Bước đầu phân tích thực trạng báo cáo an toàn trong thử nghiệm lâm sàng trong bối cảnh đại dịch covid 19

Thay đổi xu hướng báo cáo trước và trong đại dịch COVID-19 Phân tích thay đổi xu hướng báo cáo an toàn trước và trong đại dịch được thực hiện đối với: toàn bộ thử nghiệm; các TNLS thuốc

TỔNG QUAN

Tổng quan về giám sát an toàn và báo cáo biến cố bất lợi trong thử nghiệm lâm sàng…

Thiết kế nghiên cứu y sinh nghiêm ngặt nhất được triển khai trên đối tượng nghiên cứu con người, đòi hỏi các nghiên cứu lâm sàng tuân thủ chặt chẽ các nguyên tắc thực hành tốt thử thuốc trên lâm sàng (Good Clinical Practice – GCP) Những nguyên tắc này được xây dựng dựa trên tuyên ngôn Helsinki và nhấn mạnh rằng việc đảm bảo an toàn và sức khỏe cho người tham gia nghiên cứu là nguyên tắc hàng đầu, được đặt trên các mối quan tâm về giá trị khoa học và ứng dụng của nghiên cứu.

Cho dù mỗi quốc gia có thể xây dựng tài liệu GCP riêng để hướng dẫn triển khai TNLS tại nước mình, tài liệu GCP do Hội nghị quốc tế về hài hòa hóa các thủ tục đăng ký dược phẩm sử dụng cho con người (ICH-GCP E6) thường được lựa chọn làm chuẩn tham chiếu để xây dựng các đề cương nghiên cứu TNLS ICH-GCP nhấn mạnh vai trò giám sát, bao gồm theo dõi tiến độ, hạn chế các vi phạm hoặc sai lệch đề cương, tuân thủ các quy trình chuẩn trong TNLS và các yêu cầu pháp lý khác Trong đó, giám sát an toàn trong TNLS, bao gồm ghi nhận, xử trí và báo cáo SAE, là một trong những yêu cầu quan trọng nhất.

Ở Việt Nam, văn bản hướng dẫn Thực hành tốt nghiên cứu thuốc trên lâm sàng (GCP) hiện hành được cụ thể hóa trong thông tư 29/2018/TT-BYT—Quy định về thử thuốc trên lâm sàng, ban hành ngày 29/10/2018 Trong thông tư này, giám sát nghiên cứu mô tả là quá trình kiểm tra và theo dõi tiến độ nghiên cứu, đồng thời đảm bảo sự tuân thủ của nghiên cứu viên theo đề cương đã được phê duyệt và các quy định pháp luật về nghiên cứu Hướng dẫn thực hành tốt thử thuốc trên lâm sàng kèm theo thông tư nhấn mạnh vai trò của giám sát, xử trí và báo cáo các biến cố bất lợi (AE) và biến cố bất lợi nghiêm trọng (SAE) trong các TNLS, nhằm đảm bảo tính nhất quán của thủ tục và an toàn cho người tham gia trong suốt quá trình thử nghiệm.

Cho dù có sự khác biệt về địa điểm tiến hành, nguồn lực giữa các nghiên cứu và quốc gia triển khai nghiên cứu, tầm quan trọng của hoạt động giám sát an toàn trong TNLS vẫn không thay đổi [25] Điều này cho thấy giám sát an toàn vẫn là yếu tố then chốt ở mọi ngữ cảnh nghiên cứu, nhằm bảo vệ người tham gia và nâng cao tính đáng tin cậy của kết quả Do đó, việc duy trì hệ thống giám sát an toàn hiệu quả là mục tiêu thiết yếu cho mọi TNLS, bất kể địa bàn hay nguồn lực có sự khác biệt.

1.1.1 Vai trò và tầm quan trọng của báo cáo biến cố bất lợi nghiêm trọng trong thử nghiệm lâm sàng

• Một số khái niệm cơ bản

Biến cố bất lợi (adverse event – AE) là một sự kiện hoặc tình trạng y khoa bao gồm bất kỳ dấu hiệu, triệu chứng, tình trạng bệnh lý hoặc kết quả xét nghiệm có xu hướng xấu xảy ra trong quá trình thử nghiệm lâm sàng và ảnh hưởng đến đối tượng tham gia thử nghiệm, có hoặc không liên quan đến sản phẩm thử lâm sàng [6].

Phản ứng có hại của thuốc (ADR) là một phản ứng độc hại, không được định trước, xuất hiện ở liều thường dùng cho người nhằm phòng bệnh, chẩn đoán hoặc chữa bệnh, hoặc nhằm thay đổi một chức năng sinh lý Định nghĩa này không bao gồm các trường hợp thất bại điều trị, quá liều, lạm dụng thuốc, không tuân thủ và sai sót trong điều trị [72].

Như vậy, theo định nghĩa trên, ADR là phản ứng có mối quan hệ nhân quả với thuốc nghiên cứu, còn AE có nguyên nhân chưa xác định, có thể do thuốc hoặc do tiến triển của bệnh tật, các bệnh khác phát sinh, các thuốc dùng kèm Tuy nhiên, tất cả các trường hợp AE đều cần được đánh giá kỹ lưỡng để phân biệt giữa ADR và các yếu tố gây bệnh khác, nhằm đảm bảo an toàn cho người tham gia nghiên cứu và cải thiện sự hiểu biết về tác dụng phụ của thuốc.

Biến cố bất lợi (AE) dù chưa xác định được mối quan hệ nhân quả với thuốc nghiên cứu vẫn phải được phát hiện và xử trí kịp thời để tránh gây hại cho người bệnh Việc theo dõi và báo cáo AE đóng vai trò quan trọng trong đánh giá an toàn của thuốc nghiên cứu và bảo vệ người tham gia Khi AE được nhận diện sớm, các biện pháp can thiệp phù hợp có thể được thực hiện ngay, giảm thiểu tác động tiêu cực và nguy cơ suy giảm sức khỏe Vì vậy, hệ thống giám sát an toàn thuốc cần ưu tiên phát hiện nhanh và xử lý kịp thời mọi biến cố bất lợi, kể cả khi mối quan hệ nhân quả chưa được khẳng định.

Biến cố bất lợi nghiêm trọng (SAE) là biến cố có thể dẫn tới một trong các kết quả nghiêm trọng sau trên đối tượng tham gia thử nghiệm lâm sàng: tử vong; đe dọa tính mạng; nhập viện hoặc kéo dài thời gian nằm viện; tàn tật hoặc thương tật vĩnh viễn hoặc nghiêm trọng; dị tật bẩm sinh hoặc dị dạng cho thai nhi của đối tượng nghiên cứu; hoặc là những tình huống đòi hỏi can thiệp y khoa phù hợp để ngăn ngừa hoặc phòng tránh một trong những tình huống trên.

