Nghiên cứu tổng hợp mematin hydroclorid từ 1-bromo-3,5-dimethyladamantan và muối amoni

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ QUỐC PHÒNG HỌC VIỆN QUÂN Y TRẦN THỊ KIM NGÂN NGHIÊN CỨU TỔNG HỢP MEMANTIN HYDROCLORID TỪ 1 BROMO 3,5 DIMETHYLADAMANTAN VÀ MUỐI AMONI KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP DƯỢC SĨ ĐẠI HỌC HÀ N.

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ QUỐC PHÒNG

HỌC VIỆN QUÂN Y

TRẦN THỊ KIM NGÂN

NGHIÊN CỨU TỔNG HỢP MEMANTIN

HYDROCLORID TỪ

1-BROMO-3,5-DIMETHYLADAMANTAN VÀ MUỐI AMONI

KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP DƯỢC SĨ ĐẠI HỌC

HÀ NỘI – 2022

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ QUỐC PHÒNG

HỌC VIỆN QUÂN Y

TRẦN THỊ KIM NGÂN

NGHIÊN CỨU TỔNG HỢP MEMANTIN

HYDROCLORID TỪ

1-BROMO-3,5-DIMETHYLADAMANTAN VÀ MUỐI AMONI

KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP DƯỢC SĨ ĐẠI HỌC

CÁN BỘ HƯỚNG DẪN KHOA HỌC

1 PGS TS Vũ Bình Dương

2 Ths Nguyễn Thị Hồng Thắm

HÀ NỘI - 2022

LỜI CẢM ƠN

Trong quá trình học tập, nghiên cứu và hoàn thành khóa luận, em đã nhận được rất nhiều sự quan tâm, hỗ trợ và giúp đỡ quý báu của các thầy cô giáo, các chuyên gia, nhà khoa học

Trước hết, em chân thành cảm ơn Ban Giám đốc Học Viện Quân Y, Hệ Quản lý Học viên Dân sự, Viện Đào Tạo – Nghiên cứu Dược, Trung tâm Nghiên cứu ứng dụng sản xuất thuốc đã tạo điều kiện hết sức để em hoàn thành khóa học 2017-2022

Đặc biệt, em xin bày tỏ lòng kính trọng và biết ơn sâu sắc đến PGS.TS

Vũ Bình Dương, ThS Nguyễn Thị Hồng Thắm, những người thầy đã trực tiếp hướng dẫn, dành nhiều thời gian, tận tình chỉ bảo và cho em những lời khuyên quý báu giúp em bổ sung, hoàn thiện kiến thức, có thêm nhiều kinh nghiệm và tạo mọi điều kiện giúp đỡ em trong quá trình nghiên cứu và hoàn thành luận văn tốt nghiệp

Em cũng xin gửi lời cảm ơn đến các thầy cô, anh chị ở Trung tâm Đào tạo – Nghiên cứu Dược, Trung tâm Nghiên cứu ứng dụng và sản xuất thuốc

đã giúp đỡ và tạo điều kiện thuận lợi cho em trong suốt thời gian làm thực nghiệm cho nghiên cứu của mình

Cuối cùng, em xin gửi lời cảm ơn chân thành nhất đến những người thân, bạn bè đã luôn giúp đỡ, ủng hộ, động viên, quan tâm và hỗ trợ về cả vật chất lẫn tinh thần, tạo điều kiện cho em trong suốt quá trình học tập và hoàn thành khóa luận tốt nghiệp

