BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ QUỐC PHÒNG HỌC VIỆN QUÂN Y VŨ THU PHƯƠNG NGHIÊN CỨU TỔNG HỢP DIETYLTOLUAMID TỪ ACID m TOLUIC VÀ DIETYLAMIN SỬ DỤNG TÁC NHÂN NGƯNG TỤ 1,1 CARBONYLDIIMIDAZOL KHOÁ LUẬN TỐT NGH.
TỔNG QUAN
TỔNG QUAN VỀ DIETYLTOLUAMID
1.1.1 Công thức cấu tạo, các loại tên khoa học của Dietyltoluamid
Hình 1.1 Cấu trúc hóa học của DEET
- Công thức phân tử: C12H17NO
- Tên khoa học (theo danh pháp IUPAC): N,N-diethyl-3-methylbenzamid (1)
- Tên gọi khác: N,N-diethyl-m-toluamid, dieltamid, DEET, DET [5]
- Chất lỏng không màu hoặc màu vàng nhạt, mùi thơm nhẹ
- Điểm sôi: 545 o F hoặc 285 o C tại 760 mmHg
- Sắc ký khí: Hệ thống GA-RI 1583
- Phổ UV: Có tín hiệu hấp thu từ 230 đến 280 nm
- Phổ hồng ngoại: đỉnh hấp thụ tại các bước sóng 1629, 1284, 794, 1305,
- Độ tan của DEET trong nước 912 mg/L ở nhiệt độ 25 o C [5]
- Hầu như không tan trong nước Tan tốt trong benzen, ethyl ether và ethanol [6]
Bảng 1.1 Chỉ tiêu chất lượng của DEET theo dược điển Mỹ USP 41
Chỉ tiêu Yêu cầu chất lượng
Tính chất Chất lỏng không màu hoặc màu vàng nhạt Khối lượng riêng 0,996-1,002 g/mL
Chỉ số khúc xạ của sản phẩm ở khoảng 1,520–1,524 Định tính bằng phổ IR cho thấy phổ hồng ngoại của sản phẩm phải phù hợp với phổ hồng ngoại của chất chuẩn Hàm lượng nước không quá 0,5% Độ tinh khiết đạt tối thiểu 95% đồng phân meta của chất.
Dietyltoluamid Định lượng Hàm lượng DEET phải đạt từ 95,0% đến
103,0% tính trên sản phẩm đã làm khan
CÁC PHƯƠNG PHÁP TỔNG HỢP AMID
Có rất nhiều phương pháp tổng hợp amid được công bố, bắt nguồn từ nhiều nguyên liệu đầu vào khác nhau Điều này cho thấy mức độ đa dạng của các cách tiếp cận tổng hợp amid và sự linh hoạt trong việc lựa chọn điều kiện phản ứng tùy thuộc vào từng nguồn nguyên liệu Dưới đây là một số phương pháp nghiên cứu đã được sử dụng để tổng hợp amid, phản ánh các hướng tiếp cận khác nhau nhằm tối ưu hiệu suất, độ tinh khiết và tính ứng dụng của sản phẩm amid.
1.2.1 Sử dụng acid carboxylic và amin
1.2.1.1 Phản ứng loại nước của muối amoni tạo bởi acid carboxylic và amin
The synthesis of amides from carboxylic acids and amines typically occurs at elevated temperatures, forming an ammonium salt first, which is then dehydrated to yield the desired amide This transformation can be catalyzed by acids or by a cation-exchange resin Adding ammonium carbonate or urea to the reaction mixture helps lower the required temperature and enhances overall reaction efficiency.