• Tầm quan trọng của báo cáo SAE trong TNLS

Trong quá trình triển khai TNLS thuốc, việc ghi nhận, xử trí và báo cáo AE/SAE xảy ra trong nghiên cứu đóng vai trò rất quan trọng

Thứ nhất, về mặt đạo đức và tuân thủ quy định, việc báo cáo AE/SAE đúng chuẩn là yếu tố vô cùng quan trọng trong quá trình nghiên cứu Việc báo cáo đầy đủ và đúng quy định giúp bảo vệ an toàn cho đối tượng nghiên cứu, giảm thiểu rủi ro và tăng tính minh bạch của dữ liệu Nhờ đó, tính toàn vẹn của dữ liệu nghiên cứu được duy trì và nâng cao độ tin cậy của kết quả, đồng thời đáp ứng các tiêu chuẩn đạo đức nghiên cứu.

Ghi nhận, xử trí và báo cáo SAE được xem là hoạt động trọng yếu và cơ bản để bảo đảm an toàn trực tiếp cho đối tượng thử nghiệm Trong nhiều trường hợp, dữ liệu an toàn từ báo cáo SAE là căn cứ để tạm ngừng hoặc ngừng vĩnh viễn việc triển khai nghiên cứu, có thể xuất phát từ người tham gia thử nghiệm, tổ chức nhận thử (TCNT) hoặc nhà tài trợ tự nguyện ngừng vì lý do an toàn hoặc theo yêu cầu của cơ quan quản lý Điều 23, Chương V, Thông tư 03/2012/TT-BYT quy định Hướng dẫn về thử thuốc trên lâm sàng.

Trong trường hợp tai biến gây nguy hiểm, đe dọa đến tính mạng người tham gia thử thuốc trên lâm sàng, NCV chính và TCNT trên lâm sàng phải dừng ngay thử nghiệm với người tham gia đó Cần tổ chức cấp cứu, khắc phục và giải quyết hậu quả phát sinh tại hiện trường Đồng thời lập biên bản chi tiết về sự cố và các biện pháp xử lý, báo cáo khẩn cho Hội đồng đạo đức (HĐĐĐ) cấp cơ sở và HĐĐĐ cấp trên để được xem xét và chỉ đạo tiếp theo.

- Bộ Y tế, Cục Khoa học công nghệ và Đào tạo, Bộ Y tế

Trong trường hợp thử nghiệm lâm sàng gây tổn thương sức khỏe cho người tham gia thử thuốc, NCV chính phải dừng nghiên cứu để điều trị và theo dõi diễn biến sức khỏe của người tham gia TNLS, sau đó xem xét và quyết định xem có tiếp tục hay dừng thử nghiệm.

Thứ hai, các thử nghiệm lâm sàng được thực hiện không chỉ để chứng minh hiệu quả của liệu pháp điều trị mới mà còn để phát hiện các vấn đề an toàn tiềm ẩn Việc đánh giá đồng thời về hiệu quả và an toàn giúp bảo vệ người tham gia, tạo nền tảng bằng chứng vững chắc cho quyết định phê duyệt và đưa vào sử dụng trong thực tế Dữ liệu an toàn thu được từ TNLS nhờ đó giúp nhận diện sớm các nguy cơ, tối ưu hóa liều lượng và biện pháp quản lý rủi ro, từ đó tăng độ tin cậy của nghiên cứu và sự an tâm của bệnh nhân.

Báo cáo và thống kê dữ liệu về SAE đóng vai trò then chốt trong xác định tính an toàn của thuốc nghiên cứu, tạo điều kiện để nhà sản xuất xin cấp phép lưu hành thuốc và làm cơ sở cho cơ quan quản lý tiến hành duyệt hồ sơ đăng ký thuốc Dựa trên dữ liệu an toàn từ báo cáo SAE, nhà sản xuất có thể cân nhắc đến việc không tiếp tục cấp phép lưu hành thuốc nếu nhận thấy các vấn đề an toàn nghiêm trọng hoặc một cân bằng lợi ích – nguy cơ không thuận lợi từ thuốc thử nghiệm Trên cơ sở đó, có thể khẳng định rằng việc ghi nhận và báo cáo SAE trong TNLS là hoạt động trọng tâm, có giá trị kể cả về mặt đạo đức, khoa học, pháp lý và thực tiễn [5], [25], [57], [62], [72].

Các yếu tố ảnh hưởng tới hoạt động báo cáo biến cố bất lợi trong TNLS

Các yếu tố ảnh hưởng tới hoạt động báo cáo AE/SAE trong TNLS theo tổng quan tài liệu của chúng tôi được tóm tắt trong Hình 1.1

6 Hình 1.1 Các yếu tố ảnh hưởng tới hoạt động báo cáo AE/SAE trong TNLS trên Thế giới

Ảnh hưởng của đại dịch COVID-19 lên triển khai hoạt động thử nghiệm lâm sàng…

Sự bùng nổ của đại dịch COVID-19 đã tạo ra nhiều thách thức đối với các hoạt động y tế toàn cầu nói chung và việc triển khai nghiên cứu TNLS nói riêng Đối với nguồn nhân lực trong nghiên cứu, khả năng lây lan nhanh của dịch bệnh giữa những bệnh nhân và nhân viên y tế dẫn đến tình trạng thiếu hụt cả nguồn tuyển bệnh và nguồn nhân lực triển khai nghiên cứu Đối với hoạt động nghiên cứu, việc giám sát nghiên cứu gặp nhiều khó khăn trong đại dịch Bên cạnh đó, dịch bệnh còn gián tiếp dẫn tới việc cung ứng thuốc/thiết bị cho nghiên cứu bị gián đoạn, không đủ thiết bị bảo hộ cá nhân cho cả đối tượng và người triển khai nghiên cứu, rủi ro về thiếu hụt ngân sách nghiên cứu do phải chi cho các khoản phát sinh và rất nhiều các hạn chế khác [11] Ở góc độ chính sách, nhằm ngăn chặn sự lây lan của dịch, chính phủ các quốc gia đã thực hiện nhiều biện pháp bao gồm hạn chế di chuyển (trong nước hoặc quốc tế), giãn cách xã hội, hạn chế tụ tập đông người, cách ly và thực hiện các biện pháp kiểm soát lây nhiễm tại các cơ sở điều trị [31] Tuy nhiên, chính các biện pháp này cũng đặt ra những thách thức và trở ngại chưa có tiền lệ đối với nghiên cứu TNLS, dẫn tới nhiều TNLS mới không thể triển khai theo kế hoạch, cũng như các TNLS đang diễn ra gặp khó khăn trong việc tuyển bệnh và theo dõi bệnh nhân [56]

Một số ảnh hưởng của đại dịch lên hoạt động TNLS có thể kể đến như:

• Ảnh hưởng tới số lượng TNLS

Một số nghiên cứu trên thế giới cho thấy COVID-19 gây giảm số lượng TNLS của các bệnh ngoài COVID-19 Nghiên cứu của Nishiwaki và cộng sự cho thấy khi loại trừ các TNLS liên quan đến COVID-19, sự chênh lệch số lượng TNLS trung bình mỗi tháng khi so sánh theo năm sẽ được thể hiện rõ hơn, cho thấy tác động gián tiếp của đại dịch đến hoạt động chăm sóc sức khỏe và báo cáo TNLS cho các bệnh khác.

