Điểm lại các nghiên cứu hóa học và hoạt tính sinh học một số loài sinh vật biển Việt Nam trong giai đoạn 2013‐2017 Tạp chí Hóa học, 2018, 56(1), 1 19 Bài tổng quan DOI 10 15625vjc 2018 0001 1 Wiley O.
Trang 1DOI: 10.15625/vjc.2018-0001
Điểm lại các nghiên cứu hóa học và hoạt tính sinh học
một số loài sinh vật biển Việt Nam trong giai đoạn 2013-2017
Nguyễn Xuân Cường 1 , Nguyễn Xuân Nhiệm 1 , Nguyễn Văn Thanh 1
, Bùi Hữu Tài 1 , Đoàn Thị Mai Hương 1 , Phạm Văn Cường 1
, Nguyễn Hoài Nam 1 , Phạm Quốc Long 2
, Phan Văn Kiệm 1 , Châu Văn Minh 1*
1 Viện Hóa sinh biển, Viện Hàn lâm Khoa học và Công nghệ Việt Nam (VAST)
2 Viện Hóa học các Hợp chất thiên nhiên, VAST
Đến Tòa soạn 01-9-2017; Chấp nhận đăng 15-12-2017
Abstract
This paper reviews the investigations on marine natural products in Vietnam published in period of 2013-2017 from sponges, corals, echinoderms, mollusks, and microorganisms About 415 compounds were isolated and structure elucidated including 33 saponins (15 new compounds), 143 steroids (30 new compounds), 38 steroid glycosides (20 new compounds), 33 diterpenes (20 new compounds), 53 sesquiterpenes (27 new compounds), 12 cyclopeptides, 7 pyrrole and furan oligoglycosides (6 new compounds), 10 biscembranoids (2 new compounds), 15 triterpenes (14 new compounds), and 71 other compounds (8 new compounds) Many compounds have unique structures and exhibited potential biological effects including cytotoxic, anti-inflammatory, and anti-microbial activities
Keywords Vietnam marine natural product, sponge, coral, echinoderm, mollusk, marine microorganism
1 GIỚI THIỆU CHUNG
Ở giai đoạn trước đây, nghiên cứu hóa học các hợp
chất thiên nhiên biển ở Việt Nam đã tập trung về
thành phần hóa học, hoạt tính sinh học và tiềm năng
ứng dụng của các loài sinh vật biển thuộc nhóm hải
miên (sponges), san hô mềm (soft coral), da gai
(echinoderms) và một số loài khác, các kết quả này
đã được trình bày tóm tắt trong công trình tổng quan
giai đoạn 2006-2012.[1]
Trong bài tổng quan này, chúng tôi tiếp tục trình bày tóm tắt các nghiên cứu
về thành phần hóa học và hoạt tính sinh học một số
loài sinh vật biển Việt Nam trong giai đoạn
2013-2017 nhằm đem đến cho độc giả bức tranh về nghiên
cứu các chất có hoạt tính sinh học từ các loài sinh
vật biển ở Việt Nam hiện nay
2 KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU HÓA HỌC VÀ
HOẠT TÍNH SINH HỌC
Tiếp nối các kết quả đã đạt được trong các giai đoạn
trước, các nghiên cứu về sinh vật biển Việt Nam
trong giai đoạn 2013-2017 tập trung chủ yếu vào các
nhóm hải miên, san hô mềm, da gai, thân mềm và vi
sinh vật biển Kết quả cho thấy các hợp chất chiết
xuất được thuộc các nhóm chất: saponin, steroit,
steroit glycosit, đitecpen, sesquitecpen,
cyclopeptide, tritecpen và một số nhóm chất khác
Ngoài ra, kết quả nghiên cứu hoạt tính sinh học cho thấy các nhóm chất này có tiềm năng về khả năng gây độc các tế bào ung thư thử nghiệm, kháng sinh, kháng viêm
2.1 Nhóm chất saponin
Một nhóm các hợp chất rất đặc trưng, thường được phát hiện từ các sinh vật ngành da gai đó là các saponin Các saponin ở hải sâm là các tritecpen glycosit, hầu hết thuộc khung holostane, còn các saponin từ sao biển lại là các asterosaponin, các