Hà Nội, ngày 15 tháng 6 năm 2022

Sinh viên

Trần Thị Kim Ngân

MỤC LỤC DANH MỤC CÁC BẢNG

DANH MỤC CÁC HÌNH

DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU VÀ CHỮ VIẾT TẮT

ĐẶT VẤN ĐỀ 1

CHƯƠNG 1 - TỔNG QUAN 2

1.1 TỔNG QUAN VỀ MEMANTIN HYDROCLORID 2

1.1.1 Tính chất lý hóa 2

1.1.2 Tiêu chuẩn USP 43 4

1.1.3 Tác dụng dược lý 5

1.1.4 Dược động học 5

1.1.5 Chỉ định, liều dùng và đường dùng 5

1.1.6 Tác dụng không mong muốn và thận trọng 6

1.1.7 Tương tác thuốc 6

1.1.8 Một số sản phẩm đang lưu hành trên thị trường 7

1.2 TỔNG QUAN VỀ PHƯƠNG PHÁP TỔNG HỢP MEMANTIN HYDROCLORID 7

1.2.1 Phương pháp 1 8

1.2.2 Phương pháp 2 8

1.2.3 Phương pháp 3 9

1.2.4 Phương pháp 4 10

1.2.5 Phương pháp 5 10

1.2.6 Phương pháp 6 11

1.2.7 Phương pháp 7 11

1.2.8 Phương pháp 8 12

1.2.9 Lựa chọn quy trình tham chiếu 13

1.3 MỘT SỐ PHƯƠNG PHÁP HÓA LÝ DÙNG NHẬN DẠNG CẤU TRÚC HÓA HỌC 13

1.3.1 Nhiệt độ nóng chảy 13

1.3.2 Phổ hồng ngoại 14

1.3.3 Phổ cộng hưởng từ hạt nhân 15

1.3.4 Phổ khối 15

CHƯƠNG 2 - NGUYÊN VẬT LIỆU VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 17

2.1 NGUYÊN LIỆU, THIẾT BỊ 17

2.1.1 Nguyên liệu, hóa chất và dung môi 17

2.1.2 Thiết bị 18

2.2 PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 18

2.2.1 Phương pháp khảo sát các yếu tố ảnh hưởng đến phản ứng tổng hợp memantin hydroclorid 18

2.2.2 Phương pháp nhận dạng cấu trúc hóa học memantin hydroclorid 21

2.2.3 Phương pháp xử lý kết quả nghiên cứu 21

CHƯƠNG 3 – KẾT QUẢ VÀ BÀN LUẬN 22

3.1 KẾT QUẢ KHẢO SÁT CÁC YẾU TỐ ẢNH HƯỞNG ĐẾN PHẢN ỨNG TỔNG HỢP MEMANTIN HYDROCLORID 22

3.1.1 Quy trình tổng hợp dự kiến 22

3.1.2 Kết quả khảo sát tác nhân phản ứng 23

3.1.3 Kết quả khảo sát sự ảnh hưởng của dung môi phản ứng 24

3.1.5 Kết quả khảo sát sự ảnh hưởng của thời gian phản ứng 26

3.1.6 Kết quả khảo sát sự ảnh hưởng của tỷ lệ mol phản ứng giữa 1-bromo-3,5-dimethyladamantan và amoni format 27

3.1.7 Kết quả khảo sát sự ảnh hưởng của tỷ lệ mol phản ứng giữa 1-bromo-3,5-dimethyladamantan và diphenyl ether 28

3.2 KẾT QUẢ NHẬN DẠNG CẤU TRÚC HÓA HỌC MEMANTIN HYDROCLORID 31

3.2.1 Nhiệt độ nóng chảy 31

3.2.2 Phổ hồng ngoại (IR) 31

3.2.3 Phổ khối (MS) 32

3.2.4 Phổ cổng hưởng từ hạt nhân (NMR) 33

KẾT LUẬN 37

KIẾN NGHỊ 38 TÀI LIỆU THAM KHẢO

DANH MỤC CÁC BẢNG

1.1 Tiêu chuẩn memantin hydroclorid theo USP 43 4 1.2 Một số chế phẩm của memantin hydroclorid trên thị trường 7

3.2 Kết quả khảo sát sự ảnh hưởng của dung môi 24 3.3 Kết quả khảo sát ảnh hưởng của yếu tố nhiệt độ 25 3.4 Kết quả khảo sát ảnh hưởng của thời gian phản ứng 26

3.5 Kết quả khảo sát ảnh hưởng của tỷ lệ mol phản ứng giữa

1-bromo-3,5-dimethyladamantan và amoni format 27

3.6 Kết quả khảo sát ảnh hưởng của tỷ lệ mol phản ứng giữa

1-bromo-3,5-dimethyladamantan và diphenyl ether 28 3.7 So sánh quy trình xây dựng và quy trình đối chiếu 30 3.8 Dữ liệu phổ NMR của memantin hydroclorid tổng hợp được

DANH MỤC CÁC HÌNH

1.1 Sơ đồ tổng hợp memantin hydroclorid theo Fuli Zhang 8 1.2 Sơ đồ tổng hợp memantin hydroclorid theo Schickaneder C P 8 1.3 Sơ đồ tổng hợp memantin hydroclorid theo Ravi Ponnaiah 9 1.4 Sơ đồ tổng hợp memantin hydroclorid theo Huber F A M 10 1.5 Sơ đồ tổng hợp memantin hydroclorid theo Tetsuya Shimo 10 1.6 Sơ đồ tổng hợp memantin hydroclorid theo Wang Feilong 11 1.7 Sơ đồ tổng hợp memantin hydroclorid theo Gong Xi 12