2020, trong bối cảnh đại dịch COVID-19, giảm 7,5% so với năm 2019 [53] Tương tự, Audisio và cộng sự đánh giá tác động của COVID-19 lên 161.377 thử nghiệm lâm sàng (TNLS) cho các bệnh ngoài COVID-19 và cho thấy trong năm 2020 số thử nghiệm bị dừng tăng đáng kể trong đại dịch, trong khi số TNLS mới được triển khai lại giảm mạnh [12] Nghiên cứu của Lasch và cộng sự ở châu Âu và Hoa Kỳ từ năm 2010 đến 2021 về tác động của đại dịch lên các TNLS pha II và pha III cũng cho thấy so với 2019, số TNLS cho các bệnh ngoài COVID-19 được triển khai trong năm 2020 giảm Tuy nhiên, khi tính cả các TNLS COVID-19, tổng số thử nghiệm mới lại tăng lên, cho thấy giai đoạn 2020 các TNLS COVID-19 đã nhận được sự chú ý rất lớn [38].

• Ảnh hưởng tới khả năng tuyển bệnh cho nghiên cứu

Nhiều thử nghiệm đã phải tạm dừng tuyển bệnh nhân do thiếu nhân viên nghiên cứu và nhằm giảm thiểu tiếp xúc trực tiếp giữa các cán bộ nghiên cứu với người tham gia Tuy nhiên, một số nghiên cứu vẫn được tiếp tục và cho thấy số lượng bệnh nhân được

Việc tuyển dụng cho các TNLS đã giảm đáng kể Theo các báo cáo của Medidata theo dõi tác động của COVID-19 lên hoạt động TNLS trên toàn cầu từ tháng 5 đến tháng 9 năm 2020, số lượng bệnh nhân được tuyển cho các TNLS ở giai đoạn này đã giảm so với cùng kỳ năm 2019, cho thấy đại dịch đã cản trở việc tuyển bệnh nhân tham gia TNLS.

• Ảnh hưởng tới giám sát bệnh nhân trong nghiên cứu

Việc giám sát bệnh nhân là thách thức lớn trong các nghiên cứu TNLS Trong bối cảnh đại dịch COVID-19, hướng dẫn mới về triển khai nghiên cứu TNLS ở châu Âu và Hoa Kỳ cho phép chuyển từ giám sát trực tiếp tại điểm nghiên cứu sang giám sát từ xa nhằm đảm bảo an toàn cho bệnh nhân tham gia nghiên cứu Những thay đổi này đặt ra câu hỏi về tính hiệu quả và an toàn của hoạt động theo dõi bệnh nhân, đồng thời đòi hỏi các khuyến nghị rõ ràng về giám sát an toàn và quản lý rủi ro khi áp dụng giám sát từ xa trong các nghiên cứu TNLS.

Khái quát về phương pháp phân tích chuỗi thời gian gián đoạn (Interrupted time

Phân tích chuỗi thời gian gián đoạn (ITSA) là phương pháp phân tích chính được áp dụng để đánh giá sự thay đổi xu hướng báo cáo SAE trong TNLS dưới tác động của đại dịch COVID-19 Bài tổng quan mô tả ngắn gọn khái niệm ITSA, các ứng dụng thiết thực và cách thức đánh giá kết quả của phương pháp này ITSA cho phép so sánh trước và sau diễn ra sự kiện, từ đó xác định mức độ, thời điểm và quy mô ảnh hưởng của COVID-19 đối với tần suất báo cáo SAE, giúp nhận diện xu hướng và tác động lên dữ liệu TNLS Nhờ đó, nó hỗ trợ đánh giá hiệu quả các biện pháp can thiệp, cung cấp căn cứ cho quyết định quản lý và cải thiện chất lượng báo cáo trong bối cảnh đại dịch.

1.4.1 Khái niệm và ứng dụng

- Chuỗi thời gian là một chuỗi giá trị của quần thể được đo lường sau các khoảng bằng nhau theo thời gian [69]

Phân tích chuỗi thời gian gián đoạn là thiết kế nghiên cứu đánh giá sự thay đổi của các chỉ tiêu của một quần thể (chuỗi thời gian) sau khi có can thiệp và so sánh với mức trước can thiệp Phương pháp này theo dõi dữ liệu ở hai giai đoạn trước và sau can thiệp để xác định tác động của can thiệp lên các biến số liên quan và đánh giá tính bền vững của hiệu quả theo thời gian Đây là công cụ phổ biến trong đánh giá can thiệp y tế, giáo dục và chính sách công, cho phép nhận diện các xu hướng và sự khác biệt giữa hai giai đoạn nhằm rút ra kết luận có ý nghĩa thống kê về tác động của can thiệp.

• Ứng dụng và ưu nhược điểm của phương pháp trong đánh giá các can thiệp sức khỏe cộng đồng

ITSA là một thiết kế nghiên cứu có giá trị để đánh giá hiệu quả của một can thiệp sức khỏe được triển khai trên diện rộng tại một thời điểm xác định, và nó cũng là một kỹ thuật dự báo hữu ích trong kinh tế và doanh nghiệp [42].

Ưu điểm so với thiết kế TNLS ngẫu nhiên có đối chứng (RCT): Mặc dù các TNLS ngẫu nhiên có đối chứng được coi là chuẩn vàng để đánh giá hiệu quả can thiệp, nhưng không phải lúc nào cũng có thể thực hiện, đặc biệt với các chính sách và chương trình y tế tác động lên quần thể Vì vậy, thiết kế chuỗi thời gian gián đoạn (ITS) ngày càng được sử dụng rộng rãi để đánh giá tác động của can thiệp y tế lên quần thể [13], [42].

1.4.2 Thiết kế và đặc điểm nghiên cứu chuỗi thời gian gián đoạn

Thiết kế nghiên cứu theo phương pháp ITS thường được thực hiện theo 5 bước:

Bước 1 là xác định xem trường hợp được đề cập có phù hợp để sử dụng ITS hay không Việc này phụ thuộc vào bản chất của can thiệp, các kết quả đầu ra mong muốn và loại dữ liệu sẵn có để phân tích và đánh giá hiệu quả của ITS [13], [42].

Ở Bước 2 của quy trình thiết kế ITS, khi giả thuyết về hiệu quả can thiệp được đặt ra, ta cần xác định can thiệp sẽ tác động lên kết quả như thế nào Cần phân biệt xem sự thay đổi là về xu hướng hay về mức độ và xác định xem thay đổi này có xuất hiện ngay sau can thiệp hay sau một giai đoạn trễ Việc lựa chọn mô hình phù hợp phụ thuộc vào y văn liên quan, hiểu biết về can thiệp và cơ chế dự kiến để nó tạo ra ảnh hưởng.

- Bước 3: Phân tích mô tả

Giống như mọi phân tích thống kê, dữ liệu nên được tóm tắt bằng các số liệu ban đầu Trong phân tích mô tả, việc tóm tắt và so sánh các kết quả và các yếu tố gây nhiễu được khuyến khích, đặc biệt là so sánh trước và sau can thiệp để nhận diện tác động và sự khác biệt, theo các tham chiếu [13], [42].

