách tế bào do trọng lượng phân tử lớn.
1.1.2.2 Phổ tác dụng của vancomycin
Vancomycin có tác dụng trên nhiều chủng vi khuẩn Gram dương, cả kỵ khí và hiếu khí Các vi khuẩn Gram âm thường đề kháng tự nhiên với vancomycin Thuốc tác dụng trên tụ cầu Staphylococcus aureus (bao gồm các chủng kháng methicillin) và Staphylococcus epidermidis (bao gồm các chủng đa kháng) MIC của tụ cầu với vancomycin ở mức ≤ 2 mg/L, tuy nhiên gần đây cũng xuất hiện các chủng giảm nhạy cảm, thậm chí đề kháng với vancomycin (VISA/VRSA) Với cầu khuẩn ruột, vancomycin có tác dụng kìm khuẩn với phần lớn các chủng.
Vancomycin có hoạt tính đối với Enterococcus faecalis và một tỷ lệ nhất định của Enterococcus faecium Tất cả các chủng Streptococcus pneumoniae và Streptococcus pyogenes đều nhạy cảm với vancomycin Thuốc cũng có tác dụng với một số vi khuẩn không điển hình như Listeria monocytogenes, các chủng Bacillus và Corynebacterium spp.
1.1.2.3 Chỉ số PK/PD của vancomycin trong điều trị
Trong các nghiên cứu in vitro và trên mô hình chuột nhiễm khuẩn bắp đùi ở trạng thái giảm bạch cầu trung tính, kết quả cho thấy AUC/MIC (tỷ số diện tích dưới đường cong nồng độ-thời gian trên MIC) là chỉ số tốt nhất để dự đoán tác dụng của vancomycin Điều này nhấn mạnh tầm quan trọng của việc tối ưu hóa liều dựa trên AUC để nâng cao hiệu quả điều trị và quản lý độc tính ở các nhiễm khuẩn nghiêm trọng.
Trong nghiên cứu này, S aureus được phân loại thành MSSA và MRSA [41] Hình 1.2 mô tả sự biến đổi của khuẩn lạc trong vòng 24 giờ theo các chỉ số PK/PD đối với S aureus nhạy cảm với methicillin (MSSA) [41].
Hình 1.2 Mối liên hệ giữa chỉ số PK/PD và tác dụng diệt khuẩn của vancomycin trên S.aureus nhạy cảm với methicillin (MSSA) [41]
Nghiên cứu của Ebert và cộng sự cho thấy khuẩn lạc trong 24 giờ thay đổi theo
Trong một mô hình nhiễm khuẩn ở bắp đùi thực nghiệm trên chuột, ba chỉ số dược động học AUC24h/MIC, Cpeak/MIC và T>MIC liên quan đến khả năng diệt khuẩn của vancomycin và đi kèm với sự giảm bạch cầu trung tính AUC24h/MIC được xác định là chỉ số có giá trị nhất để dự đoán khả năng diệt khuẩn của vancomycin [41].
Trong hướng dẫn TDM vancomycin năm 2009 của các hiệp hội chuyên môn Hoa
Chỉ số PK/PD tối ưu cho vancomycin được coi là AUC24h/MIC ≥ 400 để tối ưu hiệu quả điều trị Vì MIC là một thành phần của thông số PK/PD, độ nhạy cảm của vi khuẩn tại địa phương là yếu tố quan trọng Theo thời gian, hiện tượng giảm nhạy và đề kháng vancomycin có xu hướng gia tăng, dẫn tới MIC creep có thể làm giảm khả năng đạt được chỉ tiêu PK/PD và ảnh hưởng đến hiệu quả điều trị Năm 2006, CLSI đã hạ ngưỡng MIC breakpoints cho S aureus từ 4 mg/L xuống 2 mg/L Tuy nhiên, năm 2019 một tổng quan hệ thống theo dõi xu hướng nhạy cảm với kháng sinh của S aureus trong hai thập kỷ gần đây cho thấy MIC vancomycin thường không vượt quá 1 mg/L và hơn 90% chủng được phân lập có MIC ở mức này Việc xác định MIC phụ thuộc vào nhiều phương pháp như vi pha loãng (BMD), E-test và hệ thống tự động; BMD là phương pháp được nêu trong hướng dẫn, trong khi nhiều cơ sở thực hành lại sử dụng hệ thống tự động nên có những hạn chế có thể gây thiếu chính xác và thiên lệch MIC Khoảng thời gian cần thiết để điều trị nhiễm khuẩn trước khi có kết quả vi sinh và MIC có thể khiến vancomycin được chỉ định dựa trên kinh nghiệm.
Trong đa số trường hợp, các hướng dẫn đồng thuận cập nhật về TDM vancomycin năm 2020 từ các hiệp hội chuyên môn Hoa Kỳ đã xác lập đích tối ưu của vancomycin là AUC/MIC từ 400–600, với giả định MIC_BMD của vancomycin là 1 mg/L [99] Tỷ lệ AUC/MIC cao (ngưỡng 400 ± 15%) liên quan đến việc giảm tỷ lệ thất bại trong điều trị, trong khi ngưỡng AUC/MIC cao ở 600 ± 15% làm tăng nguy cơ độc tính trên thận [111].
1.1.3 Các phương pháp giám sát nồng độ vancomycin trong điều trị
1.1.3.1 Vai trò của giám sát nồng độ thuốc trong máu đối với vancomycin
Đối với các thuốc có phạm vi điều trị hẹp như vancomycin, việc lựa chọn chế độ liều phù hợp với từng cá thể bệnh nhân là yếu tố then chốt để tối ưu hóa hiệu quả PK/PD, đảm bảo hiệu quả điều trị và hạn chế độc tính cũng như giảm khả năng phát triển đề kháng Giám sát nồng độ thuốc trong điều trị (TDM) là một trong những phương pháp được ưu tiên áp dụng rộng rãi nhằm giải quyết vấn đề này, đặc biệt ở bệnh nhân nặng và những người có nguy cơ cao gặp độc tính của thuốc.
Hiện nay vai trò của TDM đang được mở rộng với những nhóm bệnh nhân có dược động học chưa được nghiên cứu đầy đủ và có mức biến thiên lớn giữa các cá thể hoặc ngay trong cùng một đối tượng, do đặc điểm sinh lý–bệnh lý thay đổi như bệnh nhân nặng, hồi sức, mắc đồng thời các bệnh nghiêm trọng khác, người cao tuổi, trẻ em và bệnh nhân béo phì; TDM còn được áp dụng để điều trị những vi khuẩn giảm nhạy cảm với mức liều cao nhằm đảm bảo hiệu quả điều trị.
Các phương pháp xác định AUC trong giám sát điều trị và hiệu chỉnh liều
Phương pháp TDM vancomycin theo AUC mang lại nhiều thuận lợi cho người bệnh, đặc biệt về an toàn Một nghiên cứu hồi cứu so sánh chế độ liều hiệu chỉnh theo AUC với chế độ theo Ctrough cho thấy nhóm AUC có tỷ lệ suy thận cấp thấp hơn, với OR 0,52 (95% CI 0,34–0,80, p=0,003) và HR 0,53 (95% CI 0,35–0,78, p=0,002) Vì vậy, hiệu chỉnh liều dựa trên theo dõi AUC được khuyến nghị mạnh cho mọi bệnh nhân nhiễm MRSA bất kể mức độ nặng hay phức tạp của nhiễm khuẩn, nhằm giảm nguy cơ AKI Những bệnh nhân có nguy cơ cao mắc AKI gồm suy giảm chức năng thận, dùng đồng thời piperacillin/tazobactam hoặc thuốc lợi tiểu và bệnh nhân hồi sức (ICU) nên cân nhắc liều hiệu chỉnh theo AUC Chiến lược này cũng cho phép dự đoán chính xác khả năng đạt đích trên cả những bệnh nhân có biến đổi thể tích phân bố và chức năng thận, hoặc huyết động không ổn định Trước đây, việc giám sát AUC gặp khó khăn về lấy mẫu và tính toán, nhưng các phương pháp ước tính AUC hiện đã được nghiên cứu và phát triển để ứng dụng thuận lợi vào thực hành lâm sàng.
1.2 Các phương pháp xác định AUC trong giám sát điều trị và hiệu chỉnh liều vancomycin
Hiện nay, việc xác định AUC trong quy trình TDM vancomycin dựa trên hai phương pháp chính: (i) sử dụng phương trình dược động học bậc nhất, khi đó bệnh nhân được chỉ định dùng vancomycin và cần lấy 2 mẫu nồng độ thuốc để tính giá trị AUC [88]; (ii) ước đoán AUC bằng thuật toán Bayes từ 1 hoặc 2 mẫu nồng độ thông qua sự hỗ trợ của phần mềm tích hợp mô hình dược động học quần thể của vancomycin nhằm tối ưu hóa liều cho bệnh nhân, nguyên lý này được mô tả ở Hình 1.3 [88], [17], [99].
Hình 1.3 Các phương pháp xác định AUC [88]
1.2.1 Phương pháp tính toán AUC bằng phương trình dược động học bậc 1
AUC có thể được tính toán bằng cách sử dụng phương trình dược động học bậc
1 dựa trên 2 điểm nồng độ vancomycin trong huyết thanh tại trạng thái cân bằng (khoảng
5 – 7 lần thời gian bán thải của thuốc) [88] Phương trình được sử dụng để tính AUC từ
Phương pháp hai điểm nồng độ một phần dựa trên đề xuất của Begg, Barclay và Duffull cho kháng sinh nhóm aminoglycoside, được cập nhật và sửa đổi bởi Pai và Rodvold [23], [88] Các mẫu định lượng nên được thu thập trong cùng một khoảng thời gian liều, với Cpeak đo tại 1–2 giờ sau khi kết thúc truyền (sau pha phân bố thuốc) và Ctrough đo tại thời điểm cuối khoảng liều, ngay trước liều tiếp theo Ưu điểm của phương pháp này là tương đối đơn giản và dễ áp dụng hơn so với phương pháp Bayes Nếu kết quả AUC không nằm trong mục tiêu 400–600 mg·h/L, việc chỉnh liều được thực hiện dựa trên nguyên tắc tam suất.