steroit glycosit Từ loài hải sâm Stichopus chloronotus, một hợp chất saponin mới là
stichloroside F (1) cùng với stichoposide D (2),
stichloroside A2 (3), stichoposide E (4), neothyonidioside (5) và holothurin B (6) đã được
phân lập và xác định cấu trúc.[2]
Hợp chất 6 và echinoside B (7) cũng được phân lập từ hải sâm
Holothuria atra.[3] Các nghiên cứu tiếp theo của nhóm tác giả đã phân lập được năm hợp chất
saponin mới là cercodemasoide A–E (8–12) cùng với colochiroside A (13) và philinopside A (14) từ
loài hải sâm Cercodemas anceps Trong số các hợp
chất đã phân lập được, hai hợp chất 8 và 13 thể hiện
hoạt tính gây độc tế bào rất mạnh trên hai dòng tế bào ung thư KB (biểu mô) và Hep-G2 (gan) với giá trị IC50 từ 30 đến 70 nM và thể hiện hoạt tính mạnh
Trang 2trên các dòng tế bào ung thư LNCaP (tuyến tiền
liệt), MCF7 (vú) và SK-Mel2 (da) với giá trị IC50
trong khoảng từ 0,11 đến 0,24 M Hoạt tính mạnh
cũng được ghi nhận ở hợp chất 9 và 14 trên tất cả
năm dòng tế bào ung thư được thử nghiệm với giá trị
IC50 trong khoảng từ 0,11 đến 1,47 M và ở các hợp
chất 10-12 trên hai dòng tế bào KB và MCF7 (IC50
từ 0,32 đến 1,37 M) và 10 trên dòng tế bào
SK-Mel2 (IC50 = 1,25±0,22 M) Hoạt tính này của các
saponin mạnh hơn chất đối chứng dương ellipticine
Ngoài ra, các hợp chất 10-12 thể hiện hoạt tính tốt
trên hai dòng tế bào LNCaP và Hep-G2 với giá trị
IC50 từ 1,92 đến 6,08 M và hai hợp chất 11 và 12
thể hiện hoạt tính tốt trên dòng SK-Mel2 với IC50 =
4,09±0,26 và 7,36±0,46 M.[4]
Gần đây, từ loài hải sâm Stichopus horrens, bốn
hợp chất saponin mới là stichorrenoside A D
(15-18) cùng với stichoposide A (19), stichoposide B
(20), 3β-O-[β-D-xylopyranosyl-(1 2)-β-D
-xylopyranosyl]-23S-acetoxyholost-7-ene (21) và
3β-O-[β-D-xylopyranosyl-(1 2)-β-D
-xylopyran-osyl]-23S-hydroxyholost-7-ene (22) đã được phân lập và
xác định cấu trúc Hợp chất 16 có chứa đơn vị
đường 4-O-sodium sulfate-β-D-glucopyranose rất
hiếm gặp và đây lần đầu tiên được tìm thấy ở các
hợp chất saponin từ hải sâm Các hợp chất 18, 19 và
21 thể hiện hoạt tính gây độc tế bào mạnh trên tất cả
năm dòng tế bào ung thư được thử nghiệm là
Hep-G2, KB, LNCaP, MCF7 và SK-Mel2 với giá trị IC50
trong khoảng từ 1,92 đến 3,13 µM, khi so sánh với
chất đối chứng dương: ellipticine (IC50 từ 1,34 đến
1,95 µM) Các hợp chất 17 và 20 thể hiện hoạt tính
đáng kể với IC50 từ 5,28 đến 11,00 µM, trong khi
các hợp chất còn lại thể hiện hoạt tính trung bình với
giá trị IC50 từ 33,48 đến 59,31 µM.[5]
Từ loài sao biển Astropecten monacanthus, bốn
hợp chất asterosaponin mới là astrosterioside A−D
(23-25 và 27), cùng với hai hợp chất đã biết là psilasteroside (26) và marthasteroside B (28) đã
được phân lập và xác định cấu trúc.[6]
Hai hợp chất
26 và 28 gần đây được nhóm tác giả phân lập từ loài
sao biển Astropecten polyacanthus.[7]
Hợp chất
asterosaponin mới novaeguinoside E (29) cùng với
6α-[(O-β-D-fucopyranosyl-(l 2)-O-β-D -galacto-pyranosyl-(l 4)-O-[β-D-quinovopyranosyl-(l
2)]-O-β-D-xylopyranosyl-(l 3)-O-β-D
-quinovopyran-osyl)oxy]-5-α-pregn-9(11)-en-20-one (30) được
phân lập từ loài sao biển Culcita novaeguineae;[8]
30
và thornasteroside A (31) từ loài sao biển
Acanthaster planci;[9] và gần đây maculatoside (32)