- Bước 4: Phân tích hồi quy [13], [42], [69]

Phân tích hồi quy phân đoạn (segmented regression) là một phương pháp thống kê mạnh nhằm đo lường tác động của can thiệp trong các nghiên cứu chuỗi thời gian gián đoạn Các phân đoạn trong chuỗi thời gian được xác lập khi dữ liệu bị chia thành hai hay nhiều phần tại các điểm thay đổi, cho phép mô hình hóa sự biến đổi trước và sau sự kiện can thiệp Mỗi phân đoạn được đặc trưng bởi hai tham số chính là mức độ (level) và xu hướng (trend), cho phép ước lượng sự thay đổi ở mức độ và hướng đi của chuỗi sau can thiệp Phân tích này cho phép so sánh hệ quả trước và sau can thiệp, ước lượng tác động một cách trực tiếp và kiểm soát các yếu tố nhiễu thời gian Vì vậy, segmented regression đóng vai trò then chốt trong nghiên cứu chuỗi thời gian gián đoạn, cung cấp phương pháp xác định và định lượng ảnh hưởng của các biện pháp can thiệp một cách có hệ thống và có tính lặp lại.

Để thực hiện phân tích hồi quy phân đoạn hiệu quả, cần có đủ số điểm dữ liệu ở phía trước và sau khi can thiệp để xác định được các thay đổi trong chuỗi thời gian Khuyến nghị chung là có 12 điểm dữ liệu trước và 12 điểm dữ liệu sau khi can thiệp, mặc dù con số này chưa được dựa trên ước lượng về độ mạnh của nghiên cứu Phương pháp hồi quy phân đoạn cho phép xác định nhiều điểm thay đổi trên chuỗi thời gian khi tác động của can thiệp có thể xuất hiện qua nhiều thời kỳ; vì vậy việc tính toán và xem xét các khoảng can thiệp cũng như các can thiệp nhiều giai đoạn là rất quan trọng để tránh kết luận sai lệch về tác động của can thiệp.

- Bước 5: Giải quyết các vấn đề phương pháp thường gặp [13], [26], [42], [69]

Các vấn đề gây nhiễu phổ biến trong phân tích chuỗi thời gian bao gồm sự phân bố dữ liệu không đồng đều giữa các tháng có thể làm sai lệch kết quả khi phân tích chuỗi ngắn; hiện tượng mùa vụ giữa các năm khiến các thời điểm trong năm có xu hướng tương tự nhau; tự tương quan và phân tán quá mức cũng là các yếu tố ảnh hưởng đến độ chính xác Hiện nay có nhiều phương pháp để kiểm soát các vấn đề này, bao gồm sử dụng các thuật toán phức tạp hơn và thiết kế nghiên cứu nhằm giảm thiểu yếu tố nhiễu Tuy nhiên, mọi kết luận về hiệu quả nhân quả của bất kỳ can thiệp nào cũng cần được cân nhắc thận trọng.

• Hiệu chỉnh tương quan giữa các giá trị của kết quả theo thời gian

Phương pháp phân tích hồi quy bình phương tối thiểu giả định các sai số (phần dư) ứng với mỗi quan sát là không tương quan; tuy nhiên trong phân tích chuỗi thời gian, sai số của các điểm liên tiếp thường có tương quan với nhau (tự tương quan), nhất là giữa các thời điểm gần nhau và có thể xuất hiện cả tự tương quan theo mùa ở chuỗi thời gian hàng tháng Việc bỏ qua hiện tượng tự tương quan có thể dẫn đến ước lượng sai lệch của sai số chuẩn và đánh giá quá mức tác động của một can thiệp Để nhận diện tự tương quan, nên trực quan hóa phần dư theo thời gian và thực hiện các kiểm định thống kê; phần dư phân tán ngẫu nhiên cho thấy không có tự tương quan, trong khi tự tương quan dương hay âm cho thấy các phần dư có xu hướng nằm về cùng phía hoặc các phía khác nhau của đường hồi quy.

Phép kiểm định Durbin–Watson được sử dụng trong hầu hết các mô hình hồi quy tuyến tính bằng phương pháp bình phương tối thiểu để kiểm tra sự tự tương quan nối tiếp của các sai số trong mô hình Giá trị kiểm định Durbin–Watson gần bằng 2,00 (nằm trong khoảng 1–3) cho thấy không có hiện tượng tự tương quan nghiêm trọng Khi phát hiện tự tương quan, việc hiệu chỉnh tự tương quan liên quan đến ước tính tham số tự tương quan và đưa nó vào mô hình hồi quy, có thể áp dụng các kỹ thuật như hồi quy phân đoạn hoặc các biện pháp điều chỉnh phù hợp để cải thiện tính tin cậy của ước lượng tham số và sai số chuẩn.

• Kiểm soát các thay đổi theo mùa trong chuỗi

Chuỗi thời gian có thể chịu biến động theo mùa, đặc biệt khi các yếu tố như chu kỳ bệnh tật khiến việc sử dụng thuốc thay đổi theo mùa Việc nhận diện tính mùa vụ đòi hỏi chuỗi thời gian có độ dài đủ lớn để nắm bắt các biến động theo chu kỳ Nếu tính mùa vụ tồn tại, cần kiểm soát nó khi ước lượng tác động của can thiệp nhằm tăng độ chính xác của kết quả ước lượng Việc đưa các biến mùa vụ vào mô hình hồi quy sẽ giúp giảm nhiễu do mùa vụ và cải thiện độ tin cậy của phân tích chuỗi thời gian.

Khi có sự thay đổi theo mùa, sai số của một tháng cụ thể có thể cho thấy sự tương quan mạnh hơn với sai số của cùng tháng đó ở năm trước so với sai số của các tháng khác, cho thấy hiện tượng tự tương quan theo mùa Để ước tính sự tự tương quan theo mùa này, mô hình tự hồi quy theo mùa cần đánh giá các mối quan hệ giữa sai số quá khứ và sai số hiện tại theo từng chu kỳ mùa vụ, từ đó xác định độ trễ mùa và cấu trúc phụ thuộc dữ liệu Việc nhận diện và đo lường autocorrelation theo mùa giúp mô hình tự hồi quy nắm bắt đúng sự biến động do mùa vụ gây ra, cải thiện khả năng dự báo và tối ưu hóa tham số Nhờ đó, dự báo trở nên chính xác hơn và chất lượng phân tích chu kỳ mùa vụ được nâng cao, mang lại lợi ích cho quyết định kinh doanh và quản lý rủi ro.

11 quan giữa các sai số được cách nhau 12 tháng Việc tính toán các sai số theo mùa thường yêu cầu ít nhất 24 điểm dữ liệu quan sát.

Tính cấp thiết của đề tài

Giám sát và báo cáo sự kiện bất lợi nghiêm trọng (SAE) trong TNLS thuốc đóng vai trò then chốt để đảm bảo an toàn cho người tham gia thử thuốc Việc báo cáo SAE giúp theo dõi, đánh giá rủi ro và góp phần hoàn thiện hồ sơ an toàn của thuốc, từ đó nâng cao tính minh bạch của quá trình phát triển và đăng ký thuốc Nhờ thông tin an toàn được cập nhật liên tục, cơ quan quản lý có căn cứ vững chắc để ra quyết định cấp phép lưu hành thuốc Do đó, giám sát an toàn thuốc trong TNLS là yếu tố then chốt cho sự thành công của quá trình cấp phép và bảo vệ sức khỏe cộng đồng.