1.8 Sơ đồ tổng hợp memantin hydroclorid theo Kazuyuki

3.1 Phổ hồng ngoại (IR) của memantin hydroclorid 31 3.2 Sơ đồ phân mảnh của memantin hydroclorid khi đo phổ MS 32

3.5 Phổ 13C-NMR mở rộng của memantin hydroclorid 34

3.7 Phổ 1H-NMR mở rộng của memantin hydroclorid 35

DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU VÀ CHỮ VIẾT TẮT

5 ¹H – NMR Proton Nuclear Magnetic Resonance Spectroscopy

6 IR Infra Red spectroscopy

8 M-NH2.HCl Memantin hydroclorid

9 NMDA N-methyl-D-aspartate

10 NMR Nuclear Magnetic Resonance

11 PEG Polyethylen glycol

13 TLC Thin layer chromatography

14 USP United State Pharmacopeia (Dược điển Mỹ)

ĐẶT VẤN ĐỀ

Bệnh Alzheimer là bệnh rối loạn thoái hóa thần kinh tiến triển, là nguyên nhân hàng đầu gây ra chứng sa sút trí tuệ - làm suy giảm liên tục về khả năng tư duy, hành vi và các kỹ năng xã hội [1, 2] Ban đầu bệnh nhân thường chỉ quên những sự việc vừa mới xảy ra, nhưng khi bệnh tiến triển nặng hơn người bệnh sẽ bị suy giảm trí nhớ trầm trọng và mất khả năng thực hiện các công việc hằng ngày Cuối cùng bệnh nhân có thể tử vong do mất chức năng não nghiêm trọng Để điều trị bệnh Alzheimer hiện nay có hai nhóm thuốc, bao gồm: các thuốc kích thích sinh acetyl cholinesterase như là rivastigmine, donepezil, galantamine (dùng cho thể nhẹ đến trung bình) và memantin (dùng cho thể vừa và nặng)

Memantin là một chất đối kháng thụ thể N-methyl-D-aspartate không cạnh tranh có ái lực trung bình Khi dùng ở nồng độ cao gây ức chế tính mềm dẻo của khớp thần kinh làm ảnh hưởng đến trí nhớ của người bệnh, tuy nhiên khi dùng nồng độ thấp hơn nó có tác dụng cải thiện trí nhớ đối với người mắc bệnh Alzheimer [3] Vì vậy, năm 2003 Cục quản lý Thực phẩm và Dược phẩm Hoa Kỳ đã phê duyệt cho phép đưa memantin vào trong phác đồ điều trị bệnh Alzheimer [4]

Cũng như nhiều nước trên thế giới, Việt Nam là một nước có nhu cầu

sử dụng memantin trong điều trị bệnh Alzheimer và Parkinson tương đối lớn

Đề tài nghiên cứu tổng hợp memantin hydroclorid đang được nghiên cứu và

đã được công bố nhiều phương pháp điều chế mới Để làm đa dạng các phương pháp tổng hợp memantin hydroclorid, trong phạm vi khóa luận tốt nghiệp này chúng tôi sẽ tiến hành nghiên cứu đề tài:

“Nghiên cứu tổng hợp mematin hydroclorid từ dimethyladamantan và muối amoni” với mục tiêu sau:

1-bromo-3,5-Khảo sát được các yếu tố ảnh hưởng đến phản ứng tổng hợp memantin hydroclorid từ 1-bromo-3,5-dimethyladamantan và muối amoni Nhận dạng được cấu trúc của memantin hydroclorid đã tổng hợp được

CHƯƠNG 1 - TỔNG QUAN

1.1 TỔNG QUAN VỀ MEMANTIN HYDROCLORID

1.1.1 Tính chất lý hóa

1.1.1.1 Tên gọi, công thức cấu tạo

­ Tên riêng: Memantin hydroclorid

­ Tên khoa học : 1-amino-3,5-dimethyladamantan hydroclorid

­ Tên khác: 3,5-dimethyl-1-adamantanamin hydroclorid

­ Trọng lượng phân tử : 215,76 g/mol [5]

­ Thành phần phần trăm các nguyên tố: 66,80% C, 10,28% H, 6,49% N, 16,43% Cl

­ Độ tan: tan tốt trong methanol, ethanol, ít tan trong nước [5]