và protoreasteroside (33) từ loài sao biển
Pentaceraster gracilis.[10]
Nghiên cứu hoạt tính sinh học của các hợp chất
asterosaponin từ sao biển cho thấy: Hợp chất 27, với
hai nhóm keton ở mạch nhánh, thể hiện khả năng ức chế rất mạnh sự sản sinh của protein tiền viêm IL-12
p40, IL-6 và TNF-α với giá trị IC50 lần lượt là 0,60±0,02, 3,51±0,25 và 1,21±0,06 M Hoạt tính
của hợp chất 27 tương đương với chất đối chứng
dương được sử dụng là SB203580 (IC50 tương ứng
là 5,00±0,15, 3,50±0,25 và 7,50±0,21 µM) Các hợp
chất 23 và 28 ức chế mạnh sự sản sinh IL-6.[6]
Với cấu trúc hóa học độc đáo và hoạt tính sinh học tiềm
năng, hợp chất 23 đã được các nhà khoa học trên thế
giới nghiên cứu tổng hợp toàn phần.[11]
Ngoài ra,
hợp chất 27 thể hiện hoạt tính mạnh trên cả ba dòng
Trang 3tế bào ung thư thử nghiệm là HL-60 (ung thư máu
cấp tính), PC-3 (tuyến tiền liệt) và SNU-C5 (ruột)
với giá trị IC50 trong khoảng từ 4,31 đến 6,99 μM
Nghiên cứu tiếp theo cho thấy cặn chiết MeOH loài
sao biển A monacanthus và hợp chất 27 kích thích
quá trình chết theo chương trình (apoptosis) ở tế bào
HL-60 được xác nhận bởi sự gia tăng các thể
apoptosis ở các tế bào được xử lý khi nhuộm với
thuốc nhuộm Hoechst 33342 và thông qua việc điều
tiết giảm con đường ERK 1/2 và C-myc ở tế bào
HL-60, PC-3 và SNU-C5.[12]
2.2 Nhóm chất steroit
Nhóm chất steroit được phân lập phổ biến ở các loài
hải miên, san hô mềm và da gai Từ loài hải miên
Clathria vulpina, nhóm tác giả đã phân lập và xác
định cấu trúc hóa học của ba hợp chất steroit là
3β-hydroxycholest-5-en-7-one (34),
stigmast-4-ene-3-one (35) và stigmast-4-ene-3,6-distigmast-4-ene-3-one (36) có chứa
nhóm chức xeton ở C-3, C-6, hoặc C-7.[13]
Các hợp chất này thể hiện tác dụng gây độc tế bào yếu với
các dòng ung thư HepG-2, KB, LU-1, MCF-7
LNCaP, SW-480, MKN-7, HL-60 với giá trị IC50
nhỏ nhất 37,12 µg/mL Steroit 34 sau đó còn được
phân lập từ loài hải miên Halicona varia[14]
và sò
huyết Anadara granosa.[15]
Hai hợp chất
polyhydroxy steroit với cấu hình 24S là
(24S)-ergostane-3β,5α,6β,25-tetraol-25-acetate (37) và
(24S)-ergostane-1β,3β,5α,6β,25-pentaol-25-acetate
(38), đã được phân lập từ hai loài hải miên Petrosia
nigricans và Amorphinopsis excavans Cả hai hợp
chất này không thể hiện khả năng gây độc tế bào với
các tế bào ung thư thử nghiệm.[16,17]
Nghiên cứu về hóa học loài hải miên Haliclona
subarmigetra và Ianthella basta, nhóm tác giả đã
phân lập và xác định được cấu trúc hóa học của năm
hợp chất steroit từ loài H subarmigeta (39-43) và
một hợp chất steroit từ loài I basta (44) bao gồm
cholesterol (43) và năm dẫn xuất của nó,
ergosta-1β,3β,5α,6β-tetraol (39), saringosterol (40),
24-hydroperoxy-24-vinylcholesterol (41),
5,8-epidioxy-cholest-6-en-3-ol (42), 24-oxocholesterol (44).[18,19]
Trong đó, saringosterol (40) và hợp chất tương tự
saringosterol với nhóm thế hydroperoxy tại C-24
(41), 5,8-epidioxycholestrol (42) thể hiện tác dụng
gây độc tế bào tốt trên tám dòng tế bào ung thư người thử nghiệm là HepG-2, KB, LU-1, MCF-7, LNCaP, SW-480, MKN-7 và HL-60 với giá trị IC50 trong khoảng 1,23-26,06 µg/mL Đáng lưu ý là
steroit 42 gây chết các tế bào ung thư thử nghiệm ở
các giá trị IC50 nhỏ hơn 3,00 µg/mL Saringosterol sau đó còn được phân lập từ một số loài hải miên