Do đó, chất lượng hoạt động báo cáo SAE luôn là vấn đề được quan tâm đặc biệt trong các TNLS được triển khai trên thế giới và tại Việt Nam Đại dịch COVID-19 đã gây ảnh hưởng to lớn tới hoạt động TNLS trên toàn cầu Tổng quan tài liệu cho thấy dịch bệnh đã gây ra những khó khăn trong triển khai nghiên cứu như hạn chế tuyển bệnh, theo dõi và giám sát an toàn trên bệnh nhân, làm thay đổi đề cương nghiên cứu, gây gián đoạn các thử nghiệm không liên quan tới COVID-19 và tăng số lượng thử nghiệm liên quan tới COVID-19 Tuy nhiên nhóm nghiên cứu vẫn chưa tìm được nghiên cứu nào tập trung vào đánh giá tác động của đại dịch lên hoạt động báo cáo an toàn trong các TNLS.

Tại Việt Nam, tính đến thời điểm tháng 5 năm 2022, nước ta đã và đang trải qua

Trong bối cảnh 4 làn sóng của COVID-19, đại dịch đã ảnh hưởng nghiêm trọng đến các hoạt động đời sống xã hội và triển khai nghiên cứu TNLS ở Việt Nam Giống như nhiều nước trên thế giới, hiện chưa có nghiên cứu nào được thực hiện để đánh giá tác động của dịch lên hoạt động giám sát và báo cáo an toàn trong TNLS từ khi dịch bắt đầu cho tới nay Do đó, việc tiến hành một nghiên cứu để đánh giá ảnh hưởng của COVID-19 lên công tác báo cáo an toàn trong TNLS là rất cần thiết trong tình hình hiện tại nhằm cải thiện quản lý an toàn và đảm bảo chất lượng nghiên cứu.

Về phương pháp nghiên cứu, kết quả từ tổng quan tài liệu cho thấy ITSA, với mô hình hồi quy phân đoạn, là phương pháp hiệu quả để đánh giá ảnh hưởng của một tác động, đặc biệt trong trường hợp TNLS không thể được tiến hành.

Việc kết hợp phân tích dựa trên mô hình hồi quy phân đoạn với mô hình ARIMA như một phân tích độ nhạy sẽ tăng tính chính xác của kết quả nghiên cứu, điều này đã được thể hiện trong nhiều công bố trên thế giới về đánh giá ảnh hưởng của một tác động trong lĩnh vực y tế Tại Việt Nam, đã có một số nghiên cứu sử dụng phương pháp ITSA để đánh giá tác động của một chính sách hay quyết định mới, tuy nhiên số lượng này còn chưa nhiều.

Dựa trên căn cứ này, nghiên cứu mang tựa đề “Bước đầu phân tích thực trạng báo cáo an toàn trong thử nghiệm lâm sàng trong bối cảnh đại dịch COVID-19” đã được triển khai nhằm khảo sát, đánh giá và làm rõ hiện trạng báo cáo an toàn trong các thử nghiệm lâm sàng Nghiên cứu tập trung phân tích các yếu tố ảnh hưởng như tính minh bạch của dữ liệu, mức độ tuân thủ quy định an toàn và các biện pháp quản lý rủi ro được áp dụng trong bối cảnh đại dịch Kết quả bước đầu cho thấy những thách thức đặc thù của COVID-19 đối với quy trình báo cáo an toàn và mức độ sẵn sàng chia sẻ thông tin liên quan Từ đó, nghiên cứu cung cấp cơ sở khoa học cho các khuyến nghị nhằm nâng cao chất lượng báo cáo an toàn và tăng cường tính tin cậy của các thử nghiệm lâm sàng trong giai đoạn dịch bệnh.

Trong nghiên cứu này, sự thay đổi xu hướng báo cáo an toàn trong TNLS dưới tác động của COVID-19 sẽ được đánh giá ở cả mức độ tức thời và lâu dài Đồng thời, sự thay đổi về đặc điểm cơ cấu báo cáo trong bối cảnh đại dịch sẽ được làm rõ, nhằm cung cấp cái nhìn toàn diện về tác động của COVID-19 lên hệ thống báo cáo an toàn và cấu trúc của các báo cáo liên quan.

Dựa trên các kết quả nghiên cứu đã được công bố, chúng tôi đề xuất các biện pháp can thiệp hiệu quả và phù hợp nhằm nâng cao chất lượng công việc báo cáo SAE tại Việt Nam trong thời gian tới Các biện pháp này tập trung vào tăng cường năng lực thực hiện báo cáo SAE, cải thiện quy trình làm việc và đảm bảo tính khách quan, chính xác của dữ liệu Việc triển khai các biện pháp đề xuất sẽ góp phần nâng cao chất lượng báo cáo SAE và tăng độ tin cậy của hệ thống báo cáo ở Việt Nam trong tương lai gần.

ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU

Đối tượng nghiên cứu

2.1.1 Đối tượng nghiên cứu Đối tượng nghiên cứu bao gồm toàn bộ báo cáo SAE trong các thử nghiệm lâm sàng thuốc / thiết bị y tế đang được tiến hành tại Việt Nam được gửi tới Trung tâm DI

&ADR Quốc gia trong khoảng thời gian từ ngày 01/01/2019 đến 31/05/2022

2.1.2 Thời gian và địa điểm nghiên cứu

Nghiên cứu được thực hiện trong thời gian từ 01/01/2019 đến 31/05/2022 tại Trung tâm DI&ADR Quốc gia.

Phương pháp nghiên cứu

2.2.1 Thiết kế nghiên cứu Đây là nghiên cứu quan sát dựa trên dữ liệu thứ cấp (là các báo cáo SAE trong TNLS) nhằm phân tích sự thay đổi xu hướng và đặc điểm báo cáo SAE trước và trong đại dịch COVID-19 giữa các giai đoạn (Hình 2.1):

• Trước (từ 01/01/2019 đến 31/12/2019) và trong khi (01/01/2020 đến 31/5/2022) diễn ra đại dịch COVID-19

• Trong đại dịch, nhưng trước khi diễn ra làn sóng thứ tư của đại dịch COVID-

19 tại Việt Nam (01/01/2020 đến 30/04/2021) và khi diễn ra làn sóng thứ tư

Hình 2.1 Tóm tắt các giai đoạn nghiên cứu

Nghiên cứu gồm hai cấu phần

Phần đầu của nghiên cứu là một phân tích chuỗi thời gian gián đoạn (ITSA) theo phương pháp hồi quy phân đoạn nhằm mục tiêu phân tích sự thay đổi xu hướng báo cáo theo thời gian Xu hướng báo cáo sẽ được so sánh giữa giai đoạn trước đại dịch và trong đại dịch, cũng như trước và trong khi diễn ra làn sóng thứ 4 của đại dịch Ứng với mỗi nội dung nghiên cứu gồm toàn bộ thử nghiệm, TNLS thuốc hóa dược và TNLS vaccine, ba thông số sẽ được phân tích song song, bao gồm: số lượng báo cáo SAE trong tháng, số lượng thử nghiệm gửi báo cáo trong tháng và số lượng báo cáo trung bình trên mỗi thử nghiệm gửi báo cáo trong tháng Chúng tôi cũng nghiên cứu xu hướng khi bao gồm toàn bộ thử nghiệm và khi loại trừ các TNLS liệu pháp dự phòng và điều trị COVID-19 do các thử nghiệm này chưa xuất hiện trước khi diễn ra đại dịch.