­ Kết tinh từ alcol/ ether, methanol/ ethyl acetat [7]

1.1.1.3 Tính chất hóa học

Tính chất hóa học của memantin thể hiện chủ yếu ở nhóm amin bậc 1 Gốc amin có cặp điện tử chưa liên kết trên nito nên có tính base và tính ái nhân [8-10]:

­ Tính base

­ Phản ứng với acid nitrơ (HNO2)

­ Phản ứng tạo amid thế

­ Phản ứng oxy hóa

­ Phản ứng với arylsulfonylclorid tạo sulfonamid

­ Phản ứng với halogen tạo N-halogen amin

1.1.1.4 Các dữ liệu phổ của memantin hydroclorid

Công thức [5]:

Dữ liệu phổ của memantin hydroclorid được công bố như sau [11]:

1 H - NMR (300 MHZ, DMSO-d6, ppm): δ (ppm): 8,24 (s, 3H, NH),

2,11 (m, 1H, R3CH), 1,65 (m, 2H, RCH2R), 1,46 (m, 4H, RCH2R), 1,28 (s, 4H, RCH2R), 1,10 (m, 2H, RCH2R), 0,83 (s, 6H, RCH3)

13 C - NMR (75 MHZ, DMSO-d6, ppm): δ (ppm): 52,81; 49,96; 46,31;

41,96, 38,91; 32,37; 30,05; 29,54

MS (EI, m/z, dạng base tự do): 179

IR (KBr, cm-1): 3435 (m, vNH)

1.1.2 Tiêu chuẩn USP 43

Tiêu chuẩn của memantin hydroclorid được quy định trong USP 43 như sau [12]:

Bảng 1.1 Tiêu chuẩn memantin hydroclorid theo USP 43

Tạp chất Kim loại nặng: Không quá 10 ppm

Tạp hữu cơ khác: Phải đạt yêu cầu trong USP 43

Test khác Hàm lượng nước: Không quá 1%

1.1.3 Tác dụng dược lý

Memantin là chất đối kháng thụ thể N-methyl-D-aspartate (NMDA), ưu tiên liên kết với kênh calci hoạt động theo receptor với ái lực thấp đến trung bình không cạnh tranh Memantin còn ức chế các tác động ở mức độ cao và liên tục của glutamate, điều mà có thể dẫn đến rối loạn chức năng tế bào thần kinh [13, 14]

Ngoài ra, memantin còn có hoạt tính đối kháng tại thụ thể serotonergic loại 3 (5-HT3) với hiệu lực tương tự như tại thụ thể NMDA Memantin cũng ngăn chặn thụ thể nicotinic acetylcholin với hiệu lực khoảng 1/6 đến 1/10 tại thụ thể NMDA

Memantin còn làm giảm tế bào thần kinh chết theo chương trình và ngăn ngừa tổn thương tế bào thần kinh [15]

1.1.4 Dược động học

Memantin có sinh khả dụng tuyệt đối khoảng 100% với Tmax từ 3-7 giờ Sự hấp thu memantin không bị ảnh hưởng bởi thức ăn Thể tích phân bố của memantin khoảng 10 l/kg và tỷ lệ liên kết với protein huyết tương là khoảng 45% Ở người, 80% lượng memantin đi vào tuần hoàn tồn tại ở dạng hợp chất ban đầu Còn lại chuyển hóa thành một số chất khác không có tác dụng đối kháng NMDA Khoảng 75% memantin được bài tiết qua thận ở dạng không chuyển với thời gian bán thải là 60-100 giờ Tổng độ thanh thải

đo được ở những người có chức năng thận bình thường là 170 ml/phút/1,73

loạn thần kinh trung ương khác bao gồm đột quỵ, hội chứng Parkinson, chứng

co cứng trung ương, tổn thương não hoặc các trạng thái hôn mê [19] Memantin cũng đang được nghiên cứu sử dụng trong điều trị bệnh tăng nhãn áp và bệnh lý thần kinh ngoại biên [20, 21]

Memantin hydroclorid thường được dùng theo đường uống

1.1.6 Tác dụng không mong muốn và thận trọng

Tác dụng không mong muốn thường gặp với memantin hydroclorid bao gồm: táo bón, chóng mặt, nhức đầu, tăng huyết áp và ngái ngủ [22] Phản ứng