khác như Stylissa flabelliformis, Haliclona oculata,
Acanthella obtusa Đồng thời, hợp chất 42 cũng
được tìm thấy có trong các loài S flabelliformis, Haliclona varia, Acanthella obtusa và Dysidea fragilis
Ngoài ra, hai steroit khác với cấu trúc 5α,8α-epidioxy là 5α,8α-
5α,8α-epidioxycholesta-6,9(11)-dien-3β-ol (45) và 5α,8α-epidioxy-24(S)-methylch5α,8α-epidioxycholesta-6,9(11)-dien-3β-olesta- 5α,8α-epidioxy-24(S)-methylcholesta-6,22-dien-3β-ol (46) cũng lần lượt được phân lập từ
hai loài hải miên Acanthella obtusa và Haliclona varia.[20] Bên cạnh đó, từ loài hải miên H varia
nhóm nghiên cứu còn phân lập được năm steroit là
solomonsterol A (47), 22(E)-3β-hydroxycholesta-5,22-dien-7-one (48), 3β,7α-dihydroxycholest-5-ene (49), 3β,7β-dihydroxycholest-5-ene (50) và
3β,6α-dihydroxy-4-ene-cholestane (51).[14,20] Hợp chất 48
cũng được phân lập từ sò huyết A granosa.[15]
Trong
đó, steroit 47 được xác định là solomonsterol A có
cấu trúc hóa học khá đặc biệt bao gồm ba nhóm thế natri sulfat Sự có mặt của ba nhóm chức này đã được xác định dựa trên phân tích phổ khối lượng bằng các phân mảnh ion có sự mất dần các nhóm natri sulfat.[20] Trong số các steroit này, hợp chất 48
Trang 4thể hiện hoạt tính gây độc tế bào mạnh nhất với giá
trị IC50 9,32, 7,38, 8,22, 6,22, 9,44, 8,74, 3,60, 8,30
và 5,97 µg/ml lần lượt trên các dòng tế bào ung thư
KB, MCF-7, LU-1, HepG2, LNCaP, SKMeI2, P388,
SW480 và PC-3
Hai steroit 49 và 50 được xác định là đồng phân
epimer của nhau tại C-7 Kết quả thử hoạt tính gây
độc tế bào ung thư cho thấy steroit 50 với nhóm OH
tại C-7 định hướng beta thể hiện hoạt tính gây độc tế
bào ung thư trên cả tám dòng tế bào thử nghiệm với
giá trị IC50 từ 6,18 đến 52,47 µg/mL Trong khi đó,
steroit 49 chỉ có tác dụng gây độc trên hai dòng tế
bào ung thư thử nghiệm P388 và PC-3 (IC50 = 31,37
và 81,93 µg/mL) Đồng thời, steroit 51 với cấu trúc
steroit có liên kết đôi ở C-4/C-5 và nhóm hydroxi tại
C-6 cũng không thể hiện hoạt tính gây độc tế bào
trên các dòng tế bào ung thư thử nghiệm
Bên cạnh các steroit trên, từ các loài hải miên
Amorphinopsis excavans, Stylissa flabelliformis và
Haliclona oculata, nhóm nghiên cứu còn phân lập
được thêm các steroit
24-methylenecholest-4-en-3β,6β-diol (52), 3β-hydroxy-5-cholenic acid methyl
ester (53), ergosta-6,22-dien-3β,5α,8α-triol (54),
(24S)-ergostane-3β,5α,6β,25-tetraol (55),
29-hydroxystigmasta-5,24(28)-dien-3β-ol (56) và
cholest-7-en-3β,5α,6β-triol (57).[21,22] Trong số các
steroit 52 57, hợp chất 57 thể hiện tác dụng gây độc
tế bào ung thư tốt hơn cả với giá trị IC50 trong
khoảng 10,32-13,99 µg/mL Hợp chất 57 và hai
steroit khác có cấu trúc vòng cầu epoxy tại C-5/C-6
là
(24S)-5α,6α-epoxy-24-methylcholest-8(14)-en-3β,7α-diol (58) và (24S)
5α,6α-epoxy-24-ethylcholest-8(14)-en-3β,7α-diol (59) cũng phân lập
được từ loài hải miên Haliclona cinera Hợp chất 59
thể hiện tác dụng gây độc tế bào trên cả tám dòng tế
bào ung thư thử nghiệm với giá trị IC50 từ 28,08 đến
50,03 µg/mL Tiếp đó, một seteroit
5α,6α-epoxy-24-ethylcholesta-8-en-3β,7α-diol (60) là đồng phân về
vị trí liên kết đôi (tại C-8/C-9) của 59, cùng với bốn
hợp chất steroit khác là
5α,8α-epidioxy-24R-ethylcholest-6-en-3β-ol (61), 24-norcholesta-5,22-dien-3β-ol (62), 24-methylenecholest-5-en-3β-ol