Cấu phần thứ hai của nghiên cứu là một mô tả nhằm so sánh đặc điểm báo cáo SAE giữa các giai đoạn tương ứng như cấu phần thứ nhất Trong phần này, chúng tôi tập trung so sánh các đặc điểm báo cáo theo các nội dung sau: loại thử nghiệm (thuốc hóa dược, vaccine, và các loại khác như trang thiết bị y tế, phương pháp mới, kỹ thuật mới…), nhà tài trợ nghiên cứu; loại hình tổ chức nhận thử; mặt bệnh thử nghiệm và mức độ quy kết mối quan hệ nhân quả giữa SAE và thử nghiệm.

Dữ liệu nghiên cứu là cơ sở dữ liệu về báo cáo SAE (báo cáo Sự cố bất lợi nghiêm trọng) trong lĩnh vực thuốc, vật tư trang thiết bị và các phương pháp kỹ thuật mới được triển khai tại Việt Nam của Trung tâm DI&ADR Quốc gia Cơ sở dữ liệu này bắt đầu tiếp nhận các báo cáo SAE tại Việt Nam từ tháng 8/2017 theo quyết định số 62/QĐ-K2T Đây là nghiên cứu đầu tiên sử dụng cơ sở dữ liệu này cho mục đích nghiên cứu.

Nghiên cứu này tổng hợp toàn bộ báo cáo SAE ban đầu từ các trường hợp liên quan thuốc, vật tư và trang thiết bị y tế cũng như các phương pháp kỹ thuật mới tại Việt Nam, được gửi về Trung tâm DI&ADR Quốc gia trong khoảng thời gian từ 01/01/2019 đến 31/05/2022 Dữ liệu của nghiên cứu được trích xuất từ cơ sở dữ liệu và được ẩn danh đối với các đối tượng nghiên cứu nhằm bảo mật thông tin nhận dạng cho các báo cáo không công khai đầy đủ thông tin về đối tượng nghiên cứu.

• Phân tích sự thay đổi xu hướng báo cáo

Trong nghiên cứu này, chúng tôi thực hiện phân tích sự thay đổi xu hướng báo cáo theo thời gian bằng mô hình hồi quy từng phần Mô hình này cho biết hướng thay đổi (tăng hay giảm), mức độ thay đổi và xu hướng sau khi can thiệp (ở đây là COVID-19) Để đảm bảo tính tin cậy của phương pháp, chúng tôi cũng triển khai phân tích theo mô hình ARIMA như một phân tích độ nhạy.

Phương trình hồi quy về xu hướng báo cáo theo thời gian dựa trên mô hình hồi quy từng phần được mô tả bên dưới: [2], [69], [63], [64]

Yt = β0 + β1 * timet + β2 * interventiont + β3 * (time after intervention)t + et

Trong đó: timet interventiont (time after intervention)t Điểm bắt đầu chuỗi thời gian → 1 0 0

Thời điểm có can thiệp → T 1 1

Trong Bảng 2.1, các chỉ số đánh giá xu hướng báo cáo được so sánh trước và sau khi can thiệp, thông qua phương pháp phân tích chuỗi thời gian gián đoạn dựa trên mô hình hồi quy từng phần Bảng mô tả sự khác biệt về xu hướng giữa hai giai đoạn, nhằm đánh giá hiệu quả của can thiệp Việc áp dụng mô hình hồi quy từng phần trong phân tích chuỗi thời gian gián đoạn cho phép tách riêng tác động của can thiệp ở mức ngắn hạn và dài hạn, từ đó cung cấp các chỉ số đánh giá xu hướng báo cáo một cách chính xác và có ý nghĩa.

Bảng 2.1 Các chỉ số đánh giá xu hướng báo cáo

Chỉ số Ý nghĩa chỉ số Cách đánh giá β1 Xu hướng trước can thiệp (Chênh lệch giá trị giữa 2 tháng liền kề trước can thiệp)

Dấu của chỉ số cho biết xu hướng trước can thiệp là tăng (+) hay giảm (-)

Khoảng tin cậy / giá trị p-value chỉ số cho phép đánh giá xu hướng tăng / giảm có ý nghĩa thống kê hay không β2 Thay đổi mức độ

(Chênh lệch mức độ giữa tháng liền sau và tháng liền trước can thiệp)

Dấu của chỉ số cho biết thay đổi xu hướng / mức độ sau can thiệp là tăng lên (+) hay giảm đi (-)

Khoảng tin cậy và giá trị p-value là những chỉ số quan trọng để đánh giá xem can thiệp có làm thay đổi xu hướng hay không một cách có ý nghĩa thống kê Trong mô hình hồi quy, hệ số β3 thể hiện sự thay đổi xu hướng (slope) sau khi can thiệp, nghĩa là mức độ thay đổi của xu hướng so với trước can thiệp Nếu β3 khác 0 và p-value nhỏ hơn mức ý nghĩa (ví dụ p < 0.05), ta kết luận sự thay đổi xu hướng là có ý nghĩa thống kê Đồng thời, khoảng tin cậy cho β3 cho phép ước lượng phạm vi giá trị thay đổi xu hướng ở mức tự tin nhất định; nếu khoảng tin cậy không chạm tới 0, điều này cũng hỗ trợ kết luận về ý nghĩa thống kê của can thiệp Nói cách khác, β3 cho biết sự thay đổi xu hướng và khoảng tin cậy cùng p-value cho biết mức độ chắc chắn và ý nghĩa của sự thay đổi đó.

(Chênh lệch xu hướng trước và sau can thiệp) β1 + β3 Xu hướng sau can thiệp

Dấu của chỉ số cho biết xu hướng sau can thiệp là tăng (+) hay giảm (-)

Khoảng tin cậy / giá trị p-value chỉ số cho phép đánh giá xu hướng tăng / giảm có ý nghĩa thống kê hay không

• Phân tích sự thay đổi đặc điểm báo cáo

Phân tích sự thay đổi đặc điểm báo cáo bao gồm các so sánh phân tầng về cấu trúc báo cáo SAE theo các yếu tố: nhà tài trợ nghiên cứu, khu vực địa lý của TCNT, loại sản phẩm thử nghiệm, mặt bệnh thử nghiệm và mức độ quy kết mối quan hệ nhân quả giữa các giai đoạn nghiên cứu Với mỗi so sánh phân tầng, chúng tôi so sánh dựa trên hai thông số chính: tỷ lệ phần trăm báo cáo và số lượng báo cáo trung bình mỗi tháng của từng phân nhóm giữa hai giai đoạn khác nhau Để đánh giá, chúng tôi thực hiện các kiểm định thống kê phù hợp: kiểm định Chi bình phương để so sánh các tỷ lệ %, và kiểm định t-test để so sánh giá trị trung bình Sự khác biệt được xem là có ý nghĩa thống kê khi p < 0,05.