Liều mới = Liều hiện tại xAUC mục tiêu
Phương pháp dược động học bậc 1 vẫn còn nhiều hạn chế khi so sánh với phương pháp ước đoán AUC theo Bayes Đáng chú ý, kết quả tính toán chỉ cho giá trị AUC trong 24 giờ (AUC24h), và giá trị này tương ứng với khoảng thời gian lấy mẫu đã được xác định, như đã được đề cập trong [21].
Đối với những bệnh nhân có thay đổi dược động học như rối loạn chức năng thận xảy ra trong hoặc sau thời điểm lấy mẫu, giá trị AUC24h tính toán theo phương pháp này có thể không chính xác Việc tính toán AUC24h còn gặp khó khăn khi bệnh nhân được chỉ định đa chế độ liều trong vòng 24 giờ Tuy nhiên, tính toán AUC đại diện cho bước tiến so với giám sát điều trị và hiệu chỉnh liều chỉ dựa trên nồng độ đáy như trước đây Một số trung tâm y tế lớn ở Hoa Kỳ đã áp dụng phương pháp tiếp cận này để tính AUC và chứng minh được sự cải thiện về khả năng đảm bảo hiệu quả và an toàn Đối với các cơ sở thực hành chưa có điều kiện tiếp cận và áp dụng phương pháp ước đoán AUC theo Bayes, phương pháp này vẫn có giá trị để tối ưu hóa chế độ liều vancomycin trên lâm sàng.
1.2.2 Phương pháp ước tính AUC bằng thuật toán toán Bayes
Phương pháp hiệu chỉnh liều dựa trên AUC ước tính theo Bayes là quá trình sử dụng các phần mềm tính toán tích hợp mô hình popPK của vancomycin và lấy các tham số dược động học ở mức quần thể làm giá trị Bayes tiên nghiệm Sau đó, thông qua việc kết hợp thông tin lâm sàng, cận lâm sàng và đặc biệt là dữ liệu nồng độ thuốc của từng bệnh nhân, các tham số dược động học cho bệnh nhân được ước lượng để hình thành Bayes hậu nghiệm Dựa trên hai khía cạnh Bayes này, phần mềm sẽ đưa ra gợi ý chế độ liều tối ưu cho từng cá thể bệnh nhân [56], [22], [46].
Phương pháp ước tính AUC bằng Bayes không đòi hỏi đo nồng độ thuốc ở trạng thái cân bằng, có thể lấy mẫu trong vòng 24–48 giờ đầu tiên và việc hiệu chỉnh liều có thể diễn ra nhanh chóng, điều này đặc biệt quan trọng trong các trường hợp nhiễm khuẩn nặng khi cần sớm đạt đích PK/PD cho bệnh nhân [99] Ước tính AUC bằng Bayes cũng có thể sử dụng nồng độ vancomycin thu được ngay sau liều nạp đầu và có thể được dùng để dự đoán nồng độ thuốc ở trạng thái ổn định [105] Các phần mềm ước tính theo Bayes cho phép cập nhật các biến số giúp dự đoán thay đổi các tham số dược động học để dễ dàng thích ứng với các đối tượng bệnh nhân khác nhau Với các đối tượng có đặc điểm lâm sàng thay đổi phức tạp, phương pháp ước đoán AUC theo Bayes được khuyến cáo ưu tiên sử dụng để cá thể hóa điều trị do phương pháp này xem xét đến nhiều yếu tố trên bệnh nhân (tuổi, cân nặng, chức năng thận,…) và cho phép giảm tải gánh nặng liên quan đến việc lấy nhiều mẫu.
Ước tính AUC theo phương pháp Bayes bằng hai điểm nồng độ có thể cho kết quả chính xác hơn so với dựa vào một điểm nồng độ duy nhất, vì hầu hết các mô hình popPK được xây dựng dựa trên dữ liệu lấy mẫu hạn chế tại một số thời điểm cố định [73] Việc tận dụng hai điểm nồng độ giúp giảm độ dao động của ước lượng và tăng tính tin cậy của kết quả trong bối cảnh theo dõi thuốc và tối ưu hóa liều dùng.
Nghiên cứu ngẫu nhiên có đối chứng trên 65 bệnh nhân của Al-Sulaiti và cộng sự cho thấy ước tính AUC bằng cách sử dụng 2 điểm nồng độ (nồng độ đỉnh và nồng độ đáy) so với chỉ sử dụng nồng độ đáy có thể cải thiện đáng kể hiệu quả điều trị vancomycin (76,7% so với 48,6%, p = 0,02) [17] Việc sử dụng 2 điểm nồng độ đỉnh và đáy để ước tính AUC cho bệnh nhân được khuyến khích, đặc biệt ở đối tượng bệnh nhân suy giảm chức năng thận, dùng vancomycin với liều hàng ngày, bệnh nhân có nguy cơ cao AKI và nhiễm khuẩn MRSA nghiêm trọng [73] Tuy nhiên, các hướng dẫn cập nhật về TDM vancomycin cũng đề xuất rằng ước tính AUC Bayes có thể được thực hiện chỉ với duy nhất 1 điểm nồng độ đáy do ngày càng có nhiều bằng chứng về tính khả thi của phương pháp này [73].
Kết quả ước đoán AUC dựa trên một mẫu định lượng sẽ đáng tin cậy hơn khi sử dụng phần mềm ước đoán Bayes dựa trên mô hình popPK được xây dựng thông qua việc lấy mẫu đa dạng tại nhiều thời điểm [83] Nghiên cứu của Turner và cộng sự cho thấy việc đánh giá với duy nhất nồng độ đáy Ctrough được đưa vào một số phần mềm TDM hiện nay nhằm đề xuất các khuyến nghị về thực hành và tối ưu hóa ước lượng AUC trong lâm sàng.
Chế độ liều theo ước đoán Bayes ghi nhận độ đúng (accuracy) từ 0,79 đến 1,03 và độ lệch (bias) từ 5,1% đến 21,2% khi so sánh với AUC ước tính trên 5 điểm nồng độ, dựa trên phương pháp dược động học bậc 1 [112].
1.2.3 Mối tương quan giữa các phương pháp xác định AUC
Mỗi phương pháp ước tính AUC24h của vancomycin có ưu nhược riêng: phương pháp dựa trên dược động học bậc 1 giúp tiết kiệm chi phí và dễ áp dụng vì không đòi hỏi phần mềm ước tính phức tạp; trong khi phương pháp ước đoán AUC theoBayesian giảm gánh nặng lấy mẫu và cho phép ước tính AUC trước khi vancomycin đạt nồng độ ổn định ở trạng thái cân bằng Tuy nhiên, tính phù hợp giữa các phương pháp và khả năng chuyển đổi giữa chúng vẫn là vấn đề cần nghiên cứu thêm.
Nghiên cứu của Neely và cộng sự (2014) so sánh mức tương đồng giữa AUC ước đoán theo Bayes dựa trên 1 điểm nồng độ (Ctrough) và AUC ước đoán theo Bayes dựa trên 2 điểm nồng độ (Cpeak và Ctrough) với AUC tham chiếu được tính từ nhiều dữ liệu nồng độ, cho thấy hai ước đoán AUC theo Bayes có mối quan hệ với AUC tham chiếu với hệ số xác định R^2 lần lượt là 0,70 và 0,94; đồng thời giá trị trung bình AUC theo Bayes 2 điểm và AUC theo Bayes 1 điểm thấp hơn so với AUC tham chiếu với tỷ lệ lần lượt là 86% và 78% Năm 2022, nghiên cứu của Onley và cộng sự sử dụng phần mềm InsightRx và các mô hình dược động học quần thể của các tác giả Thomson, Goti, Carreno và cộng sự trong ước đoán Bayes tiên nghiệm ghi nhận mức độ tương đồng tương đối cao giữa phương pháp dược động học bậc 1 và phương pháp ước đoán Bayes dựa trên hai điểm nồng độ, với độ biến thiên có thể chấp nhận được (hệ số tương quan r = 0,963; độ lệch trung bình -11,5 mg·h/L) Phương pháp ước đoán Bayes dựa trên hai điểm nồng độ và ước đoán Bayes dựa trên một điểm nồng độ cũng ghi nhận mức độ tương đồng khá cao với hệ số tương quan r = 0,931 và độ lệch trung bình -10,4 mg·h/L Trong khi đó, so sánh AUC giữa phương pháp dược động học bậc 1 và phương pháp ước đoán Bayes dựa trên một điểm nồng độ ghi nhận độ biến thiên đáng kể và mức độ tương đồng chưa thực sự tốt (hệ số tương quan r = 0,823; độ lệch trung bình -21,9 mg·h/L) Giá trị AUC được xác định giữa phương pháp dược động học bậc 1 và phương pháp ước đoán Bayes dựa trên 1 điểm nồng độ được ghi nhận là thiếu tính đồng nhất trong các nghiên cứu, do đó cần cân nhắc các khả năng thay thế của hai phương pháp này trong thực hành lâm sàng, đặc biệt khi đánh giá kết quả AUC so với ngưỡng điều trị.
Phương pháp ước đoán Bayes dựa trên một điểm nồng độ, dù còn tiềm ẩn sai số, mang lại sự thuận tiện và giảm thiểu chi phí trong thực hành lâm sàng khi chỉ cần một mẫu nồng độ duy nhất Nhờ ưu điểm này, phương pháp được kỳ vọng tối ưu hóa khả năng ước đoán AUC, giúp nâng cao hiệu quả chẩn đoán và quản lý bệnh nhân với dữ liệu mẫu tối giản.