(63) và hợp chất 46 đã được tìm thấy khi nghiên cứu
về thành phần hóa học loài hải miên Tethya aurantium.[23]
Các steroit có cấu trúc vòng epoxy tại C-5/C-6 còn được phát hiện thấy có trong loài hải miên
Ircinia echinata bao gồm melithasterol A (64), 5α,6α-epoxycholest-8(14)-ene-3β,7α-diol (65) và
topsentisterol B5 (66).[24,25] Các hợp chất này đều thể hiện tác dụng gây độc tế bào đáng kể với giá trị IC50
từ 4,53 tới 23,99 µg/mL trên các dòng tế bào ung thư HepG2, HL-60, KB, LNCaP, LU-1 và MCF-7
Ngoài ra, các hợp chất steroit 34, 42, 57 cũng được
phát hiện thấy có trong loài I echinata.[24]
Bên cạnh các steroit có cấu trúc cầu epoxy tại
C-5/C-6, từ loài hải miên Dysidea fragilis nhóm nghiên
cứu đã phân lập được ba hợp chất steroit có cấu trúc
cầu epoxy tại C-9/C-11, 9α,11α-epoxycholest-7-en-3β,5α,6α-triol (67),
9α,11α-epoxycholest-7-en-3β,5α,6α,19-tetrol 6-acetate (68), hay cầu epoxy tại
Trang 5C-19/C-11 ở dysideasterol F (69).[26] Hai trong số ba
steroit này (67 và 68) đã được đánh giá tác dụng gây
độc tế bào trên các dòng tế bào ung thư KB, LU1,
HL-60, LNCaP, SK-Mel2, HepG2 và MCF-7 Kết
quả cho thấy hai hợp chất này gây chết các tế bào
ung thư thử nghiệm với giá trị IC50 từ 4,22 đến 12,66
µg/mL.[27]
Ngoài các hợp chất steroit phổ biến với cấu trúc
khung từ 27 tới 29 cacbon, từ loài hải miên
Gelliodes fibulata, nhóm nghiên cứu còn phân lập
được hai hợp chất steroit với cấu trúc khung
pregnane với 21 cacbon là
3β-hydroxypregn-5-en-20-one (70) và 15-O-acetylpregna-1,4,20-trien-3-one
(71).[28] Steroit 70 không thể hiện tác dụng gây độc
tế bào ung thư trong khi steroit 71 lại có hoạt tính
gây độc tế bào ung thư đáng được lưu ý với IC50 từ
7,79 đến 21,57 µg/mL đối với các dòng tế bào KB,
LU-1, HL-60, LNCaP, SK-Mel2, HepG2 và MCF-7
Sáu hợp chất steroit khung pregnane cũng được
phân lập và xác định cấu trúc từ loài san hô Carijoa
riisei trong đó có một chất mới
4,20-dien-3-one (72) cùng với
15β-hydroxypregna-1,4,20-trien-3-one (73),
15β-acetoxypregna-1,4,20-trien-3-one (74),
18-hydroxypregna-1,4,20-trien-3-one (75), 18-acetoxypregna-1,4,20-trien-3-18-hydroxypregna-1,4,20-trien-3-one (76)
và 20R-acetoxypregna-1,4-dien-3-one (77) Hợp
chất 76 thể hiện hoạt tính gây độc trên tất cả tám
dòng tế bào ung thư thử nghiệm là HepG2, HL-60,
KB, LNCaP, LU-1, MCF7, SK-Mel2 và SW480 với
giá trị IC50 từ 22,29 đến 48,73 µM.[29] Hợp chất
24-ethylcholesta-4,24(28)-dien-3-one (78) được phân
lập từ loài hải miên Penares sp.[30]
Từ loài hải miên Xestospongia testudinaria, một
nhóm chất steroit có cấu trúc độc đáo với sự có mặt
của vòng cyclopropan ở mạch nhánh đã được phân
lập và xác định cấu trúc, trong đó có ba chất mới là
aragusterol I (79), 21-O-octadecanoyl-xestokerol A
(80) và 7β-hydroxypetrosterol (81), cùng với
aragusterol B (82), xestokerol A (83), 7
-hydroxypetrosterol (84), 7-oxopetrosterol (85) và
petrosterol (86) Hợp chất mới
21-O-octadecanoyl-xestokerol A (80) và aragusterol B (82) thể hiện hoạt
tính chống bám cặn (antifouling) mạnh với giá trị
gần tương đương so với các giá trị được công bố của tributyltin oxide.[31] Lớp chất này trước đây cũng đã được nhóm nghiên cứu phân lập từ loài hải miên
Ianthella sp.[1]