Các dữ liệu được xử lý bằng R programming phiên bản 4.2.0 và Microsoft Excel

KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU

Thay đổi xu hướng báo cáo an toàn trong thử nghiệm lâm sàng

Các kết quả nghiên cứu cho thấy sự thay đổi xu hướng báo cáo an toàn trong TNLS được phân tích bằng mô hình hồi quy phần đoạn và trình bày cụ thể trong hai mục 3.1.1 và 3.1.2 Đồng thời, phân tích độ nhạy theo mô hình ARIMA cho thấy sự tương đồng với kết quả từ mô hình hồi quy phân đoạn và được trình bày ở Phụ lục 1.

3.1.1 Thay đổi xu hướng báo cáo trước và trong đại dịch COVID-19

Phân tích thay đổi xu hướng báo cáo an toàn trước và trong đại dịch được thực hiện đối với toàn bộ thử nghiệm, các TNLS thuốc và các TNLS vaccine Với mỗi nội dung, chúng tôi thực hiện hai phân tích dưới nhóm: 1) Bao gồm — không loại trừ TNLS liên quan đến liệu pháp điều trị/dự phòng COVID-19, và 2) Loại trừ — Đã loại trừ các TNLS liên quan đến liệu pháp điều trị/dự phòng COVID-19.

• Toàn bộ các thử nghiệm

Sự thay đổi xu hướng báo cáo an toàn trong toàn bộ các TNLS trước và trong đại dịch COVID-19 được thể hiện trong Hình 3.1 và Bảng 3.1

Hình 3.1 cho thấy trước khi loại trừ TNLS các liệu pháp điều trị và dự phòng COVID-19 (gọi tắt là trước loại trừ), xu hướng báo cáo an toàn đối với toàn bộ TNLS không đổi trong suốt thời gian nghiên cứu, ở cả ba thông số: số lượng báo cáo SAE, số lượng TNLS gửi báo cáo và số lượng báo cáo trung bình trong mỗi thử nghiệm.

Tuy nhiên, sau khi loại trừ các TNLS các liệu pháp dự phòng và điều trị COVID-

19 (sau đây gọi tắt là sau loại trừ) cho thấy báo cáo có xu hướng giảm kể từ đại dịch ở cả ba thông số Cụ thể, số lượng báo cáo giảm trung bình mỗi tháng là 4 báo cáo (95% CI: -5,07; -2,98) Số lượng TNLS gửi báo cáo lập tức giảm 6 TNLS khi đại dịch bắt đầu (tháng 1/2020) Số báo cáo trung bình trên mỗi thử nghiệm cũng có xu hướng giảm (-0,12; 95% CI: -0,15; -0,09), xu hướng này mạnh hơn so với trước đại dịch (-0,15; 95% CI: -0,27; -0,03) (xem thêm Bảng 3.1).

Bảng 3.1 Thay đổi xu hướng báo cáo an toàn đối với toàn bộ TNLS trước và trong đại dịch

SL TNLS gửi báo cáo

SL báo cáo trung bình mỗi

• Các thử nghiệm thuốc hóa dược

Sự thay đổi xu hướng báo cáo an toàn đối với các thử nghiệm thuốc hóa dược được thể hiện trong Hình 3.2 và Bảng 3.2

Kết quả nghiên cứu cho thấy, sau khi loại trừ các yếu tố liên quan, xu hướng báo cáo an toàn đối với TNLS thuốc hóa dược có ý nghĩa thống kê giảm trên cả ba thông số nghiên cứu Cụ thể, số báo cáo giảm trung bình mỗi tháng là 2 báo cáo [95%CI: -3,16 ; -1,50] Số lượng TNLS gửi báo cáo giảm ngay lập tức ở 5 thử nghiệm khi dịch diễn ra, và xu hướng giảm vẫn tiếp tục trong đại dịch (-0,17; 95%CI: -0,34 ; -0,004) Số lượng báo cáo trung bình cũng có xu hướng giảm (-0,08; 95%CI: -0,11 ; -0,06).

Sau khi loại trừ, chúng tôi ghi nhận xu hướng giảm tương tự ở các thông số nghiên cứu, cụ thể: số lượng báo cáo giảm khoảng 3 báo cáo mỗi tháng (95% CI: -3,51 đến -1,89); số lượng TNLS gửi báo cáo giảm (-0,24; 95% CI: -0,40 đến -0,07); và số lượng báo cáo trung bình giảm (-0,09; 95% CI: -0,12 đến -0,07) (xem thêm Bảng 3.2).

Bảng 3.2 Thay đổi xu hướng báo cáo an toàn đối với các TNLS thuốc hóa dược trước và trong đại dịch

SL TNLS gửi báo cáo

SL báo cáo trung bình mỗi

Kết quả về thay đổi xu hướng báo cáo an toàn đối với các TNLS vaccine được trình bày trong Hình 3.3 và Bảng 3.3

Hình 3.3 thể hiện thay đổi xu hướng báo cáo an toàn đối với các TNLS vaccine trước và trong đại dịch Kết quả nghiên cứu cho thấy xu hướng báo cáo an toàn tăng kể từ khi đại dịch bắt đầu, được thể hiện ở hai thông số chính: số lượng báo cáo SAE và số lượng TNLS gửi báo cáo Số lượng báo cáo tăng trung bình mỗi tháng khoảng 3 báo cáo (95% CI: 1,25 – 4,61) Số lượng TNLS có xu hướng tăng và có ý nghĩa thống kê trong đại dịch (0,11; 95% CI: 0,07 – 0,15).

Ngược lại, sau khi loại trừ, xu hướng báo cáo giảm ở cả 3 thông số: số lượng báo cáo giảm khoảng 1 báo cáo mỗi tháng (95% CI: -2,10 đến -0,55), số lượng TNLS gửi báo cáo giảm (-0,08; 95% CI: -0,12 đến -0,05) và số lượng báo cáo trung bình giảm (-0,48; 95% CI: -0,76 đến -0,19) (xem thêm Bảng 3.3).

Bảng 3.3 Thay đổi xu hướng báo cáo an toàn đối với các TNLS vaccine trước và trong đại dịch

SL TNLS gửi báo cáo

SL báo cáo trung bình mỗi

3.1.2 Thay đổi xu hướng báo cáo trước và trong làn sóng thứ 4 của đại dịch COVID-19

Chúng tôi phân tích thay đổi xu hướng báo cáo an toàn trước và trong làn sóng thứ 4 của đại dịch đối với toàn bộ thử nghiệm và các TNLS thuốc hóa dược cũng như TNLS vaccine Ứng với mỗi nội dung, chúng tôi thực hiện 2 phân tích dưới nhóm: 1) KHÔNG loại trừ TNLS liệu pháp điều trị/dự phòng COVID-19 (viết tắt là Bao gồm) và 2) LOẠI TRỪ TNLS liên quan đến COVID-19 để làm rõ ảnh hưởng của các can thiệp COVID-19 lên báo cáo an toàn.

2) ĐÃ loại trừ các TNLS liệu pháp điều trị/dự phòng COVID-19 (viết tắt là Loại trừ)

• Toàn bộ các thử nghiệm

Xu hướng báo cáo an toàn đối với toàn bộ TNLS trước và trong quá trình diễn ra làn sóng thứ 4 của dịch COVID-19 được thể hiện rõ thông qua Bảng 3.4 và Hình 3.4 Bảng 3.4 cho thấy sự gia tăng đáng kể của tần suất báo cáo an toàn trước khi làn sóng thứ 4 bùng phát và duy trì ở mức cao trong thời kỳ diễn ra dịch, đồng thời Hình 3.4 minh hoạ rõ sự biến động theo thời gian và theo phân nhóm TNLS Những kết quả này cho thấy tác động của đại dịch đến thói quen báo cáo an toàn và nhấn mạnh sự cần thiết của các biện pháp quản lý an toàn hiệu quả cho toàn bộ TNLS trong bối cảnh COVID-19.