12 pháp này, Hughes và cộng sự (2021) đã đề xuất sử dụng phương pháp ước đoán Bayes
Phương pháp Bayes phẳng (flat Bayes) được sử dụng để ước tính các tham số PK của từng bệnh nhân thông qua phần mềm TDM InsightRx [55] Ước đoán Bayes phẳng giúp điều chỉnh nồng độ dự đoán sao cho gần với nồng độ thực tế hơn so với ước đoán Bayes thông thường [55].
Hoạt động TDM và giám sát điều trị vancomycin theo phương pháp Bayes
Các Hiệp hội chuyên môn Hoa Kỳ đã cập nhật năm 2020 khuyến cáo giám sát điều trị (TDM) vancomycin theo AUC/MIC và ưu tiên sử dụng phương pháp ước tính AUC theo Bayes để thiết kế chế độ liều cho bệnh nhân; cùng với đó, hướng dẫn TDM vancomycin do Hiệp hội trị liệu và TDM Nhật Bản năm 2022 và Trung Quốc năm 2020 công bố cũng đề xuất Bayes là phương pháp tối ưu để cá thể hóa liều dùng cho bệnh nhân Những hướng dẫn này đã tạo tiền đề cho các hoạt động giám sát điều trị và hiệu chỉnh liều vancomycin trong lâm sàng.
Việc áp dụng tiếp cận Bayes trong quản lý vancomycin tại các cơ sở thực hành lâm sàng đã được triển khai rộng rãi và ghi nhận những hiệu quả tích cực Tuy nhiên, quá trình này đồng thời gặp nhiều rào cản và thách thức như thiếu nguồn lực, mức độ phức tạp của mô hình Bayes và chất lượng dữ liệu chưa đồng bộ, đòi hỏi đào tạo chuyên sâu cho đội ngũ y tế Các kết quả hiện có cho thấy tiềm năng cải thiện an toàn khi dùng vancomycin và tối ưu hóa liều dựa trên dữ liệu cá nhân hóa, đồng thời tăng tính linh hoạt trong quản lý điều trị Để khai thác tối đa lợi ích của tiếp cận Bayes, cần có chiến lược quản trị và đào tạo liên tục, chuẩn hóa quy trình và đầu tư vào dữ liệu chất lượng cao.
1.3.1 Thực trạng các nghiên cứu triển khai TDM vancomycin theo phương pháp Bayes trên Thế giới và tại Việt Nam
Về mặt hiệu quả lâm sàng, TDM vancomycin dựa trên ước đoán AUC theo Bayes cho thấy sự tương quan giữa đạt đích và hiệu quả điều trị Pai và Neely (2014) chỉ ra tỷ lệ đạt đích tăng từ 19% với TDM theo Ctrough lên 70% khi dùng TDM ước đoán AUC theo Bayes [88] Năm 2022, Ueda và cộng sự đánh giá hiệu quả của ước đoán AUC theo Bayes với một điểm nồng độ cho nhiễm MRSA; tỷ lệ đạt đích AUC 400–600 mg.h/L vào ngày đầu, ngày thứ hai và trạng thái cân bằng lần lượt là 40,0%, 47,3% và 54,2% [115] Đáng chú ý, trong 123 bệnh nhân đạt mục tiêu AUC ngày thứ hai, chỉ có 4 bệnh nhân (3,3%) đạt mục tiêu Ctrough 15–20 mg/L theo khuyến cáo trước đây [115] Tỷ lệ đáp ứng lâm sàng sớm cao hơn ở nhóm có AUC ngày thứ hai ≥ 400 mg.h/L so với nhóm có AUC < 400 mg.h/L (ước đoán Bayes) [115] Nghiên cứu hồi cứu trên 312 bệnh nhân nhiễm Enterococcus cho thấy kết quả tương tự về mối liên hệ giữa AUC ước đoán theo Bayes (ước đoán qua BestDose) và đáp ứng lâm sàng [58] Nghiên cứu của Vali và cộng sự (2021) so sánh nhóm phẫu thuật mạch máu dùng vancomycin theo Bayes (ước đoán qua DoseMeRx) với nhóm đối chứng, cho thấy tỷ lệ đạt AUC Bayes cao hơn đáng kể (63,8% vs 41,7%, p < 0,005) [116] Việc triển khai TDM vancomycin theo AUC bằng ước đoán Bayes (PrecisePK) cũng được áp dụng cho bệnh nhân nặng trong nghiên cứu của Pongchaidecha.
Trong nghiên cứu năm 2020 [92], tỷ lệ bệnh nhân đạt AUC ≥ 521 mg·h/L ở ngày đầu điều trị được ghi nhận là tương đối cao, lên tới 63,6% [92] Đối với nhóm bệnh nhân béo phì, đã được nghiên cứu phương pháp tiếp cận Bayes để ước tính AUC dựa trên một số điểm nồng độ tối thiểu ở bước đầu xác định.
Trên toàn thế giới, phương pháp TDM vancomycin theo tiếp cận Bayes đã được triển khai rộng rãi trên nhiều quần thể bệnh nhân khác nhau So với mục tiêu nồng độ đáy, liều vancomycin được điều chỉnh dựa trên theo dõi AUC với sự hỗ trợ của ước đoán Bayes cho thấy tỷ lệ độc tính trên thận thấp hơn, hạn chế số lần lấy mẫu và rút ngắn thời gian điều trị mà không làm giảm hiệu quả Ví dụ nổi bật là nghiên cứu hồi cứu của Neely và cộng sự (2018), với 252 bệnh nhân được theo dõi.
Việc tối ưu liều bằng cách sử dụng đích nồng độ đáy 10–20 mg/L trong năm đầu tiên, so với giá trị AUC ước đoán theo Bayes ≥ 400 mg·h/L ở năm thứ hai và thứ ba Độc tính thận xảy ra ở 8% bệnh nhân trong năm đầu tiên và ở mức 0–2% trong hai năm tiếp theo (p = 0,01).
Các kết quả chính từ các nghiên cứu cho thấy TDM dựa trên AUC theo ước đoán Bayes mang lại cải thiện đáng kể tỷ lệ đạt đích và đáp ứng lâm sàng cao hơn so với TDM dựa trên Ctrough và các phương pháp khác, đồng thời rút ngắn thời gian điều trị và giảm độc tính trên thận.
Về mặt chi phí điều trị của bệnh nhân, phương pháp TDM dựa trên AUC theo ước đoán Bayes từ một điểm nồng độ giúp tiết kiệm chi phí cho bệnh nhân hơn so với TDM theo nồng độ đáy Ctrough hoặc TDM theo AUC tính toán bằng phương trình dược động học bậc 1 [66] Phương pháp TDM vancomycin theo ước đoán Bayes cho phép có thể lấy một mẫu nồng độ trên bệnh nhân, do vậy giảm thiểu chi phí hơn so với phương pháp tính toán AUC dựa trên 2 điểm nồng độ Chi phí quản lý AKI cho bệnh nhân TDM vancomycin theo Ctrough cao hơn so với TDM dựa trên AUC tính toán bằng phương trình dược động học bậc 1 với 2 điểm nồng độ và TDM dựa trên AUC ước đoán theo Bayes
[66] Các nghiên cứu về đánh giá hiệu quả lâm sàng đã chỉ ra việc TDM vancomycin theo Ctrough có nguy cơ độc tính trên thận cao hơn, vì vậy nếu TDM theo Ctrough cần thiết phải giám sát chức năng thận thường xuyên hơn để quản lý AKI Đặc biệt, với đối tượng bệnh nhân suy thận, một nghiên cứu phân tích về kinh tế dược đã cho thấy TDM vancomycin theo tiếp cận Bayes là phương pháp can thiệp giúp giảm thiểu đáng kể chi phí cho bệnh nhân [123]
Hướng dẫn quản lý sử dụng kháng sinh năm 2020 của Bộ Y tế khuyến khích các cơ sở có điều kiện triển khai giám sát điều trị thông qua định lượng nồng độ thuốc trong máu đối với một số nhóm kháng sinh như aminoglycosid và glycopeptid, tuy nhiên chưa có hướng dẫn cụ thể cho thực hành giám sát nồng độ thuốc trong máu này trên quy mô quốc gia Một số đơn vị điều trị đã bắt đầu xây dựng và áp dụng quy trình TDM vancomycin tại cơ sở, nổi bật là Bệnh viện Bạch Mai bắt đầu nghiên cứu từ năm 2011 và Bệnh viện Đại học Y Dược Thành phố Hồ Chí Minh từ năm 2017.
Quy trình giám sát nồng độ vancomycin tại Bệnh viện Bạch Mai đã hình thành qua các nghiên cứu ban đầu của Đỗ Thị Hồng Gấm (2014) và Lê Vân Anh (2015 với phương thức truyền ngắt quãng), sau đó được Trần Duy Anh (2017) và Hồ Trọng Toàn (2018) mở rộng bằng việc áp dụng và cải tiến phác đồ truyền tĩnh mạch liên tục cho bệnh nhân ở khoa Hồi sức tích cực, và cuối cùng Bệnh viện Bạch Mai đã chính thức ban hành Hướng dẫn sử dụng và giám sát điều trị vancomycin trên bệnh nhân người lớn vào ngày 04/01/2019 dựa trên theo dõi nồng độ đáy (Ctrough).
Sau khi Hướng dẫn đồng thuận cập nhật năm 2020 về TDM vancomycin do các hiệp hội chuyên môn Hoa Kỳ công bố, quy trình giám sát nồng độ thuốc và hiệu chỉnh liều dựa trên AUC cho bệnh nhân người lớn và trẻ em đã được Bệnh viện ban hành Quy trình này ưu tiên sử dụng phương pháp ước đoán Bayes để điều chỉnh liều nhằm tối ưu hóa hiệu quả điều trị và đảm bảo an toàn Việc áp dụng TDM dựa trên AUC giúp cá nhân hóa liều cho từng bệnh nhân và cải thiện kết quả điều trị vancomycin ở cả nhóm đối tượng.
