NGHIÊN cứu SÀNG lọc các hợp CHẤT THIÊN NHIÊN họ XANTHONES NHẰM PHÁT TRIỂN THUỐC mới điều TRỊ BỆNH ALZHEIMER BẰNG PHƯƠNG PHÁP TÍNH TOÁN hóa học

ĐẠI HỌC ĐÀ NẴNG TRƯỜNG ĐẠI HỌC SƯ PHẠM KỸ THUẬT KHOA CÔNG NGHỆ HÓA HỌC − MÔI TRƯỜNGĐỒ ÁN TỐT NGHIỆP ĐẠI HỌC NGÀNH: CÔNG NGHỆ VẬT LIỆU CHUYÊN NGÀNH: CÔNG NGHỆ VẬT LIỆU ĐỀ TÀI: NGHIÊN CỨU

NỘI DUNG VÀ PHƯƠNG PHÁP

Hệ chất nghiên cứu

Sàng lọc các hợp chất thiên nhiên họ xanthones nhằm phát triển thuốc mới điều trị bệnh Alzheimer bằng phương pháp tính toán.

2.1.1.2 Mục tiêu cụ thể Đánh giá khả năng tương tác của các hợp chất nghiên cứu với các protein được chọn 1BA4, 1EVE, 1Z0Q và 2BEG.

Năng lượng tương tác của các hợp chất được nghiên cứu đã được so sánh với các chất đối chứng là donepezil và tacrine khi docking với các protein mục tiêu 1BA4, 1EVE, 1Z0Q và 2BEG Khả năng làm thuốc và dược động học được đánh giá thông qua các tiêu chuẩn Lipinski bằng các công cụ ADMETlab 2.0, Molinspiration và PEO, nhằm xác định mức độ phù hợp và tiềm năng phát triển thành thuốc của các hợp chất.

Thiết kế các phân tử xanthones tự nhiên tiêu biểu bằng cách sử dụng phần mềm GaussView hoặc lấy trực tiếp từ thư viện PubChem.

Docking các hợp chất nghiên cứu với các protein Alzheimer tiêu biểu nhằm đánh giá khả năng tương tác giữa chúng với các protein mục tiêu và so sánh với các chất đối chứng Quá trình này cung cấp các tham số về lực liên kết và các kiểu tương tác, giúp sàng lọc các hợp chất tiềm năng dựa trên độ ổn định của phức liên kết Kết quả phân tích dockings hỗ trợ xác định hợp chất có triển vọng và cung cấp cái nhìn về cơ chế liên kết, từ đó gợi ý các hướng tối ưu hóa cho thiết kế thuốc điều trị Alzheimer.

Khảo sát ADMET để đánh giá tính chất dược lý của các chất nghiên cứu.

Phương pháp nghiên cứu

2.2.1 Tối ưu hóa cấu trúc

Quá trình tối ưu hóa cấu trúc được thực hiện bằng phương pháp tính toán hóa học, một kỹ thuật mô phỏng các cấu trúc và phản ứng hóa học dựa trên dữ liệu và các định luật vật lý Phương pháp này cho phép nghiên cứu và dự đoán các hiện tượng hóa học thông qua các tính toán trên máy tính thay vì phải khảo sát thực nghiệm, từ đó tiết kiệm thời gian và nguồn lực, đồng thời hỗ trợ thiết kế vật liệu, hiểu rõ cơ chế phản ứng và quy trình tổng hợp.

Các cấu trúc phân tử được thiết kế trên GaussView và thực hiện quá trình tính toán hóa học để tối ưu hóa hình học thông qua phần mềm Gaussian Phương pháp tính toán được áp dụng trong nghiên cứu này là Ground State PM6, một phương pháp bán kinh nghiệm (semi-empirical) dùng cho tối ưu hóa cấu trúc và đánh giá năng lượng ở trạng thái cơ bản Quá trình tối ưu hóa giúp xác định vị trí liên kết và tham số hình học tối ưu, từ đó phục vụ cho phân tích cấu trúc và đặc tính hóa học của hệ thống.