Một số hợp chất steroit có cấu trúc vòng cyclopropan ở mạch nhánh cũng được phân lập từ
một số loài san hô mềm Từ loài Sinularia dissecta,
một steroit mới là dissesterol (87) cùng với (24R)-gorgost-4-en-3-one (88), (24S)-ergost-4-en-3-one (89), (24 methylene)-ergost-4-en-3-one (90),
(24S)-ergost-4-en-3,6-dione (91),
24-methylene-cholest-4-en-3,6-dione (92),
3β,7α-dihydroxy-ergosta-5,24(28)-dien (93), 7
-methoxyergosta-5,24(28)-dien-3 -ol (94), cholesta-5,24(28) methoxyergosta-5,24(28)-dien-3β-ol-7-one (95) và ergosta-5,24 dien-3β-ol (96) đã được phân
lập và xác định cấu trúc Hợp chất 87 thể hiện hoạt
tính ức chế mạnh sự sản sinh cytokin tiền viêm IL-12 p40 ở tế bào hình tua có nguồn gốc từ tủy xương (BMDCs) được kích thích bởi LPS với IC50 =
4,0±0,1 μM trong khi hợp chất 95 thể hiện khả năng
ức chế sản sinh IL-6 với giá trị IC50 =9,4±1,2 μM.[32]
Steroit mới sarcopanol A (97) cùng với ergost-1β,3β,5α,6β-tetraol-25-monoacetate (98) và (24S)-ergost-25-ene-1β,3β,5α,6β-tetraol (99) được phân
lập từ loài Sarcophyton pauciplicatum Hai hợp chất
98 và 99 thể hiện hoạt tính ức chế sự hoạt hóa
NF-κB với EC50 tương ứng là 26,07±5,59 và 98,27±13,28 μM và ức chế sự biểu hiện mRNA của iNOS, COX-2 và ICAM-1.[33]
Trang 6Tiếp theo, hai steroit mới 7-oxogorgosterol
(100) và 16α-hydroxysarcosterol (101) cùng với 93,
sarcophytosterol (102),
3β-hydroxypregna-5,16-dien-20-one (103) được phân lập từ loài Sinularia
microspiculata;[34] các hợp chất 87, 95 và 101 cũng
được nhóm tác giả phân lập từ loài san hô mềm
Sinularia nanolobata cùng với hai chất mới
3β,4α-dihydroxyergosta-5,24(28)-diene (104) và
24(S),28-epoxyergost-5-ene-3β,4α-diol (105) và chất đã biết
sarcophytosterol (106) Cấu hình tuyệt đối tại vị trí
C-24 của hợp chất 105 được xác định bằng phổ
lưỡng sắc tròn (CD) Hợp chất 105 thể hiện hoạt tính
gây độc tế bào ung thư ở mức độ trung bình trên
dòng HL-60 (IC50 = 33,53±4,25 M) và yếu trên
dòng HepG2 (IC50 = 64,35±7,00 M) và SW480
(IC50 = 71,02±4,00 M).[35] Hợp chất mới
crassumsterol (107) cùng với (22R,23R,24R)5 ,8
-
epidioxy22,23methylene24methylcholest6en3 ol (108), ergosterol peroxide (109) và epidioxy22,23methylene24methylcholest6en3
-hydroxyandrost-5-en-17-one (110) được phân lập từ
loài san hô mềm Lobophytum crassum Các hợp
chất, 108 và 109 thể hiện hoạt tính ức chế sự hoạt
hóa NF- B với giá trị IC50 tương ứng 3,90 và 7,05
µM và ức chế sự biểu hiện mRNA của COX-2 và
iNOS.[36] Bốn steroit bao gồm 43, cerevisterol (111),
24-ethylcholest-7-ene-3β,5α,6β-triol (112) và
(22E)-cholesta-7,22-diene-3β,5α,6β-triol (113) cũng được
phân lập từ loài san hô mềm Dendronephthya mucronata.[37]
Gần đây, năm steroit mới
7α-methoxygorgosterol (114), 7α-methoxy-ergosta-5-ene-3β-ol (115), 3β-hydroxyergosta-4-ene-6-one
(116), 3β-hydroxy-ergosta-4,24(28)-diene-6-one
(117) và ergosta-24(28)-ene-3β,5α,6β-triol-3-acetate
(118) cùng với bảy chất đã biết 93-95,
ergosta-5-ene-3β,7α-diol (119), triol-6-acetate (120), ergosta-24(28)-ene-3β,5α,6β-triol (121) và ergosta-3β,5α,6β-ergosta-24(28)-ene-3β,5α,6β-triol (122) được phân
lập từ loài san hô mềm Sinularia conferta;[38]
hai steroit mới leptosteroid (123) và 5,6
-epoxygorgosterol (124) cùng với các hợp chất 93,
95, 96, 100, 102, 104, 107, 119,