Nghiên cứu của tác giả Trịnh Thị Vân Anh đã tổng kết và đánh giá hiệu quả triển khai phương pháp này trên đối tượng bệnh nhân nhi tại Bệnh viện Bạch Mai Kết quả cho thấy độ lệch giữa dự đoán và quan sát được giảm đáng kể sau khi cập nhật thông tin về TDM vancomycin cho bệnh nhân, xuống còn dưới 5%, trong khi tỷ lệ đạt đích tăng từ 43% lên 73,6% ở lần định lượng thứ hai.
Ở đối tượng bệnh nhân người lớn, hiện đã có các nghiên cứu bước đầu triển khai và đánh giá hiệu quả của chương trình TDM vancomycin dựa trên AUC thông qua phương pháp ước đoán Bayes Hai nghiên cứu điển hình là của tác giả Trần Văn Anh tại Bệnh viện Đa khoa quốc tế Hải Phòng và của tác giả Lê Thị Minh Hằng tại Bệnh viện Hữu nghị Việt Đức (2022) [4], [9] Theo kết quả từ nghiên cứu của Lê Thị Minh Hằng, khả năng ước đoán Bayes được chấp nhận và tỷ lệ đạt đích sau khi hiệu chỉnh liều dựa trên AUC theo Bayes đã tăng đáng kể, từ 48,39% lên 70,96%.
1.3.2 Những khó khăn và thách thức khi áp dụng TDM vancomycin theo ước đoán Bayes
Phương pháp ước đoán theo Bayes trong TDM và hiệu chỉnh liều vancomycin được ưu tiên so với phương pháp sử dụng phương trình dược học bậc 1 để tính giá trị AUC, tuy nhiên phương pháp này đòi hỏi có sự hỗ trợ của phần mềm tính toán dược động học đã tích hợp mô hình dược động học quần thể của vancomycin Do đó, tại các cơ sở thực hành lâm sàng không có sẵn công cụ cũng như phần mềm ước đoán Bayes, việc thực hiện TDM và hiệu chỉnh liều vancomycin theo phương pháp này là tương đối khó khăn Các rào cản đối với triển khai phần mềm ước đoán liều theo Bayes trên lâm sàng bao gồm chi phí liên quan đến sử dụng hoặc phát triển phần mềm, mức độ thuận tiện với người dùng và trình độ chuyên môn về dược động học của nhân viên y tế, cũng như mức độ phối hợp của các bác sĩ lâm sàng và điều dưỡng [62], [108].
ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU
Đối tượng nghiên cứu
Đối tượng nghiên cứu là bệnh nhân người lớn nhập viện và điều trị tại Bệnh viện Bạch Mai trong khoảng thời gian từ tháng 01 năm 2021 đến tháng 12 năm 2021, và những trường hợp này được xem là thỏa mãn các tiêu chuẩn nghiên cứu Tiêu chuẩn lựa chọn được nêu chi tiết nhằm xác định nhóm đối tượng phù hợp, đảm bảo tính đại diện và tính khả thi cho phân tích dữ liệu.
Bệnh nhân từ 18 tuổi trở lên điều trị nội trú
Được chỉ định dùng vancomycin truyền tĩnh mạch ngắt quãng
Có ít nhất 01 kết quả định lượng nồng độ vancomycin trong quá trình giám sát điều trị
Bệnh nhân có chỉ định vancomycin để dự phòng nhiễm khuẩn liên quan đến phẫu thuật
Bệnh nhân có can thiệp lọc máu
Bệnh nhân có chuyển đổi cách thức truyền vancomycin từ truyền ngắt quãng sang truyền liên tục và ngược lại
Bệnh nhân có thời điểm lấy mẫu nghi ngờ không chính xác
Bệnh nhân là người nước ngoài
Các trường hợp thiếu thông tin do không tiếp cận được hồ sơ bệnh án.
Phương pháp nghiên cứu
Nghiên cứu tiến cứu triển khai hoạt động hiệu chỉnh liều vancomycin thông qua giám sát nồng độ thuốc trong máu, có sự phối hợp chặt chẽ giữa dược sĩ lâm sàng và bác sĩ điều trị Bệnh nhân được sử dụng vancomycin theo Quy trình giám sát nồng độ thuốc trong máu và hiệu chỉnh liều vancomycin trên bệnh nhân người lớn của Bệnh viện Bạch Mai, quy trình này được mô tả tóm tắt ở mục 2.2.2.
2.2.2 Quy trình giám sát nồng độ thuốc trong máu và hiệu chỉnh liều vancomycin ở bệnh nhân người lớn
Quy trình giám sát nồng độ thuốc trong máu
Hình 2.1 mô tả các bước chính trong Quy trình TDM vancomycin ở người lớn tại bệnh viện, với liều nạp được tính theo cân nặng thực tế và liều duy trì tương ứng được điều chỉnh theo độ thanh thải creatinin ước tính bằng công thức Cockcroft & Gault [35].
Hình 2.1 Tóm tắt quy trình giám sát nồng độ thuốc trong máu
Chế độ liều vancomycin a Liều nạp
Bảng 2.1 Liều nạp vancomycin tính theo cân nặng thực tế
Cân nặng (kg) Liều nạp (mg)
- Liều duy trì được tính toán dựa trên độ thanh thải creatinin Độ thanh thải creatinin được tính theo công thức Cockcroft – Gault như sau:
CLcr (mL/phút)= (140 - tuổi) x trọng lượng cơ thể
Creatinin huyết thanh (mcmol/L) x 0,815x 0,85 (nữ) Bảng 2.2: Liều duy trì vancomycin trong truyền ngắt quãng
CLcr (mL/phút) Liều duy trì (mg)
- Liều duy trì trong truyền ngắt quãng vancomycin được dùng sau khi truyền liều nạp 01 lần khoảng cách đưa thuốc
Định lượng nồng độ vancomycin trong máu
- Thời điểm định lượng được xác định sau ít nhất 24 giờ khi bắt đầu dùng thuốc
Đo nồng độ vancomycin tại bất kỳ thời điểm nào trong pha thải trừ thuốc giúp theo dõi mức thuốc trong cơ thể Lưu ý không lấy máu trong thời gian truyền thuốc và trong vòng 60 phút sau khi kết thúc truyền để đảm bảo kết quả xét nghiệm chính xác.
Kết quả nồng độ thực đo được dùng để ước đoán giá trị AUC theo Bayes (AUCBayes) thông qua phần mềm tính toán dược động học SmartDoseAI [11] Quá trình ước đoán này dựa trên dữ liệu nồng độ quan sát được và một mô hình dược động học, cho phép cập nhật giá trị AUC một cách liên tục khi có thêm thông tin mới AUCBayes tận dụng khung Bayesian để kết hợp dữ liệu thực nghiệm với các giả định trước về phổ nồng độ, giúp tăng độ chính xác của ước lượng AUC và đánh giá phơi nhiễm thuốc trong cơ thể Việc sử dụng SmartDoseAI cho tính toán AUC Bayes mang lại lợi ích về độ tin cậy và hiệu quả trong tối ưu hóa liều và đánh giá sinh khả dụng của thuốc.
Trong nghiên cứu này, mô hình động học quần thể gồm 19 tham số được áp dụng cho ước đoán Bayes, dựa trên mô hình do Goti và cộng sự đề xuất Phương pháp Bayes được triển khai trong phần mềm theo cách Bayes phẳng (flat prior) theo đề xuất của Hughes và cộng sự [47, 55] Dựa trên giá trị AUCBayes, quá trình hiệu chỉnh liều có thể được thực hiện (nếu cần) để đạt được giá trị AUC mục tiêu.
- Giá trị AUC0-24/MIC mục tiêu:
+ AUC0-24 mục tiêu: 400 – 600 mg.h/L (với MIC giả định là 1 mg/L)
+ Khi MIC < 1 mg/L: không khuyến cáo giảm AUC mục tiêu
+ Khi MIC = 1,5 mg/L: cần có hội chẩn giữa bác sĩ điều trị, dược sĩ lâm sàng để cân nhắc việc sử dụng và chỉnh liều vancomycin
+ Khi MIC ≥ 2 mg/L: cân nhắc sử dụng kháng sinh khác thay thế
Theo dõi và định lượng lại
- Trường hợp phải hiệu chỉnh liều, có thể định lượng lại nồng độ vancomycin
- Trường hợp không phải hiệu chỉnh liều, các lần định lượng tiếp theo phụ thuộc vào diễn biến lâm sàng của bệnh nhân
Tình trạng lâm sàng đáp ứng tốt: 1 lần/tuần
Trong tình trạng lâm sàng đáp ứng kém và huyết động không ổn định, hoặc có biểu hiện nghi ngờ độc tính trên thận, cần bổ sung các thuốc có khả năng gây độc thận hoặc thực hiện bất kỳ can thiệp nào ảnh hưởng đến thể tích phân bố và độ thanh thải của thuốc; việc theo dõi được thực hiện bằng định lượng thuốc 2–3 lần mỗi tuần.