Sinh viên thực hiện: Nguyễn Văn Hoàn Duy Người hướng dẫn: TS Võ Văn Quân 16

Trong bài viết này, phương pháp PM6 được trình bày như phương pháp cơ bản nhất để thực hiện tính toán tối ưu hóa nhằm thu thập dữ liệu cho các tham số liên quan, vì đem lại kết quả tương đối chính xác và có thể thực hiện trên các hệ máy tính có cấu hình thấp như laptop Tuy nhiên, để đạt được độ chính xác cao hơn, nên sử dụng các phương pháp tính toán ở mức độ chính xác cao như DFT hoặc CCSDT.

Hình 2.1 Cửa sổ làm việc của GaussView

TIEU LUAN MOI download : skknchat123@gmail.com

Tên đề tài: Nghiên cứu sàng lọc các hợp chất thiên nhiên họ xanthones nhằm phát triển thuốc mới điều trị bệnh

Alzheimer bằng phương pháp tính toán hóa học

Hình 2.2 Cửa sổ làm việc của Gaussian

Các mô hình phân tử của các hợp chất nghiên cứu được thiết kế và tối ưu hóa ở mức năng lượng bằng cách sử dụng chương trình Gaussian với phương pháp PM6 hoặc lấy trực tiếp từ thư viện PubChem (https://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/) Sau đó, các tính toán mô hình phân tử và các nghiên cứu docking được thực hiện bằng phần mềm chuyên dụng nhằm đánh giá cấu trúc tối ưu và khả năng tương tác của các hợp chất với mục tiêu sinh học.

AutoDock Vina là phần mềm docking miễn phí cho tính toán liên kết protein-ligand, cho kết quả tương đối chính xác Trong các nghiên cứu docking, các cấu trúc protein liên quan đến amyloid, AChE, Alzheimer’s amyloid và APP được khảo sát với các mã 1BA4, 1EVE, 1Z0Q và 2BEG, lấy từ Protein Data Bank (RCSB PDB, www.rcsb.org) Các nguyên tử heteroatoms và các phân tử nước trong PDB sẽ được loại bỏ từ đầu, sau đó thêm vào các nguyên tử hydro cho protein để tối ưu hóa mô hình docking.

Docking được tiến hành bằng cách chuẩn bị file ligand và protein có định dạng

Quy trình xử lý protein cho docking bắt đầu bằng nhập file PDB vào AutoDockTools, sau đó loại bỏ nước bằng công cụ Delete Water và thêm hydrogens bằng tùy chọn Edit Trong mục Edit, chọn Hydrogens → Add, khi hộp thoại Polar Only xuất hiện, nhấn OK để thực hiện thêm các hydrogens theo chế độ Polar Only Sau khi các bước xử lý hoàn tất, protein được xuất sang định dạng PDBQT để chuẩn bị cho các bước tiếp theo trong quá trình docking.

Để tiến hành phân tích tương tác giữa ligand và protein bằng AutoDockTools, bắt đầu bằng việc trích xuất dữ liệu từ định dạng PDB sang PDBQT: kéo ligand (PDB) vào AutoDockTools, khai báo dữ liệu input cho ligand bằng Ligand → Input → Choose → ligand → Select Molecule → OK, rồi xuất sang PDBQT bằng Ligand → Output → Save as PDBQT Sau khi có các tệp PDBQT cho ligand và protein, đưa hai tệp này vào AutoDockTools để tiến hành phân vùng tương tác bằng cách chọn Grid → Macromolecule → Choose, từ đó xác định khu vực lưới và các tham số docking cho quá trình mô phỏng liên kết.

Trong quá trình cấu hình docking, chọn protein và Molecule, sau đó nhấn NO rồi OK để xác nhận; các thông số Grid Box được giữ nguyên ở giá trị mặc định, cụ thể spacing là 0.375 và npts là (40, 40, 40) Để trích xuất các thông số Grid Box sang định dạng txt, hãy chọn File trong hộp thoại Grid Option.

Output and dimensions file → Save Việc cuối cùng trước khi tiến hành docking bằng AutoDock Vina là tạo một file text cấu hình với tên config.