7β-hydroxygorgosterol (125),
3β-hydroxy5-ene-7-one (126), ergost-5-en-3 ,7 -diol (127),
ergosta-5,22,24(28)-trien-3 -ol (128), 3β,7
-dihydroxyergosta-5,24(28)-diene (129) được phân
lập từ loài Sinularia leptoclados;[39]
và steroit mới
sinubrassione (130), cùng với 39, 122,
ergosta-1α,3β,5α,6β,11α-pentaol (131), sarcoaldesterol B
(132) và sarcoaldesterol A (133) được phân lập từ
loài Sinularia brassica.[40] Các hợp chất 93, 110, 120
và 3β-hydroxyandrost-5-ene-17-one (134) cũng
được phân lập từ loài S cruciata.[41]
Cấu hình tại
C-3 của hợp chất 116 được xác định bằng phổ
CD.[38] Kết quả đánh giá hoạt tính sinh học cho thấy
các hợp chất 120-123, 127, 129 và 130 thể hiện hoạt
tính đáng quan tâm trên một số dòng tế bào ung thư thử nghiệm.[38-40]
Từ loài san hô sừng Menella woodin, bốn steroit
mới menellsteroid E-H (135-138) cùng với
cholest-3β,5α,6β,11β-tetraol (139), menellsteroid B (140),
(22E,24S)-24-methyl-5α-cholesta-7,22-diene-3β,5,6β,9-tetraol (141), đã được phân lập Ở nồng độ
10 M các hợp chất 135, 138 và 140 có khả năng
làm giảm mạnh các dạng oxy hoạt động (ROS) ở đại thực bào RAW 264.7 đã được xử lý trước với LPS
từ E coli.[42]
Các loài da gai cũng đã được chứng minh là nguồn cung cấp dồi dào của các hợp chất steroit Từ
loài sao biển Astropecten polyacanthus, bốn steroit
mới là astropectenol A D (142-145) cùng với
Trang 75α-cholest-7-ene-3β,6α-diol (146),
5α-cholest-8(14)-ene-3β,7α-diol (147) và
5α-cholest-7,9(11)-diene-3β-ol (148) đã được phân lập Kết quả đánh giá hoạt
tính sinh học cho thấy: cặn chiết diclometan loài sao
biển này và hợp chất 148 thể hiện hoạt tính gây độc
mạnh trên dòng tế bào ung thư HL60 với giá trị IC50
tương ứng là 8,29±0,20 g/ml và 2,70±0,05 M
Nghiên cứu tiếp theo cho thấy cặn chiết diclometan
và hợp chất 148 có khả năng kích thích quá trình tế
bào chết theo chương trình (apoptosis) ở dòng tế bào
HL60.[43] Ngoài ra, các hợp chất 145 và 147 có khả
năng ức chế mạnh sự tạo thành của các cytokin tiền
viêm là IL-12 p40, IL-6 và TNF-α ở tế bào BMDCs
đã được kích thích bằng LPS với IC50 trong khoảng
từ 1,82 đến 7,00 μM Khả năng ức chế mạnh sự sản
sinh IL-12 p40 và IL-6 cũng được ghi nhận ở hợp
chất 142 với IC50 tương ứng là 3,96±0,12 và
4,07±0,13 μM; và ở hợp chất 143 và 144 trên sự sản
sinh IL-12 p40 với IC50 tương ứng là 6,55±0,18 và
5,06±0,16 μM.[44] Hợp chất 142 còn có biểu hiện
hoạt tính diệt mạnh ký sinh trùng Trypanosoma
brucei với giá trị EC50 = 1,57±0,14 μM.[45] Mới đây,
hai steroit là triseramide (149) và
(20R,24S)-3β,6α,8,15β,24-pentahydroxy-5α-cholestane (150)
tiếp tục được nhóm nghiên cứu phân lập từ loài sao
biển này Hợp chất 150 thể hiện hoạt tính gây độc
các dòng tế bào ung thư KB, HepG2, MCF7,
SK-Mel2 và LNCaP với IC50 trong khoảng từ 18,03 đến
21,59 μM.[7]
Mười hai steroit cũng được phân lập từ loài cầu
gai Diadema savignyi bao gồm 42, 43, 49, 50, 57,
8-ene-3β,5α,6β,7α-tetraol (151),
cholest-8(14)-ene-3β,5α,6β,7α-tetraol (152),
cholest-7-ene-3β,5α,6α,9α-tetraol (153),
cholest-7-ene-6-one-3β,5α,9α-triol (154),
cholest-5-ene-7β-methoxy-3β-ol (155), campestercholest-5-ene-7β-methoxy-3β-ol (156) và chcholest-5-ene-7β-methoxy-3β-olest-5-ene-3β-
cholest-5-ene-3β-sulfat sodium (157) Cặn chiết CH2Cl2 và hai hợp