Khi có nghi ngờ gặp độc tính trên thận, định lượng sớm nhất có thể để có quyết định phù hợp
Phương pháp lấy mẫu, xử lý và định lượng
Phương pháp lấy mẫu, xử lý mẫu và định lượng được thực hiện theo quy trình của khoa Hóa sinh – Bệnh viện Bạch Mai
Lấy mẫu và xử lý mẫu
Lấy 3 ml máu tĩnh mạch cho vào ống nghiệm có chất chống đông lithium – heparin và gửi lên khoa Hóa sinh của Bệnh viện Bạch Mai Ly tâm tách huyết tương Huyết tương được tách ra cho vào ống nghiệm nút kín, có dán nhãn, mã hóa và bảo quản trong tủ lạnh – 20 o C cho đến khi định lượng Định lượng vancomycin Được thực hiện tại khoa Hóa sinh – Bệnh viện Bạch Mai, sử dụng kĩ thuật xét nghiệm đo độ đục miễn dịch theo phản ứng ức chế ngưng kết trên hạt (Particle – enhanced turbidimetric inhibition immunoassay) trên hệ máy Architect ci8200 của Abbott Laboratories, thuốc thử là Kit No 6E44-21 MULTIGENT Vancomycin Khoảng giới hạn định lượng theo khuyến cáo của nhà sản xuất là 1,1 – 100 mg/L
Chỉ tiêu nghiên cứu
2.3.1 Mục tiêu 1: Phân tích đặc điểm bệnh nhân, đặc điểm sử dụng thuốc và hiệu chỉnh liều vancomycin trên bệnh nhân người lớn tại Bệnh viện Bạch Mai thông qua giám sát nồng độ thuốc trong máu dựa trên AUC theo ước đoán Bayes
2.3.1.1 Mô tả đặc điểm chung của bệnh nhân trong mẫu nghiên cứu
- Đặc điểm chung được thu thập tại ngày đầu điều trị vancomycin: Tuổi, giới tính, cân nặng, chiều cao, BMI, phân bố bệnh nhân tại các Khoa
- Tình trạng bệnh nhân tại thời điểm bắt đầu sử dụng vancomycin:
+ Chức năng thận nền của bệnh nhân được đánh giá thông qua nồng độ creatinin huyết thanh, độ thanh thải creatinin (CLcr) theo công thức Cockcroft – Gault [35]
+ Phân loại chức năng thận:
Suy thận: Các bệnh nhân có CLcr < 30 mL/phút [81]
Tăng thanh thải thận (ARC): được định nghĩa là CLcr ≥ 130 mL/phút [113]
- Đặc điểm bệnh lý nhiễm khuẩn của bệnh nhân
- Đặc điểm thuốc dùng đồng thời có khả năng làm tăng nguy cơ độc tính trên thận: kháng sinh nhóm aminoglycosid [98], piperacillin/tazobactam [31], amphotericin B
[51], thuốc lợi tiểu quai furosemid [90], NSAIDs, thuốc cản quang đường tĩnh mạch
+ Kết quả ra viện của bệnh nhân: Khỏi/Đỡ, Không thay đổi, Nặng hơn, Xin về/Tử vong + Thời gian nằm viện của bệnh nhân
2.3.1.2 Mô tả đặc điểm sử dụng và giám sát điều trị vancomycin
Đặc điểm liều nạp được thể hiện qua số lượng và tỷ lệ bệnh nhân dùng liều nạp Liều nạp được tính theo cân nặng (mg/kg), nhằm chuẩn hóa liều theo từng bệnh nhân và đảm bảo tính dễ so sánh giữa các trường hợp Đồng thời, cần báo cáo số lượng và tỷ lệ bệnh nhân được kê từng loại liều nạp (mg) để thể hiện phân bổ liều theo mức mg và theo khối lượng cơ thể Những thông tin này giúp đánh giá tính phù hợp và an toàn của liệu pháp, đồng thời hỗ trợ so sánh giữa các nhóm bệnh nhân và tối ưu hóa chiến lược kê liều nạp.
Đặc điểm liều duy trì được xác định qua liều duy trì ban đầu trên các bệnh nhân (mg/kg/ngày) Số lượng và tỷ lệ bệnh nhân được kê cho từng loại chế độ liều duy trì, cùng với mức liều duy trì được sử dụng so với khuyến cáo của quy trình cho thấy mức độ tuân thủ và sự biến thiên trong thực hành lâm sàng Mô tả mối tương quan giữa các chế độ liều duy trì ban đầu và độ thanh thải creatinin nền của bệnh nhân cho thấy sự liên hệ giữa chức năng thận và lựa chọn liều, từ đó gợi ý cách điều chỉnh liều duy trì để tối ưu hiệu quả điều trị và an toàn.
- Thời gian điều trị vancomycin (ngày) (ngày điều trị vancomycin được tính bằng mỗi
24 giờ khi bắt đầu dùng vancomycin, bệnh nhân khi dừng sử dụng vancomycin nếu chưa đủ 24 giờ nhưng có dùng 1 liều của ngày đó vẫn được tính là 1 ngày)
- Đặc điểm TDM và hiệu chỉnh liều vancomycin
Để đánh giá dược động học của thuốc, cần ghi nhận thời gian từ khi bắt đầu sử dụng thuốc đến lần lấy máu định lượng đầu tiên (tính bằng ngày) và xác định mẫu định lượng đầu tiên được lấy sau liều thứ bao nhiêu; hai thông tin này cho phép hiểu rõ quá trình tăng nồng độ thuốc trong máu theo từng liều, từ đó tối ưu hoá liều lượng và thời gian theo dõi trong nghiên cứu.
+ Tổng số mẫu định lượng đã được thực hiện và số mẫu được định lượng trung bình trên
Kết quả ước đoán AUC theo Bayes được báo cáo ở hai thời điểm: lần định lượng đầu tiên của liều ban đầu và các lần định lượng ngay sau khi hiệu chỉnh liều Tỷ lệ AUC tại các thời điểm này nằm trong các khoảng dưới 400.
+ Tỷ lệ bệnh nhân có ít nhất một lần định lượng đạt đích và thời gian đạt đích
Phân tích Kaplan–Meier mô tả tỷ lệ bệnh nhân đạt mục tiêu AUC tích lũy từ 400–600 mg.h/L trong mẫu nghiên cứu dựa trên số lần định lượng nồng độ thuốc trong máu theo dõi thời gian Phương pháp này ước lượng xác suất đạt mục tiêu AUC theo thời gian và cho phép so sánh giữa các nhóm điều trị hay chế độ liều khác nhau Kết quả Kaplan–Meier cung cấp cái nhìn trực quan về thời điểm đạt mục tiêu AUC và mức độ tích lũy, hỗ trợ tối ưu hóa liều thuốc và kế hoạch theo dõi dược động học.
2.3.1.3 Đánh giá tính phù hợp của mô hình popPK và khả năng ước đoán Bayes
Phần mềm SmartDoseAI tích hợp mô hình popPK cho thấy khả năng phù hợp và khả năng ước đoán Bayes trên quần thể bệnh nhân nghiên cứu được đánh giá dựa trên hai tiêu chí chính: sai số mô hình trên quần thể và sai số dự đoán trên quan sát, được thể hiện qua % độ lệch và % độ chính xác Những tiêu chí này cho phép đánh giá mức độ tin cậy của mô hình trong ngữ cảnh nghiên cứu và tham khảo từ các nguồn [104], [29].
Trong đó: C thực đo là nồng độ thực đo của bệnh nhân
C dự đoán là nồng độ dự đoán tương ứng.
Với sai số mô hình – quần thể, thông tin lâm sàng và cận lâm sàng của bệnh nhân được kết hợp với mô hình popPK để đưa ra nồng độ dự đoán ban đầu (Cdự đoán), sau đó so sánh Cdự đoán với nồng độ đo được (Cthực đo) tại thời điểm TDM lần 1 của mỗi bệnh nhân; với sai số dự đoán – quan sát, nồng độ thực đo Cthực đo là kết quả tại các lần TDM tiếp theo (lần thứ t, t ≥ 2), và Cdự đoán là giá trị được dự đoán từ phần mềm sử dụng kết quả TDM lần thứ t − 1 (trong trường hợp chức năng thận ít biến đổi) theo phương pháp dự báo Bayesian (the Bayesian forecasting approach).
Hình 2.2 Tóm tắt các bước đánh giá tính phù hợp của mô hình popPK và khả năng ước đoán Bayes
Biểu đồ Bland–Altman thể hiện sự tương đồng giữa giá trị quan sát và giá trị dự đoán, với trục hoành là trung bình cộng của C dự đoán và C thực đo, còn trục tung thể hiện độ lệch giữa hai giá trị nồng độ Mô hình popPK được tối ưu hóa càng nhiều thì khả năng ước đoán Bayes càng chính xác, khi độ lệch trung bình giữa quan sát và dự đoán càng gần 0 và giới hạn đồng thuận 95% (độ lệch ±1,96×SD) càng hẹp [27].
2.3.2 Mục tiêu 2: Phân tích các yếu tố ảnh hưởng đến khả năng đạt đích AUC
400 – 600 mg.h/L ở lần định lượng đầu tiên khi áp dụng áp dụng quy trình TDM theo Bayes
Trong lần định lượng đầu tiên, khả năng đạt được AUC mục tiêu 400–600 mg.h/L phụ thuộc vào các đặc điểm sinh lý, bệnh lý và đặc điểm dùng thuốc của bệnh nhân Do đó chúng tôi tiến hành phân tích các yếu tố ảnh hưởng đến khả năng đạt AUC từ 400–600 mg.h/L Việc lựa chọn các yếu tố đưa vào phân tích được dựa trên tổng kết y văn về các thông số ảnh hưởng đến nồng độ vancomycin trong máu cũng như giá trị AUC trong lần định lượng đầu tiên, cùng với tính sẵn có của dữ liệu thu thập được cho nghiên cứu Chúng tôi lựa chọn các yếu tố đưa vào phân tích dựa trên các nguồn tham khảo và sự khả dụng của dữ liệu để đảm bảo phân tích phản ánh đúng thực tế lâm sàng và tối ưu hóa chất lượng kết quả.