Hình 2.3 Cửa sổ làm việc của AutoDockTools

Ở bước cuối cùng, ta tiến hành chạy AutoDockVina để gắn kết các phân tử ligand và protein và nhận được chỉ số affinity hay năng lượng tương tác Quá trình này được thực hiện qua cửa sổ Command Prompt trên máy tính: di chuyển đến thư mục chứa ligand và protein, rồi tới vị trí của phần mềm AutoDockVina để bắt đầu phân tích và chờ kết quả docking Kết quả sẽ cho biết mức độ liên kết giữa ligand và protein thông qua năng lượng tương tác, từ đó hỗ trợ đánh giá và tối ưu hóa cấu hình phân tử cho các mục tiêu nghiên cứu.

Hình 2.4 Docking AutoDockVina trên console Command

ADMET là viết tắt của 5 từ: A (Absorption − sự hấp thụ), D (Distribution − sự phân bố), M (Metabolism − sự chuyển hóa), E (Excretion − sự đào thải) và T (Toxicity

Trong quá trình đánh giá tính tiềm năng dược lý và độc tính, các tham số tính toán được thu thập từ các công cụ trực tuyến Các chỉ số như trọng lượng phân tử (MW), số lượng chất nhận liên kết hydro (nON), số lượng liên kết hydro cho (n−OHNH) và logarit của hệ số phân vùng giữa n-octanol và nước (miLogP) được ước lượng qua Molinspiration Điểm drug-likeness và drugscore được tính bằng Osiris Property Explorer (PEO) tại http://www.organic-chemistry.org/prog/peo/ Thông số độc tính được dự đoán bằng ADMETlab 2.0.

ADMET và quy tắc Lipinski là công cụ quan trọng để dự đoán dược lý và dược động học của các hợp chất thuốc Theo quy tắc Lipinski (Rule of Five), dược chất đường uống được xem là tiềm năng khi không vi phạm quá một trong bốn tiêu chí sau: cân nặng phân tử không quá 500 Da, hệ số phân bố logP không vượt quá 5, số nhóm donator liên hydrogen (H‑bond donors) tối đa là 5 và số nhóm nhận hydrogen (H‑bond acceptors) tối đa là 10 Việc áp dụng đúng các tiêu chí này giúp lọc nhanh các hợp chất có khả năng hấp thu và phân phối tốt, từ đó cải thiện hiệu quả khám phá thuốc và tối ưu hóa quá trình tiền lâm sàng.

+ Khối lượng phân tử (MW) 500 dalton

+ Hệ số phân bố octanol/nước (logP) 5 22

+ Không nhiều hơn 5 hydro có thể tham gia liên kết hydro, HBD − hydrogen bond donors (số lượng các nhóm −NH và −OH), HBD 5

+ Không nhiều hơn 10 nguyên tử có độ âm điện lớn có thể tham gia liên kết hydro, HBA − hydrogen bond acceptors (bao gồm nguyên tử oxy và nitơ), HBA 10.

ADMET được tính toán trên ADMETlab 2.0 bằng hai chức năng chủ chốt là ADMET Evaluation và ADMET Screening ADMET Evaluation cho phép vẽ cấu trúc trực tiếp trên web hoặc nhập sẵn chuỗi SMILES, trong khi ADMET Screening dùng cấu trúc đã được thiết kế sẵn, tương tự như Molinspiration Khi đã xác định được cấu trúc hợp chất nghiên cứu, người dùng gửi lên hệ thống và nhận lại các tham số tính toán Các tham số chính liên quan đến nguyên tắc Lipinski bao gồm nHA, nHD, TPSA, LogP, Trọng lượng phân tử (Molecular Weight), H−HT và Ames Toxicity; đồng thời thông số drugscore và drug-likeness cũng được lấy từ PEO bằng cách dùng chuỗi SMILES hoặc vẽ trực tiếp trên phần mềm.

Hình 2.5 Cửa sổ làm việc của PEO

Tiêu đề	Nghiên Cứu Sàng Lọc Các Hợp Chất Thiên Nhiên Họ Xanthones Nhằm Phát Triển Thuốc Mới Điều Trị Bệnh Alzheimer Bằng Phương Pháp Tính Toán Hóa Học
Tác giả	Nguyễn Văn Hoàn
Người hướng dẫn	TS. Võ Văn Quân
Trường học	Đại Học Đà Nẵng
Chuyên ngành	Công nghệ Vật liệu
Thể loại	Đồ Án Tốt Nghiệp Đại Học
Năm xuất bản	2022
Thành phố	Đà Nẵng

Định dạng
Số trang	91
Dung lượng	2,01 MB