ít gặp hơn như lo âu, ảo giác, lú lẫn, mệt mỏi, dáng đi bất thường, nôn, nhiễm nấm, viêm bàng quang, huyết khối tắc mạch và tăng ham muốn tình dục Trường hợp cá biệt đã có báo cáo là có xuất hiện các phản ứng tâm thần và viêm tụy

Thận trọng trong các trường hợp sau:

­ Suy thận

­ Bệnh nhân nhồi máu cơ tim, suy tim sung huyết, tăng huyết áp không kiểm soát

­ Bệnh nhân có nguy cơ co giật

­ Các tình trạng làm tăng pH nước tiểu có thể làm giảm thải trừ qua nước tiểu và tăng nồng độ memantin trong huyết tương

1.1.7 Tương tác thuốc

­ Sử dụng với các thuốc ức chế NMDA khác (ketamin, amantadin, dextromethorpha) làm tăng tần suất và mức độ nghiêm trọng của các tác dụng không mong muốn [23]

­ Tăng tác dụng các chất dopaminergic và các chất đối kháng muscarinic

­ Giảm hoạt động của các thuốc an thần và chống loạn thần

­ Thay đổi tác dụng của các thuốc chống co thắt baclofen và dantrolen

­ Hầu như không ảnh hưởng đến dược động học hay làm giảm tác dụng của các thuốc kháng cholinesterase: donepezil, galantamine, rivastigmine hoặc tacrine [23]

1.1.8 Một số sản phẩm đang lưu hành trên thị trường

Bảng 1.2 Một số chế phẩm của memantin hydroclorid trên thị trường

TT Tên Dạng bào

chế Nhà phân phối Nước lưu hành

Giá (USD)

1 Ebixa 10mg Viên nén

bao phim

ADVcare pharmacy Canada, UK $126,32

2 Namenda

5mg Viên nén

Online phamacie-s Canada

Úc, Canada, New Zealand, Singapore, Thổ Nhĩ Kỳ, Anh

$569,74

3 Namenda

XR 28mg

Viên nang giải phóng kéo dài

Kroger Pharmacy

Canada, New Zealand, Singapore, Thổ Nhĩ

Quaility prescreption drugs

Canada, New Zealand, Singapore, Thổ Nhĩ

Kỳ, Anh, Mỹ

$384,00

Nguồn: Theo www.pharmacychecker.com và www.drugs.com

1.2 TỔNG QUAN VỀ PHƯƠNG PHÁP TỔNG HỢP MEMANTIN HYDROCLORID

Cho đến nay, trên thế giới đã có nhiều công trình nghiên cứu tổng hợp memantin hydroclorid đi từ những nguồn nguyên liệu khác nhau được công

bố Sau đây là một số phương pháp tổng hợp tiêu biểu liên quan đến đề tài

1.2.1 Phương pháp 1

Năm 2008, Fuli Zhang và cộng sự [24] công bố phương pháp tổng hợp memantin hydroclorid từ nguyên liệu là 1-bromo-3,5-dimethyladamantan và ure Quy trình tổng hợp được mô tả như sơ đồ sau:

Hình 1.1 Sơ đồ tổng hợp memantin hydroclorid theo Fuli Zhang

Quy trình gồm 3 giai đoạn như sau:

­ Giai đoạn 1: Cho 1-bromo-3,5-dimethyladamantan phản ứng với ure trong acid formic, ở nhiệt độ 800C trong 3 giờ

­ Giai đoạn 2: Thủy phân sản phẩm thu được trong acid hydrocloric (HCl) đặc ở nhiệt độ 800C trong vòng 1 giờ thu được muối memantin hydroclorid

Hiệu suất của quy trình đạt được là 68,8% với độ tinh khiết 99,5%

1.2.2 Phương pháp 2

Năm 2009, Schickaneder C P [25] đã công bố phát minh về quy trình tổng hợp memantin hydroclorid Quy trình tổng hợp được mô tả theo sơ đồ sau:

Hình 1.2 Sơ đồ tổng hợp memantin hydroclorid theo Schickaneder C P

Quy trình gồm 3 giai đoạn như sau:

­ Giai đoạn 1: Cho 1-bromo-3,5-dimethyladamantan phản ứng với sắt (III) sulfat, dimethylformamid với xúc tác acid sulfuric 96%, duy trì ở nhiệt