1.2.1.2 Phản ứng hoạt hóa nhóm carboxyl Đây là phương pháp hiệu quả nhất trong tổng hợp amid Phản ứng acyl hóa các amoniac, amin bậc một hoặc bậc hai với một acid carboxylic đã hoạt hoá thông qua phản ứng thế SN2 Khả năng phản ứng của tác nhân acyl hóa phụ thuộc vào tính acid của HX Tốc độ phản ứng tăng khi tính ái nhân của amin cao cũng như có xúc tác bazơ hay acid a Tạo acid chlorid từ acid carboxylic
Carboxylic acids can be activated by several easy-to-implement methods, including conversion with thionyl chloride in DMF or via the dicyclohexylammonium salt of the acid Additional activation strategies involve cyanuric chloride or the triphenylphosphine/tetrachloromethane system The formation of carboxylic acid anhydrides is another approach discussed in this context.
Anhydrid acid carboxylic là tác nhân hữu ích để acyl hóa amin tạo amid [16]
Anhydrid nội phân tử mang lại ưu điểm nổi bật cho phương pháp tổng hợp peptid khi sử dụng α-amino-N-carboxylic anhydrid (NCA) và α-amino-N-thiocarboxylic (NTA) Việc chọn NCA hay NTA cho ra liên kết amide với hiệu suất từ trung bình đến cao và độ tinh khiết trên 98%, đồng thời quy trình được đơn giản hoá đáng kể.
* Anhydrid đối xứng và bất đối xứng
Phản ứng của phosgen với các amino acid được bảo vệ tạo ra các anhydrid đối xứng; sau quá trình khử hóa và giải phóng CO2, các anhydrid này tham gia hình thành chuỗi peptide Gần đây, các anhydrid đối xứng của amino acid đã được nghiên cứu và tổng hợp bằng các carbodiimid như DCC, carbodiimid tan trong nước và diisopropylcarbodiimid.
* Hỗn hợp anhydrid từ C-acid
Hỗn hợp các anhydrid của este có một gốc carboxyl chứa nhóm carbonyl được hoạt hóa, có đặc tính làm giảm thu nhận điện và dễ bị amid hóa bởi các amin Anhydrid được hình thành ở nhiệt độ thấp khi có mặt các amin bậc ba.
Isobutyl chloroformate được sử dụng phổ biến nhất trong tổng hợp peptit, kế đến là ethyl chloroformate Ưu điểm của phương pháp này là hỗn hợp anhydrid không cần phân lập, và trong quá trình phản ứng chỉ hình thành monoester với một nhóm carboxyl, sau đó phân hủy thành rượu và CO2.
Carbodiimid là tác nhân nối chính trong tổng hợp peptid và được sử dụng cả trong tổng hợp pha rắn (Bảng 1.2)
Bảng 1.2 Tổng hợp amid từ hỗn hợp anhydrid: Sử dụng các C-acid [24]
Diisopropylcarbodiimid (DIC) [26, 27] l-Ethyl-3-(3- dimethylamino)propylcarbodiimid
1-(4-Clorophenyl)-3-(4- methylpiperazinyl)- 2-propyn-1-on t-Butyl isocyanid
* Hỗn hợp anhydrid từ S-acid
Hoạt hóa các axit carboxylic béo và thơm bằng các dẫn xuất axit sulfuric thu được các amid Sulfuryl chloride fluoride và amin bậc 1 [29], hoặc chlorosulfonyl isocyanate và amin bậc 2 [30], được sử dụng làm tác nhân phản ứng Phương pháp hoạt hóa này cho phép tổng hợp amid từ axit carboxylic, nhưng đi kèm với các phản ứng phụ không mong muốn như sự hình thành nitril và quá trình racemization.
Bảng 1.3 Tổng hợp amid từ hỗn hợp anhydrid: Sử dụng các S-acid [24]
* Hỗn hợp anhydrid từ P-acid
Trong những năm gần đây, các tác nhân phospho hữu cơ nhận được sự quan tâm ngày càng lớn từ giới nghiên cứu và ngành công nghiệp Hỗn hợp anhydride và axit phospho carboxylic đóng vai trò như những trung gian phản ứng mạnh để tổng hợp các liên kết amide Phần lớn sản phẩm phụ là các hợp chất phospho có chứa nhóm oxy và có khả năng hòa tan trong nước, ảnh hưởng đến đặc tính và hiệu quả của quy trình sản xuất.