Đặc điểm chung của bệnh nhân bao gồm tuổi, giới tính, cân nặng, chiều cao và chỉ số BMI Tại thời điểm bắt đầu dùng thuốc, nồng độ creatinin huyết thanh và độ thanh thải creatinin huyết thanh được đo để đánh giá chức năng thận Bệnh nhân có thể được ghi nhận có tăng thanh thải thận hoặc suy thận, và thông tin về khoa/phòng điều trị của bệnh nhân cũng được ghi nhận để phục vụ quản lý điều trị và phân tích dữ liệu.
Đặc điểm sử dụng thuốc được trình bày ở hai nội dung chính: mức liều duy trì so với khuyến cáo và tổng liều duy trì trong ngày (mg/ngày), bên cạnh việc ghi nhận sử dụng đồng thời furosemid tại thời điểm TDM vancomycin lần đầu Việc so sánh liều duy trì với khuyến cáo giúp đánh giá tính phù hợp và an toàn của liệu pháp, trong khi tổng liều hàng ngày được xác định để tối ưu hiệu quả điều trị và giảm nguy cơ độc tính Sự phối hợp đồng thời với furosemid tại thời điểm TDM lần đầu có thể ảnh hưởng đến dược động học của vancomycin và đòi hỏi theo dõi chặt chẽ để điều chỉnh liều cho phù hợp.
Phương pháp thu thập và xử lý số liệu
2.4.1 Phương pháp thu thập số liệu
Trong nghiên cứu, thông tin được khai thác từ hồ sơ bệnh án và thu thập số liệu vào Phiếu giám sát nồng độ thuốc và hiệu chỉnh liều vancomycin ở bệnh nhân người lớn (Phụ lục 3) Quá trình này tiến hành theo dõi hàng ngày và ghi nhận dữ liệu trong suốt thời gian điều trị nội trú tại khoa lâm sàng Thời gian theo dõi bắt đầu từ khi bệnh nhân bắt đầu sử dụng vancomycin cho đến khi kết thúc thuốc, nhằm đảm bảo đánh giá đúng nồng độ và liều vancomycin, từ đó tối ưu hóa phác đồ điều trị.
2.4.2 Phân tích và xử lý số liệu
Dữ liệu được lưu trữ, xử lý và phân tích bằng các phương pháp thống kê y sinh học trên các phần mềm Microsoft Excel 2016, SPSS Statistics 25 và R 4.2.0 Với các biến liên tục, kiểm tra phân phối chuẩn được thực hiện bằng Kolmogorov–Smirnov cho mẫu có kích thước trên 50 và bằng Shapiro–Wilk cho mẫu có kích thước bằng hoặc dưới 50 Biến được coi là phân phối chuẩn khi mức ý nghĩa (sig.) lớn hơn 0,05 Các biến liên tục khác sẽ được đánh giá và xử lý tiếp dựa trên kết quả kiểm định phân phối chuẩn đã nêu để đảm bảo phù hợp với các phân tích thống kê tiếp theo.
Trong báo cáo thống kê, các biến có phân phối chuẩn được mô tả bằng giá trị trung bình ± độ lệch chuẩn (SD); các biến liên tục có phân phối không chuẩn được mô tả bằng trung vị và khoảng tứ phân vị (IQR); các biến định tính được mô tả bằng số lượng và tỷ lệ phần trăm (%).
Phân tích các yếu tố ảnh hưởng đến khả năng đạt đích AUC bằng hồi quy logistic đa biến trên ngôn ngữ thống kê R 4.2.0, với phương pháp Bayesian Model Averaging (BMA) nhằm lựa chọn mô hình chứa các biến ảnh hưởng đến tiêu chí nghiên cứu Phân tích BMA được thực hiện sau khi loại bỏ các biến có ảnh hưởng cộng tuyến với hệ số phóng đại phương sai (VIF) lớn cho đến khi các yếu tố còn lại có VIF dưới 5 Các kết quả phân tích được biểu diễn dưới dạng tỷ số chênh (OR), khoảng tin cậy 95% (95%CI) và giá trị p Kết quả phân tích BMA được biểu diễn dưới dạng tỷ lệ xuất hiện của các biến trong mô hình, các mô hình tối ưu được đề xuất với chỉ số Bayesian Information Criterion (BIC) tương ứng.
KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU
Phân tích đặc điểm bệnh nhân, đặc điểm sử dụng thuốc và hiệu chỉnh liều
Trong giai đoạn từ tháng 01/2021 đến tháng 12/2021, nghiên cứu ghi nhận 417 bệnh nhân được chỉ định vancomycin truyền tĩnh mạch và được tiến hành định lượng nồng độ vancomycin trong máu tại các khoa lâm sàng có triển khai TDM vancomycin tại Bệnh viện Quá trình tuyển chọn bệnh nhân tham gia nghiên cứu được mô tả chi tiết trong Hình 3.1.
Hình 3.1 Sơ đồ lựa chọn mẫu nghiên cứu 3.1.1 Đặc điểm chung của bệnh nhân trong mẫu nghiên cứu Đặc điểm chung của mẫu nghiên cứu được trình bày ở Bảng 3.1
417 bệnh nhân có chỉ định vancomycin truyền tĩnh mạch và có tiến hành TDM
- 13 bệnh nhân có can thiệp lọc máu (IHD)
- 17 bệnh nhân chuyển từ chế độ dùng truyền liên tục sang truyền ngắt quãng và ngược lại
- 13 bệnh nhân có thời điểm lấy mẫu nghi ngờ không chính xác
- 01 bệnh nhân là người nước ngoài
- 01 bệnh nhân không thu thập được đầy đủ thông tin
369 bệnh nhân được lựa chọn vào nghiên cứu
Bảng 3.1: Đặc điểm chung của bệnh nhân trong mẫu nghiên cứu
Chỉ tiêu nghiên cứu, cách tính (N = 369) Kết quả
Phân bố bệnh nhân tại các khoa, n (%)
- Trung tâm Huyết học và truyền máu
- Khoa Chấn thương chỉnh hình & cột sống
25 (6,8) Nồng độ creatinin huyết thanh nền (àmol/L) 67 (50 – 88) Độ thanh thải creatinin nền (CLcr) (ml/phút) 79,8 (58,8 – 105,5)
- Nhiễm khuẩn huyết/ TD Nhiễm khuẩn huyết
- Nhiễm khuẩn da mô mềm
- Viêm phổi/ Nhiễm khuẩn hô hấp
- Viêm tủy xương/ Nhiễm khuẩn xương khớp
- Viêm nội tâm mạc nhiễm khuẩn
Kết quả trình bày ở dạng số bệnh nhân (tỷ lệ %), trung bình ± độ lệch chuẩn hoặc trung vị (khoảng tứ phân vị, δ Thiếu dữ liệu trên 13 bệnh nhân
Bảng 3.1: Đặc điểm chung của bệnh nhân trong mẫu nghiên cứu (tiếp)
Chỉ tiêu nghiên cứu, cách tính (N = 369) Kết quả Đặc điểm thuốc dùng đồng thời có khả năng làm tăng nguy cơ độc tính trên thận, n (%)
Thời gian nằm viện (ngày) 15 (11 – 22)
Kết quả ra viện, n (%) Khỏi/Đỡ 347 (94,0)
Kết quả trình bày ở dạng số bệnh nhân (tỷ lệ %), trung vị (khoảng tứ phân vị, δ Thiếu dữ liệu trên 13 bệnh nhân
Trong nghiên cứu, nhóm bệnh nhân có tuổi trung vị tương đối cao là 58 tuổi, phần lớn là nam giới (63,4%) và đa số được điều trị tại khoa Cơ xương khớp (54,7%) Tất cả bệnh nhân được đánh giá chức năng thận nền với trung vị thanh thải creatinin 79,8 ml/phút, trong đó 3,8% bị suy thận và 13,3% có tăng thanh thải thận Về đặc điểm nhiễm khuẩn, vancomycin được chỉ định cho nhiều loại nhiễm khuẩn khác nhau, với nhiễm khuẩn da/mô mềm chiếm 48,9%, tiếp theo là viêm phổi/nhiễm khuẩn hô hấp 31,2%, nhiễm khuẩn huyết 18,5% và viêm tủy xương/nhiễm khuẩn xương khớp 17,1% Với các thuốc đồng thời có khả năng tăng nguy cơ độc tính trên thận, NSAIDs được sử dụng 14,9% và furosemid 12,5% bệnh nhân Đa số bệnh nhân (94,0%) được điều trị khỏi hoặc đỡ, có một tỷ lệ nhỏ không thay đổi kết quả hoặc ra viện với kết quả nặng hơn.
3.1.2 Đặc điểm triển khai TDM vancomycin theo AUC trên bệnh nhân người lớn
Đặc điểm chế độ liều ban đầu của vancomycin Đặc điểm sử dụng vancomycin trong mẫu nghiên cứu được trình bày tại Bảng 3.2
Bảng 3.2: Đặc điểm sử dụng vancomycin
Chỉ tiêu nghiên cứu, cách tính Kết quả
Bệnh nhân được chỉ định liều nạp, n (%, N = 369) 289 (78,3)
Liều nạp (mg/kg), trung vị (tứ phân vị) 26,8 (24,6 – 28,8)
Liều duy trì ban đầu theo cân nặng (mg/kg/ngày) 39,6 ± 13,7
Chế độ liều duy trì ban đầu, n (%) (N = 369)
1g mỗi 24 giờ 57 (15,4) 1g mỗi 12 giờ 165 (44,7) 1,5g mỗi 12 giờ 131 (35,5)
Mức liều duy trì so với khuyến cáo của quy trình, n (%) (N = 369)
Thời gian sử dụng vancomycin (ngày) 12 (8 – 16)
Kết quả trình bày ở dạng số bệnh nhân/ số lần (tỷ lệ %), trung bình ± độ lệch chuẩn hoặc trung vị (khoảng tứ phân vị)
Liều nạp được chỉ định cho 289 bệnh nhân (78,3%), đa số ở mức 1,5 g (63,7%), với trung vị liều nạp là 26,8 mg/kg tính theo cân nặng thực Liều duy trì ban đầu trung bình là 39,6 mg/kg/ngày, với hai chế độ liều phổ biến nhất là 1 g mỗi 12 giờ (44,7%) và 1,5 g mỗi 12 giờ (35,5%).