độ 0-50C sau đó nâng lên 70-800C trong vòng 30 phút

­ Giai đoạn 2: Đun 2-cloro-N-(3,5-dimethyladamantan-1-yl)-acetamid, ethanol, acid acetic và thioure ở nhiệt độ 700C trong 6 giờ để thu được 1-amino-3,5-dimethyladamantan

­ Giai đoạn 3: Cho 1-amino-3,5-dimethyladamantan phản ứng với acid hydrocloric 31% ở nhiệt 00C trong 1 giờ thu được memnatin hydroclorid

Hiệu suất phản ứng tổng hợp đạt 69,2%

1.2.3 Phương pháp 3

Năm 2010, Ravi Ponnaiah và cộng sự [26] đã công bố quy trình cải tiến tổng hợp memantin hydroclorid theo sơ đồ sau:

Hình 1.3 Sơ đồ tổng hợp memantin hydroclorid theo Ravi Ponnaiah

Quy trình gồm 4 giai đoạn như sau:

­ Giai đoạn 1: Bromo hóa 1,3-dimethyladamantan bằng cách sử dụng xúc tác là acid hydrobromic trong acid acetic ở nhiệt độ 50-550C

­ Giai đoạn 2: Cho 1-bromo-3,5-dimethyladamantan phản ứng với acetonitril, xúc tác acid sulfuric ở nhiệt độ 25-300C trong 3 giờ sau đó nâng lên 45-500C trong 8 giờ thu được 1-acetamido-3,5-dimethyladamantan

­ Giai đoạn 3: Thủy phân 1-acetamido-3,5-dimethyladamantan bằng natri hydroxid trong propylen glycol (PG) ở nhiệt độ 140-1450C trong 12 giờ

Hiệu suất quy trình tổng hợp đạt tới 85% với độ tinh khiết 99,5%

1.2.4 Phương pháp 4

Năm 2011, Huber F A M và cộng sự [27] đã công bố một phương pháp tổng hợp mematin hydroclorid theo sơ đồ sau:

Hình 1.4 Sơ đồ tổng hợp memantin hydroclorid theo Huber F A M

Quy trình gồm 2 giai đoạn như sau:

­ Giai đoạn 1: Tiến hành đồng thời 2 phản ứng:

+ Cho 1,3-dimethyladamantan phản ứng với acid sulfuric 96% và acid nitric 65% duy trì 0-50C trong 4,5 giờ

+ Cho formamid vào acid sulfuric 96% nóng và khuấy đều trong 2 giờ ở nhiệt độ 55-600C

Sau đó kết hợp hai hỗn hợp trên ở nhiệt độ thấp thu được amino-3,5-dimethyladamantan Hiệu suất giai đoạn này đạt 95%

N-formyl-1-­ Giai đoạn 2: Tiến hành thủy phân dimethyladamantan trong acid hydrocloric 37% ở 1000C trong 2-3 giờ thu được memantin hydroclorid Hiệu suất tạo muối đạt 81%

Quy trình gồm 3 giai đoạn như sau:

­ Giai đoạn 1: Cho 1-hydroxy-3,5-dimethyladamantan phản ứng với acetonitril trong hỗn hợp acid sulfuric 97% và toluen

­ Giai đoạn 2: Thủy phân 1-acetamido-3,5-dimethyladamantan trong natri hydroxid ở nhiệt độ 1260C trong 18 giờ

­ Giai đoạn 3: Tạo muối memnatin hydroclorid bằng acid hydrocloric 31% ở nhiệt 00C trong 1 giờ

Hiệu suất quy trình tổng hợp đạt 87,4%

1.2.6 Phương pháp 6

Năm 2015, Wang Feilong và cộng sự [29] đã công bố phương pháp tổng hợp memantin hydroclorid theo sơ đồ sau:

Hình 1.6 Sơ đồ tổng hợp memantin hydroclorid theo Wang Feilong

Quy trình tổng hợp gồm 2 giai đoạn:

­ Giai đoạn 1: Đun hỗn hợp 1-bromo-3,5-dimethyladamantan, dimethyl formamid (DMF) và amoni acetat ở nhiệt độ 1500C trong 5,5 giờ để tổng hợp sản phẩm trung gian

­ Giai đoạn 2: Đưa hỗn hợp phản ứng về nhiệt độ 50C và thêm 20ml acid hydrocloric 2M khuấy đều trong 30 phút để tạo muối memantin hydroclorid

Quy trình đạt hiệu suất 88-90%

1.2.7 Phương pháp 7

Năm 2016, Gong Xi và cộng sự [30] đã đề xuất phát minh tổng hợp memantin hydroclorid theo sơ đồ sau:

Hình 1.7 Sơ đồ tổng hợp memantin hydroclorid theo Gong Xi

Quy trình trên được chia làm 2 giai đoạn như sau:

­ Giai đoạn 1: Hòa tan 1-nitro-3,5-dimethyladamantan trong acid acetic băng ở nhiệt độ 200C, sau đó cho thêm bột sắt và khuấy đều trong 4,5 giờ

­ Giai đoạn 2: Cho memantin base phản ứng với khí hydroclorid khô trong 30 phút thu được memantin hydroclorid

Hiệu suất phản ứng đạt tới 87,1% với độ tinh khiết 99,93%

1.2.8 Phương pháp 8

Năm 2017, Kazuyuki Sugawara và cộng sự [31] đã công bố phương pháp tổng hợp mematin hydroclorid như sơ đồ sau:

Hình 1.8 Sơ đồ memantin hydroclorid theo Kazuyuki Sugawara

Quy trình tổng hợp gồm 3 giai đoạn:

­ Giai đoạn 1: Amino hóa 1-bromo-3,5-dimethyladamantan với thioure trong N-methyl-2-pyrrolidon (NMP) trong 3 giờ ở 00C

­ Giai đoạn 2: Thêm natri hydroxyd và NMP rồi thực hiện phản ứng thủy

­ Giai đoạn 3: Thêm acid hydrocloric đặc để thu được muối memantin hydroclorid

Hiệu suất tổng hợp đạt 47%

1.2.9 Lựa chọn quy trình tham chiếu

Trong các phương pháp trên, chúng tôi lựa chọn quy trình tổng hợp của Wang Feilong và cộng sự (phương pháp 6) [29] làm cơ sở khảo sát xây dựng quy trình tổng hợp memantin hydroclorid vì các lý do sau:

­ Ưu điểm:

+ Quy trình tổng hợp ngắn, chỉ qua 2 bước phản ứng

+ Phương pháp tổng hợp đạt hiệu suất cao (88-90%)

+ Nguyên liệu và hóa chất sử dụng trong quá trình tổng hợp giá thành rẻ

1.3 MỘT SỐ PHƯƠNG PHÁP HÓA LÝ DÙNG NHẬN DẠNG CẤU TRÚC HÓA HỌC

1.3.1 Nhiệt độ nóng chảy

Khoảng nóng chảy (khoảng chảy) của một chất là khoảng nhiệt độ đã hiệu chỉnh, kể từ khi chất rắn bắt đầu nóng chảy và xuất hiện những giọt chất lỏng đầu tiên, đến khi chất rắn chuyển hoàn toàn sang trạng thái lỏng

Nhiệt độ nóng chảy (điểm chảy) của một chất là nhiệt độ đã hiệu chỉnh, tại đó hạt chất rắn cuối cùng của chất thử nghiệm chuyển thành trạng thái lỏng, bắt đầu biến màu, hoá than hoặc sùi bọt Khi phải xác định khoảng chảy, nếu nhiệt độ bắt đầu hoặc nhiệt độ kết thúc nóng chảy không xác định rõ ràng,

ta có thể chỉ xác định nhiệt độ kết thúc hoặc nhiệt độ bắt đầu nóng chảy [32]

Điểm chảy là một tiêu chuẩn quan trọng để kiểm tra mức độ tinh khiết của hợp chất, vì điểm chảy của một chất tinh khiết là một hằng số, là tính chất vật lý đặc trưng của chất đó Nếu điểm chảy của tinh thể chỉ chênh lệch nhau không quá 0,50C thì có thể xem sản phẩm kết tinh đó đã tương đối tinh khiết

Điểm eutectic - điểm chảy của hỗn hợp luôn thấp hơn điểm chảy của

bất kỳ thành phần nào chứa trong hỗn hợp đó Nếu một chất có điểm chảy thấp xa so với điểm chảy lý thuyết chứng tỏ chất thu được chưa tinh khiết

Trong nhiều trường hợp, dựa trên điểm chảy xác định được, đối chiếu,

so sánh với tài liệu tham khảo đã có thể đưa đến kết luận hoặc nhận định sơ

bộ về chất lượng hợp chất đang nghiên cứu [33]