Bảng 1.4 Tổng hợp amid từ hỗn hợp anhydrid: Sử dụng các P-acid [24]
Nhóm chất Tác nhân Công thức cấu tạo
Bis (o-nitrophenyl) phenyl phosphonat Thuốc thử Lawesson
Tris(dimethylamino) phosphonium anhydrid bis(tetrafluoroborat) (Thuốc thử Bate)
* Hỗn hợp anhydrid từ N-acid
Các azide của axit cacboxylic tạo ra ba phản ứng khác nhau tùy thuộc vào điều kiện thực nghiệm Phản ứng ghép nối azide là phương pháp được sử dụng sớm nhất trong tổng hợp peptide và cho tới ngày nay vẫn là một trong những kỹ thuật quan trọng nhất trong điều chế peptide mạch vòng, vì quá trình racem hóa hầu như không xảy ra.
Hoạt hóa acid carboxylic với carbonyldiimidazol và phản ứng tiếp với các amin tạo ra các amid và peptid cho hiệu suất cao
Imidazol là tác nhân acyl hóa mạnh Do đó phải loại trừ ảnh hưởng của không khí ẩm và các acid phải được hoạt hoá trước khi thêm amin Quá trình racemic hoá ít xảy ra, đặc biệt là trong DMF Các sản phẩm phụ imidazol và carbon dioxid của phản ứng có thể dễ dàng tách được Các tác nhân hoạt hóa khác được liệt kê trong Bảng 1.5 [24]
Bảng 1.5 Tổng hợp amid từ hỗn hợp anhydrid: Sử dụng các N-acid
Tác nhân Công thức cấu tạo
Triphenyl phosphit, imidazol c Este hóa acid carboxylic
Quá trình amin hóa trực tiếp khử hoạt tính các este và lacton đặc biệt khó khăn với các amin bậc hai Phản ứng xảy ra trong điều kiện áp suất cao (8kbar, 1bar = 100 kPa), ở nhiệt độ phòng đến 45°C [24] Natri cyanua xúc tác phản ứng trên ở áp suất khí quyển, phản ứng diễn ra mà không có quá trình racemic hoá các este [31] d Các acid Lewis
Các acid Lewis như tetraclorosilan trong pyridin [32, 33] hoặc titan tetraclorid [34] có thể tạo ra các amid đơn giản với hiệu suất trung bình
Vào năm 1969, Chan và cộng sự đề xuất một phương pháp tổng hợp amid dựa trên việc sử dụng silic tetrachlorua trong pyridin làm tác nhân để chuyển hóa axit carboxylic và amin thành amid Sản phẩm phụ của phương pháp là silic dioxid không tan trong hầu hết các dung môi thông thường, từ đó giúp giảm thiểu nhiễm tạp cho sản phẩm.
In 1969, James Wilson and his colleagues synthesized an amide by using TiCl4, formic acid, and ethylamine in tetrahydrofuran (THF), carrying out the reaction at room temperature and atmospheric pressure to produce a carboxamide in good yield [34].