Hình 3.2 biểu diễn mối tương quan giữa các chế độ liều duy trì vancomycin và độ thanh thải creatinin nền (CLcr)
Hình 3.2 trình bày mối tương quan giữa các chế độ liều duy trì vancomycin và độ thanh thải creatinin nền Chú thích cho biết đường nét đứt lần lượt biểu diễn độ thanh thải creatinin, cho thấy mức độ thận lọc ảnh hưởng đến cách điều chỉnh liều duy trì vancomycin nhằm tối ưu phơi nhiễm thuốc và an toàn điều trị.
60 mL/phút và 90 mL/phút) Nhận xét:
Chế độ liều 1 g mỗi 24 giờ chủ yếu dành cho bệnh nhân có chức năng thận suy giảm (CLcr dưới 60 ml/phút) Chế độ liều thường dùng là 1 g mỗi 12 giờ hoặc 1,5 g mỗi 12 giờ được áp dụng cho nhóm bệnh nhân có CLcr dao động từ 30 ml/phút đến gần 300 ml/phút, tùy mức độ suy thận.
Đặc điểm TDM vancomycin và hiệu chỉnh liều
Nghiên cứu ghi nhận tổng cộng 585 mẫu định lượng, gồm 415 mẫu định lượng của liều duy trì ban đầu (369 mẫu định lượng lần đầu tiên và 46 mẫu định lượng lần thứ 2 khi chưa hiệu chỉnh liều), 134 mẫu thuộc liều sau hiệu chỉnh lần 1 (123 mẫu định lượng ngay sau hiệu chỉnh lần 1 và 11 mẫu định lượng lần thứ hai của liều sau hiệu chỉnh lần 1) và 36 mẫu định lượng ở các lần chỉnh liều tiếp theo Các đặc điểm triển khai TDM vancomycin trên quần thể nghiên cứu, bao gồm thời điểm lấy mẫu TDM, kết quả định lượng lần đầu và kết quả định lượng sau các lần hiệu chỉnh liều, được mô tả trong Bảng 3.3.
Bảng 3.3: Đặc điểm TDM và hiệu chỉnh liều vancomycin
Chỉ tiêu nghiên cứu, cách tính Kết quả
Thời gian từ khi bắt đầu sử dụng vancomycin tới khi lấy mẫu định lượng lần đầu (ngày)
Thời điểm lấy mẫu định lượng lần đầu, n (%)
Sau liều thứ 5 trở đi 89 (24,1)
Số mẫu định lượng trung bình trên mỗi bệnh nhân 1,6
Kết quả định lượng lần đầu (N = 369)
AUC ở lần định lượng đầu 514 (395 – 740)
Phân bố giá trị AUC ở lần định lượng đầu
Kết quả định lượng sau hiệu chỉnh liều lần 1 (N = 123)
AUC sau hiệu chỉnh liều lần 1 493 (434 – 578,5)
Phân bố giá trị AUC sau hiệu chỉnh liều lần 1
Kết quả định lượng tại các lần hiệu chỉnh liều tiếp theo
AUC sau hiệu chỉnh liều lần 2 (N = 22) 534,5 (470,8 – 659,5) AUC sau hiệu chỉnh liều lần 3 (N = 8) 560,5 (490,5 – 571,0)
AUC sau hiệu chỉnh liều lần 4 (N = 1) 511
Bệnh nhân có ít nhất 1 lần đạt đích AUC 232 (62,9)
Thời gian đạt đích AUC (ngày) 2,7 (1,6 – 5,3)
Kết quả trình bày ở dạng số bệnh nhân/ số lần (tỷ lệ %), trung vị (khoảng tứ phân vị)
Định lượng vancomycin lần đầu được thực hiện sau khoảng 2 ngày dùng thuốc, phần lớn mẫu được lấy sau liều thứ 3 (48,2%) Số mẫu định lượng trung bình trên mỗi bệnh nhân tương đối thấp, đạt 1,6 mẫu Tỷ lệ bệnh nhân đạt đích AUC ở lần định lượng đầu tiên là 37,9% (140/369) Trong 123 bệnh nhân được định lượng lại sau lần hiệu chỉnh liều thứ 1, có 79 bệnh nhân (64,2%) đạt đích AUC.
Trong lần định lượng đầu tiên và các lần định lượng sau khi hiệu chỉnh liều, giá trị trung vị AUC có xu hướng tăng dần và hội tụ về mục tiêu 400–600 mg.h/L Có 232 bệnh nhân đạt đích AUC từ 400–600 mg.h/L ít nhất một lần, chiếm 64,2% tổng số, với thời gian đạt đích là khoảng 2,7 ngày.
Hình 3.3 cho thấy xác suất đạt đích AUC tích lũy theo các lần đo định lượng, bắt đầu từ thời điểm bắt đầu dùng thuốc trong quần thể nghiên cứu Xác suất này được ước lượng và thể hiện qua biểu đồ Kaplan–Meier, giúp người đọc đánh giá thời gian đạt được mục tiêu AUC trên từng giai đoạn theo dõi.
Hình 3.3 Xác suất đạt đích AUC từ 400 – 600 mg.h/L tích lũy theo các lần định lượng (Chú thích: Đường màu xanh: xác xuất tích luỹ;
Vùng màu xanh: khoảng tin cậy 95% của xác xuất tích luỹ) Nhận xét:
Trong lần định lượng đầu tiên, xác suất đạt đích AUC là 37,9% [95%CI 32,8% – 42,7%] Tỷ lệ này tăng lên đáng kể ở lần định lượng thứ 2, đạt mức 72,7% [95%CI 66,4% – 77,9%] và ở lần định lượng thứ 3 đạt 84,6% [95% CI 76,7% – 89,8%] Kết thúc quá trình theo dõi và TDM, tỷ lệ này ước tính này đã đạt tới 98,2% [95%CI 87,7% – 99,7%]
3.1.3 Đánh giá tính phù hợp của mô hình popPK và khả năng ước đoán Bayes
Kết quả phân tích độ lệch và độ chính xác được thực hiện dựa trên sự so sánh giữa các giá trị nồng độ dự đoán và nồng độ thực đo, đại diện cho sai số mô hình – quần thể và dự đoán – quan sát, và được trình bày rõ ở Bảng 3.4 Các chỉ số đo lường cho thấy mức lệch giữa dự báo và thực đo, cho phép đánh giá mức độ khớp của mô hình với dữ liệu quan sát Những kết quả này làm căn cứ để đánh giá độ tin cậy của mô hình và định hướng cải thiện độ chính xác cho các dự báo trong các ứng dụng thực tế.
Bảng 3.4: Kết quả đánh giá tính phù hợp của mô hình popPK và khả năng ước đoán Bayes
Giá trị Nồng độ Độ lệch (%) Độ chính xác (%)
Giá trị % độ lệch so với sai số mô hình của quần thể đạt 22,84% Sau khi hiệu chỉnh liều và định lượng lại, sai số dự đoán quan sát được giảm đáng kể, xuống mức -0,11% Đồng thời, % độ chính xác cũng giảm từ 49,76% xuống còn 32,59%.
Độ tương đồng giữa nồng độ được dự đoán và nồng độ thực đo ở bệnh nhân được thể hiện rõ trong biểu đồ Bland–Altman tại Hình 3.4 Biểu đồ này cho phép đánh giá mức chênh lệch giữa hai phương pháp đo (dự đoán và đo thực) và xác định cả lệch trung bình lẫn phạm vi giới hạn đồng thuận giữa chúng Nhờ đó, có thể nhận diện mức sai lệch và mức độ biến động giữa các lần đo ở từng bệnh nhân, từ đó đánh giá độ tin cậy của nồng độ dự đoán so với giá trị thực đo.
Hình 3.4 trình bày Biểu đồ Bland–Altman cho thấy mức độ tương đồng giữa giá trị thực đo được của bệnh nhân với hai loại giá trị dự đoán: ở phía trái là dự đoán quần thể, ở phía phải là dự đoán Bayes Biểu đồ này cho phép đánh giá mức lệch và phạm vi giới hạn đồng nhất giữa đo thực và các dự đoán, từ đó so sánh độ tin cậy của hai phương pháp dự đoán trong phản ánh tình trạng lâm sàng của bệnh nhân.
(Nét liền : Độ lệch giữa giá trị dự đoán và giá trị thực đo
Nét đứt ……: Giới hạn trên/dưới của khoảng đồng thuận 95%)
Kết quả phân tích chênh lệch mô hình – quần thể cho thấy chênh lệch trung bình nồng độ là 2,24 mg/L; tuy nhiên khoảng đồng thuận 95% của các giá trị này tương đối rộng, từ -12,53 đến 17,02 mg/L Khi đánh giá chênh lệch dự đoán – quan sát, chênh lệch nồng độ trung bình giảm đáng kể ở -0,37 mg/L và khoảng đồng thuận 95% được thu hẹp, dao động từ -11,50 đến 10,75 mg/L.
Phân tích các yếu tố ảnh hưởng đến khả năng đạt đích AUC 400 – 600 mg.h/L ở lần định lượng đầu tiên khi áp dụng quy trình TDM theo Bayes
ở lần định lượng đầu tiên khi áp dụng quy trình TDM theo Bayes
3.2.1 Phân tích các yếu tố ảnh hưởng đến khả năng AUC dưới 400 mg.h/L so với AUC đạt đích ở lần định lượng đầu tiên
Kết quả lần đầu định lượng cho 238 bệnh nhân cho thấy 98 người có AUC < 400 mg·h/L và 140 người đạt đích AUC 400–600 mg·h/L Do đó, toàn bộ nhóm được đưa vào phân tích và mọi yếu tố liên quan đã được thu thập đầy đủ thông tin để đảm bảo đánh giá toàn diện các thông số liên quan đến AUC ở nhóm bệnh nhân này.