1.3.2 Phổ hồng ngoại

Các hợp chất hữu cơ hấp thụ bức xạ hồng ngoại ở những tần số trong vùng từ 10.000-100 cm-1 (1-100 µm) và biến thành năng lượng dao động của phân tử Trong những dao động của phân tử, các nguyên tử có thể chuyển động theo chiều của liên kết gọi là dao động hóa trị hoặc chuyển động của nguyên tử làm biến dạng (quay) liên kết gọi là dao động biến dạng Năng lượng dao động biến dạng thấp hơn năng lượng dao động hóa trị

Tần số hay độ dài sóng hấp thụ của mỗi chất phụ thuộc vào khối lượng tương đối của nguyên tử, hằng số lực liên kết, cấu trúc hình học của phân tử

Xuất hiện một số dải hấp thụ nhất định trong phổ hồng ngoại (IR) là đặc trưng sự có mặt của một số nhóm chức xác định trong phân tử Vì vậy phổ hồng ngoại có ý nghĩa để phân tích cấu trúc phân tử các chất hữu cơ Các chất hữu cơ thường hấp thụ trong vùng hồng ngoại từ 4000-400 cm-1 (2,5-25 µm)

Ứng dụng của phương pháp phổ IR:

­ Xác định tính đồng nhất: So sánh phổ IR một chất tổng hợp được với một mẫu đã biết

­ Xác định cấu tạo của hợp chất: Bộ khung của hợp chất, sự có mặt của các nhóm chức, vị trí của nhóm thế trên nhân thơm, …

­ Nghiên cứu sự tương tác nội phân tử hoặc giữa các phân tử: Xác định

sự có mặt của các liên kết hydro [34, 35]

1.3.3 Phổ cộng hưởng từ hạt nhân

Phương pháp phổ cộng hưởng từ hạt nhân (NMR) nghiên cứu cấu trúc phân tử bằng sự tương tác của bức xạ điện từ tần số radio với tập hợp hạt nhân được đặt trong từ trường mạnh Các hạt nhân này là một phần của nguyên tử và các nguyên tử lại hợp thành phân tử Vì vậy, phổ NMR có thể cung cấp thông tin chi tiết về cấu trúc phân tử mà khó có thể nhận được bằng bất kỳ phương pháp nào khác

Có nhiều hạt nhân có thể nghiên cứu bằng kỹ thuật NMR, song hydro

và carbon là chung nhất Phổ cộng hưởng từ hạt nhân cho thông tin về số lượng nguyên tử khác biệt về mặt từ tính có mặt trong phân tử nghiên cứu Chẳng hạn, khi hạt nhân hydro (proton) được nghiên cứu, ta có thể xác định

số lượng của mỗi loại hạt nhân hydro riêng biệt cũng như nhận được thông tin

về môi trường xung quanh của mỗi dạng Đối với hạt nhân carbon ta cũng nhận được những thông tin tương tự

Sự kết hợp các số liệu IR và NMR thường đủ để xác định cấu trúc của một hợp chất chưa biết [36]

Phổ 1H-NMR: Phổ ¹H-NMR, độ dịch chuyển hóa học (δ) của các proton được xác định trong thang ppm từ 0-14 ppm, tùy thuộc vào lai hóa của nguyên tử cũng như đặc trưng riêng của từng phần Trong phổ 1H-NMR không chỉ phân biệt một phân tử có bao nhiêu dạng proton, mà còn cho biết trong phân tử đó có bao nhiêu proton của mỗi dạng

Phổ 13C-NMR: Là một kỹ thuật quan trọng để xác định cấu trúc của hợp chất hữu cơ Phổ này cho tín hiệu vạch phổ carbon, mỗi nguyên tử carbon

sẽ cộng hưởng với một môi trường khác nhau và cho tín hiệu phổ khác nhau

Do đó phổ 13C-NMR cung cấp thông tin trực tiếp về bộ khung carbon của phân tử [34, 35]

1.3.4 Phổ khối

Phổ khối (MS) là phương pháp phân tích sử dụng một chùm điện tử có năng lượng cao (70 von electron) bắn vào chất cần xác định cấu trúc, phá chúng thành từng mảnh ion mang điện tích dương (fragmentation) Máy phát hiện các ion này và ghi thành peak với cường độ khác nhau tương ứng với

Từ phổ khối ta có được những thông tin định tính (xác định khối lượng phân tử và thông tin về cấu trúc có được nhờ các mảnh thu được) hay định lượng (dùng chuẩn nội hay chuẩn ngoại) với giới hạn phát hiện trong khoảng

từ picomol (10-12 mol) đến femtomol (10-15 mol) [32]