Các alkenylamin phản ứng với carbon monoxit ở cả nhóm chức amin và olefinic để tạo ra lactam [35], trong khi acrylamid tạo ra imid mạch vòng [16, 36]
12 f Sử dụng enzym xúc tác
XÂY DỰNG PHƯƠNG PHÁP
1.3.1 Lý giải việc xây dựng phương pháp
Qua tìm hiểu về các phương pháp tổng hợp amid nêu trên, nhận thấy
N,N- diethyl-m-toluamid là một amid có thể tổng hợp được dựa trên cơ sở phương pháp sử dụng các tác nhân hoạt hóa N-acid [24], đề tài tiến hành tổng hợp DEET xuất phát từ nguyên liệu acid m-toluic sử dụng tác nhân 1,1'-
Phản ứng điều chế DEET chủ yếu dựa trên quá trình m-toluoyl hóa dietylamin để hình thành liên kết H-N và tạo ra dietyltoluamid Tuy nhiên, acid m-toluic là một tác nhân m-toluoyl hóa yếu nên khó để m-toluoyl hóa dietylamin thành DEET trực tiếp và quá trình này có thể sinh ra muối dietylamoni m-toluolat Để khắc phục, acid m-toluic thường được hoạt hóa thành m-toluoyl chloride thông qua các tác nhân clo hóa Phương pháp tổng hợp DEET phổ biến nhất là acyl hóa dietylamin bằng acid m-toluic hoặc bằng m-toluoyl chloride, được điều chế từ acid m-toluic và các chất clo hóa, như thionyl chloride, oxalyl chloride và các tác nhân clo hóa khác, dù những chất này có độc tính cao.
Những phương pháp được liệt kê ở trên để điều chế DEET có một số nhược điểm phổ biến, chẳng hạn như phương pháp tổng hợp DEET từ acid m-toluic và dietylamin qua trung gian m-toluoyl chlorid, sử dụng các tác nhân clo hóa là những hóa chất có độc tính cao, quá trình khử nước của hợp chất trung gian tạo thành DEET phải được thực hiện ở điều kiện nhiệt độ cao hay phương pháp sử dụng tác nhân ngưng tụ DCC, phương pháp hoạt hóa bằng isobutyl cloroformat, việc tinh chế sản phẩm ở giai đoạn cuối phải sử dụng phương pháp chưng cất chân không hoặc sắc ký cột Bên cạnh đó, tổng thời gian của quá trình tổng hợp kéo dài do đó hiệu suất kinh tế thấp hơn.
Đề tài này giới thiệu một phương pháp mới và khả thi để tổng hợp DEET Đồng thời, các tham số của quy trình được nghiên cứu tối ưu hóa nhằm tạo ra điều kiện vận hành tốt nhất cho quá trình tổng hợp Mục tiêu của đề tài là nâng cao hiệu quả của quy trình tổng hợp, thực hiện phản ứng ở nhiệt độ thấp mà vẫn đảm bảo hiệu suất cao và mở rộng khả năng ứng dụng của phương pháp đối với sản xuất DEET.
Phương pháp tổng hợp được đề xuất có hiệu suất cao hơn và hạn chế sử dụng thuốc thử cũng như dung môi độc hại, đồng thời không cần tinh chế bằng chưng cất chân không hoặc sắc ký cột Đề tài xây dựng phương pháp này nhằm đạt được các ưu điểm nổi bật như tăng năng suất, giảm thiểu rủi ro cho người thực hiện, hạn chế tác động tới môi trường và tiết kiệm chi phí thực nghiệm.
Các nguyên liệu nền và dung môi thiết yếu cho quá trình tổng hợp được lựa chọn dựa trên tính an toàn cho sức khỏe và mức độ độc hại thấp Đây là những chất phổ biến, dễ tiếp cận từ các công ty cung cấp hóa chất trong nước và có sẵn trong nhiều phòng thí nghiệm hiện nay.
Các giai đoạn phản ứng có thể được thực hiện bằng các thiết bị và dụng cụ đơn giản, phù hợp với điều kiện quy mô phòng thí nghiệm hiện tại, và quá trình này cũng không quá khó khăn khi được triển khai ở quy mô lớn hơn, cho phép mở rộng từ thí nghiệm nhỏ lên quy mô sản xuất mà vẫn đảm bảo tính hiệu quả và an toàn.
1.3.2 Tính chất lý hóa của nguyên phụ liệu
* Cấu tạo của acid m-toluic
- Khối lượng phân tử: 136,15 g/mol
- Độ tan: tan tốt trong các dung môi hữu cơ như diethyl ether, cloroform, benzen, ethyl acetat, diclometan Không tan hoặc tan rất ít trong nước (