Sau khi phân tích cộng tuyến, ba yếu tố được loại trừ trước khi đưa vào phân tích BMA là BMI, nồng độ creatinin huyết thanh và liều duy trì theo mg/ngày Giá trị VIF của các biến trước và sau khi loại trừ các yếu tố có ảnh hưởng cộng tuyến được trình bày tại Bảng phụ lục 1.1 (Phụ lục 1) Kết quả phân tích BMA cho thấy 5 mô hình được coi là tối ưu với số biến và xác suất xuất hiện các biến trong mô hình cùng với giá trị BIC tương ứng được trình bày tại Bảng phụ lục 2.1 (Phụ lục 2) Theo đó, các biến được giữ lại ở mô hình tối ưu nhất bao gồm cân nặng/10 và liều duy trì thấp hơn khuyến cáo với xác suất xuất hiện lần lượt là 47,0% và 100,0%.
Phân tích đơn biến và hồi quy logistic đa biến
Kết quả phân tích đơn biến và phân tích đa biến với giá trị OR (95% CI và giá trị p) được trình bày trong Bảng 3.5 Theo đó, mỗi tăng 10 kg trọng lượng cơ thể làm tăng 39% khả năng đạt AUC dưới đích điều trị; việc dùng liều duy trì thấp hơn khuyến cáo có nguy cơ làm tăng khả năng đạt AUC dưới đích điều trị lên tới 7,06 lần (p < 0,001) Sự khác biệt về phân bố giá trị AUC giữa nhóm bệnh nhân không dùng và có dùng liều duy trì thấp hơn khuyến cáo được thể hiện tương ứng tại Hình 3.5.
Bảng 3.5: Kết quả phân tích các yếu tố ảnh hưởng đến nguy cơ AUC < 400 mg.h/L so với AUC đạt đích
Phân tích đơn biến Phân tích đa biến
Nồng độ creatinin máu nền (mcmol/L)/10 6,65 (4,63 – 9,00) 6,35 (5,00 – 7,93) 1,03 (0,94 – 1,13) Độ thanh thải creatinin nền (mL/phút)/10 8,83 (6,58 – 12,63) 7,81 (6,26 – 10,73) 1,06 (1,00 – 1,13)
Bệnh nhân tăng thanh thải thận 23 (23,5) 19 (13,6) 1,95 (1,00 – 3,83)
Tổng liều duy trì trong ngày (mg/ngày)/100 19,65 ± 6,43 22,96 ± 6,65 0,93 (0,89 – 0,97)
Dùng liều duy trì thấp hơn so với khuyến cáo 30 (30,6) 9 (6,4) 6,42 (2,88 – 14,30) 7,06 (3,13 – 15,94) < 0,001
Sử dụng đồng thời furosemid 3 (3,1) 9 (6,4) 0,46 (0,12 – 1,74)
Kết quả trình bày ở dạng số bệnh nhân (tỷ lệ %), trung bình ± độ lệch chuẩn hoặc trung vị (khoảng tứ phân vị); tỷ số OR (95%CI, giá trị p)
Hình 3.5 Phân bố giá trị AUC theo đặc điểm sử dụng liều duy trì thấp hơn so với khuyến cáo Nhận xét:
Nhóm bệnh nhân dùng liều duy trì thấp hơn khuyến cáo có AUC trung vị thấp hơn đáng kể so với nhóm còn lại Cụ thể, 30 trên 39 bệnh nhân (76,9%) có AUC dưới đích điều trị 400 mg.h/L Trong khi đó, đa số bệnh nhân không dùng liều duy trì thấp hơn khuyến cáo lại đạt được đích điều trị, chiếm 65,8%.
3.2.2 Phân tích các yếu tố ảnh hưởng đến khả năng AUC vượt ngưỡng 600 mg.h/L so với AUC đạt đích tại lần định lượng đầu tiên
Trong nghiên cứu này, 140 bệnh nhân đạt đích AUC lần đầu và 131 bệnh nhân có AUC > 600 mg.h/L, cho thấy sự phân bố AUC đáng kể giữa các bệnh nhân Chúng tôi tiến hành phân tích các yếu tố ảnh hưởng đến khả năng AUC vượt ngưỡng điều trị với tổng số 271 bệnh nhân Giá trị VIF và kết quả phân tích BMA được trình bày lần lượt tại Bảng phụ lục 1.2 (Phụ lục 1) và Bảng phụ lục 2.2 (Phụ lục 2).
Kết quả phân tích cho thấy các biến được giữ lại trong mô hình tối ưu nhất gồm: yếu tố bệnh nhân suy thận, dùng liều duy trì cao hơn khuyến cáo và sử dụng đồng thời furosemid tại thời điểm TDM vancomycin, với xác suất xuất hiện lần lượt là 100,0%, 74,1% và 87,6%.
Phân tích đơn biến và hồi quy logistic đa biến
Kết quả phân tích đơn biến và đa biến cho thấy suy thận, dùng liều duy trì cao hơn khuyến cáo và dùng đồng thời furosemid là các yếu tố làm tăng đáng kể nguy cơ AUC vượt ngưỡng điều trị, với OR lần lượt 14,08 (95%CI, p=0,012), 2,42 (95%CI, p=0,004) và 3,45 (95%CI, p=0,004) so với nhóm còn lại Sự khác biệt về phân bố giá trị AUC giữa các nhóm (không suy thận có/suy thận; không dùng/liều duy trì cao hơn so với khuyến cáo; không dùng/dùng đồng thời furosemid) được thể hiện tại Hình 3.6.
Bảng 3.6: Kết quả phân tích các yếu tố ảnh hưởng đến nguy cơ AUC > 600 mg.h/L so với AUC đạt đích
Phân tích đơn biến Phân tích đa biến
Cân nặng (kg)/10 5,5 (5,0 – 6,2) 5,5 (4,8 – 6,1) 1,08 (0,86 – 1,35) Chiều cao (cm) 160 (158 – 165,5) 160 (155 – 166) 1,02 (0,98 – 1,05)
Nồng độ creatinin máu nền (mcmol/L)/10 7,20 (5,20 – 10,15) 6,35 (5,00 – 7,93) 1,14 (1,06 – 1,22) Độ thanh thải creatinin nền (ml/phút)/10 7,09 (4,88 – 9,64) 7,81 (6,26 – 10,73) 0,91 (0,86 – 0,98)
Tổng liều duy trì trong ngày (mg/ngày)/100 22,27 ± 7,58 22,96 ± 6,65 0,99 (0,95 – 1,02)
Dùng liều duy trì cao hơn so với khuyến cáo 40 (30,5) 23 (16,4) 2,24 (1,25 – 4,00) 2,42 (1,32 – 4,43) 0,004
Sử dụng đồng thời furosemid 23 (17,6) 9 (6,4) 3,10 (1,38 – 6,98) 3,45 (1,49 – 7,97) 0,004
Kết quả trình bày ở dạng số bệnh nhân (tỷ lệ %), trung bình ± độ lệch chuẩn hoặc trung vị (khoảng tứ phân vị); tỷ số OR (95%CI, giá trị p)
Hình 3.6 Phân bố giá trị AUC theo đặc điểm bệnh nhân có/không suy thận
(Chú thích: Đường nét đứt lần lượt biểu diễn giá trị AUC
400 mg.h/L và 600 mg.h/L) Nhận xét:
Trong nghiên cứu này, nhóm bệnh nhân suy thận có trung vị AUC cao hơn đáng kể so với nhóm không suy thận Cụ thể, 13/14 bệnh nhân (92,9%) ở nhóm suy thận có AUC vượt ngưỡng 600 mg.h/L, trong khi ở nhóm không suy thận có 139/257 bệnh nhân (54,1%) đạt đích AUC từ 400–600 mg.h/L.
Hình 3.7 cho thấy phân bố giá trị AUC theo các đặc điểm sử dụng liều duy trì cao hơn so với khuyến cáo, cho thấy mức phơi nhiễm thuốc khác nhau ở từng nhóm người dùng Chú thích cho hình chỉ ra rằng các đường nét đứt lần lượt biểu diễn giá trị AUC tương ứng với từng nhóm đặc trưng, cho phép so sánh mức độ phơi nhiễm giữa các mức liều duy trì Những thông tin này hỗ trợ đánh giá tác động của việc dùng liều duy trì vượt khuyến cáo đến hiệu quả và an toàn của phác đồ.
Nhóm bệnh nhân dùng liều cao hơn mức khuyến cáo có trung vị AUC cao hơn nhóm dùng liều chuẩn Trong tổng số 63 bệnh nhân ở nhóm liều cao, 40 người (63,5%) có AUC vượt ngưỡng 600 mg·h/L, cho thấy liều cao hơn liên quan đến tăng AUC và tỉ lệ vượt ngưỡng ở mức cao hơn so với nhóm còn lại.
Hình 3.8 Phân bố giá trị AUC đặc điểm bệnh nhân có/không sử dụng đồng thời furosemid (Chú thích: Đường nét đứt lần lượt biểu diễn giá trị AUC
400 mg.h/L và 600 mg.h/L) Nhận xét:
Nhóm bệnh nhân dùng đồng thời furosemid tại thời điểm TDM lần đầu với vancomycin có trung vị AUC cao hơn đáng kể so với nhóm không dùng Cụ thể, 23 trên 32 trường hợp (71,9%) có AUC vượt ngưỡng 600 mg·h/L Trong khi đó, ở nhóm bệnh nhân không dùng furosemid, 131 trên 239 người (54,8%) đạt đích AUC.