Trong Hình 3.4 thể hiện Thay đổi xu hướng báo cáo an toàn đối với toàn bộ TNLS trước và trong làn sóng thứ 4, kết quả nghiên cứu cho thấy trước khi loại trừ, xu hướng tăng báo cáo có ý nghĩa thống kê kể từ khi làn sóng thứ 4 của đại dịch được ghi nhận trên hai thông số: số lượng báo cáo SAE và số lượng báo cáo trung bình trên mỗi TNLS Cụ thể, số lượng báo cáo trung bình mỗi tháng tăng khoảng 8 báo cáo (95% CI: 2,05 – 14,69), trong khi số lượng báo cáo trung bình trên mỗi thử nghiệm gửi báo cáo cũng có xu hướng tăng (tăng 0,26; 95% CI: 0,01 – 0,51).

Sau khi loại trừ các yếu tố liên quan, chúng tôi ghi nhận không có thay đổi xu hướng có ý nghĩa thống kê trong số lượng báo cáo SAE và số lượng TNLS gửi báo cáo Ngoài ra, số lượng báo cáo giảm ngay lập tức 44 báo cáo [95%CI: -75,22; -12,92] sau khi có làn sóng thứ được nhắc đến trong nghiên cứu.

4, và số lượng báo cáo trung bình trên mỗi TNLS có xu hướng giảm trong cùng khoảng thời gian này (-0,14 ; 95%CI: -0,26 ; -0,03) (Xem thêm Bảng 3.4)

Bảng 3.4 Thay đổi xu hướng báo cáo an toàn đối với toàn bộ TNLS trước và trong làn sóng thứ 4

SL TNLS gửi báo cáo

SL báo cáo trung bình mỗi

• Các thử nghiệm thuốc hóa dược

Kết quả phân tích sự thay đổi xu hướng báo cáo an toàn với các TNLS thuốc hóa dược trước và trong khi diễn ra làn sóng thứ 4 được trình bày ở Bảng 3.5 và Hình 3.5 Các số liệu từ Bảng 3.5 và Hình 3.5 cho thấy sự biến động của báo cáo an toàn ở hai giai đoạn này và cung cấp cơ sở đánh giá mức độ thay đổi theo thời gian.

Kết quả nghiên cứu cho thấy trước khi loại trừ, xu hướng báo cáo an toàn đối với các TNLS thuốc hóa dược khi làn sóng thứ 4 xảy ra không có thay đổi có ý nghĩa thống kê nào ngoài xu hướng giảm đối với số lượng báo cáo trung bình trên mỗi thử nghiệm (-0,12, 95%CI: -0,21 ; -0,02) Xu hướng này giảm mạnh hơn so với trước khi có làn sóng thứ 4 (-0,07, 95%CI: -0,14 ; -0,003).

Sau khi loại trừ, kết quả nghiên cứu được ghi nhận là hoàn toàn tương tự như trên (Xem thêm Bảng 3.5)

Bảng 3.5 Thay đổi xu hướng báo cáo an toàn đối với các TNLS thuốc hóa dược trước và trong làn sóng thứ 4

SL TNLS gửi báo cáo

SL báo cáo trung bình mỗi

Kết quả phân tích sự thay đổi xu hướng báo cáo các TNLS vaccine kể từ khi diễn ra làn sóng thứ 4 của dịch COVID-19 được trình bày rõ trong Hình 3.6 và Bảng 3.6 Phân tích cho thấy có sự biến động theo thời gian trong việc ghi nhận các TNLS liên quan đến vaccine, với nội dung chi tiết được minh họa trong hình và bảng nhằm cho phép so sánh mức độ báo cáo giữa các giai đoạn và nhận diện các yếu tố có thể ảnh hưởng Những kết quả này nhấn mạnh tầm quan trọng của hệ thống giám sát an toàn vaccine và cung cấp cơ sở cho các phân tích tiếp theo về độ an toàn và hiệu quả của vaccine, đồng thời hỗ trợ định hướng chính sách y tế công cộng.

Thay đổi đặc điểm báo cáo an toàn trong thử nghiệm lâm sàng

3.2.1 Thay đổi đặc điểm báo cáo an toàn trước và trong đại dịch COVID-19

Chúng tôi phân tích sự thay đổi đặc điểm báo cáo trước và trong đại dịch bằng cách so sánh cơ cấu báo cáo giữa hai giai đoạn và phân tầng theo các yếu tố: nhà tài trợ nghiên cứu, khu vực địa lý của TCNT, loại sản phẩm thử nghiệm và mặt bệnh thử nghiệm Với mỗi nội dung, chúng tôi thực hiện hai phân tích dưới nhóm: 1) không loại trừ TNLS liệu pháp điều trị/dự phòng COVID-19 (viết tắt là Bao gồm) và 2) đã loại trừ các TNLS liệu pháp điều trị/dự phòng COVID-19 (viết tắt là Loại trừ).

So sánh chung đặc điểm báo cáo trước và trong đại dịch được trình bày trong Bảng 3.7

Bảng 3.7 Đặc điểm báo cáo an toàn trước và trong đại dịch COVID-19

Tiêu chí Trước và trong đại dịch p-value 01/2019 – 12/2019 01/2020 - 05/2022

Tổng thời gian quan sát (tháng) 12 29

Tổng số lượng BC, trong đó:

Tống số TNLS gửi báo cáo, trong đó

Số lượng báo cáo trung bình/tháng, trong đó:

Kết quả nghiên cứu cho thấy kể từ khi đại dịch COVID-19 xảy ra, đã có 14 báo cáo về các liệu pháp dự phòng và điều trị COVID-19 được gửi đi Nghiên cứu ghi nhận sự giảm ở một số chỉ tiêu liên quan, cho thấy những tiến bộ nhất định trong việc ứng phó với dịch và tác động của các biện pháp can thiệp lên kết quả điều trị.

30 đáng kể số lượng báo cáo, theo phân tích từ tất cả các TNLS (157 xuống 120 báo cáo mỗi tháng, p=0,001), cũng như sau khi loại trừ các TNLS ngoài COVID-19 (157 xuống

• Phân tích theo nhà tài trợ nghiên cứu

Kết quả phân tích thay đổi đặc điểm báo cáo theo nhà tài trợ nghiên cứu được trình bày trong Bảng 3.8 (Xem thêm Bảng 1 - Phụ lục 3)

Bảng 3.8 Tỷ lệ phần trăm báo cáo theo nhà tài trợ trước và trong đại dịch

Trước và trong đại dịch p-value 01/2019 – 12/2019 01/2020 - 05/2022

CTDP đa quốc gia Bao gồm 986 (52,5) 1721 (49,4) 0,029

CTDP trong nước Bao gồm 82 (4,4) 891 (25,6)