chất 42 and 152 thể hiện hoạt tính gây độc tế bào
mạnh trên ba dòng tế bào ung thư người là HL-60,
PC-3 và SNU-C5 và có khả năng kích thích quá
trình apoptotis ở các dòng tế bào này.[46] Ba steroit
(25S) 5α-cholestane-3β,6α,8β,15α,16β,26-hexol
(158), (25S)
5α-cholestane-3β,6α,7α,8β,15α,16β,26-heptol (159) và (25S)
5α-cholestane-3β,4β,6α,7α,-8β,15α,16β,26-octol (160) được phân lập từ loài sao
biển Protoreaster nodosus Hợp chất 160 thể hiện
khả năng ức chế mạnh sự sản sinh cytokin tiền viêm IL-12 p40 và IL-6 (IC50 = 3,11±0,08 và 1,35±0,03
μM) và hợp chất 158 và 159 ức chế mạnh sự sản
sinh IL-12 p40 (IC50 = 0,01±0,00 và 1,02±0,01 μM)
ở tế bào BMDCs được kích thích bằng LPS.[47]
Ba steroit mới là sodium
(24S)-5α-cholestane-3β,4β,5,6α,7β,8,14,15α,24-nonaol 6-sulfate (161),
sodium
(24E)-24-ene-26-yde-3β,6α,8,-14,15α-pentaol 15-sulfate (162), sodium 5α-cholest-3β,6α,8,14,15α,24,25,26-octaol 15-sulfate (163),
cùng với các hợp chất đã biết
27-nor-5α-cholestane-3β,4β,5,6α,7β,8,14,15α,24α-nonaol 6-sulfate (164),
(24E)-5α-cholest-24-ene-3β,6α,8,14,15α,26-hexaol
15-sulfate (165), sodium 5α-cholest-25(27)-ene-3β,6α,8,14,15α,24,26-heptaol 15-O-sulfate (166),
27-nor-5α-cholestane-3β,4β,5,6α,8,14,15α,24α-octaol (167) và (24R)-27-nor-5α-cholestane-3β,4β,5,-6α,7β,8,-14,15α,24-nonanol (168) được
phân lập từ loài sao biển Archaster typicus.[48]
Các
hợp chất 161-168 có cấu trúc hóa học độc đáo và có
thể sử dụng như các chất chỉ thị hóa học cho việc giám định loài sao biển này
Ngoài ra, các hợp chất 56, (22E)-cholesta-7,22-dien-3,5,6-triol (169),
(22E,24S)-methylcholesta-7,22-dien-3,5,6-triol (170), 24-methylcholest-7-en-3,5,6-triol (171) cũng được phát hiện từ loài sên biển
Trang 8Doriprismatica atromarginata.[49] Từ loài ốc biển
Monodonta labio, nhóm nghiên cứu đã phân lập
được tám steroit là 49, 51, 57,
5β,6-epoxy-cholestan-3β-ol (172), melithasterol A (173),
5α,6α-epoxy-3β,7α-dihydroxycholest-8(14)-ene (174),
cholesta-3β,5α,6β-triol (175) và
3β-hydroxycholesta-5,8-dien-7-one (176) Các hợp chất 174 và 175 thể hiện
hoạt tính gây độc mạnh trên ba dòng tế bào ung thư
thử nghiệm là A-549, Hep3B và Hela với IC50 trong
khoảng từ 0,26 đến 4,04 M.[50]
2.3 Nhóm chất steroit glycosit
Các steroit glycosit thường được tìm thấy nhiều ở
các loài sao biển Sáu steroit glycosit mới là
planciside A F (177 182) cùng với echinasterioside
C (183), linkoside L4 (184), attenuatoside B-I (185),
halityloside D (186) và culcitoside C2 (187) đã được
phân lập từ loài sao biển gai Acanthaster planci.[51-54]
Gần đây, nhóm nghiên cứu đã phân lập được
một steroit glycosit mới là polyacanthoside A (188)
từ loài sao biển Astropecten polyacanthus;[7]
hai
steroit glycosit mới từ loài Pentaceraster gracilis là
pentaceroside A (189) và pentaceroside B (190)
cùng với nodososide (191) và
(5α,25S)-cholestane-3β,6α,8,15β,16β,26-hexol 3-O-[(2-O-methyl)-β-D
-xylopyranoside] (192).[10] Hợp chất 191 cũng được
nhóm nghiên cứu phân lập được từ loài sao biển
Protoreaster nodosus và có hoạt tính ức chế sự tạo
thành cytokin tiền viêm IL-12 p40 và IL-6 ở tế bào
BMDCs được kích thích bằng LPS với giá trị IC50
tương ứng là 12,47±0,38 và 23,18±0,46 M.[47]
Ngoài ra, granulatoside A được phân lập từ loài sao
biển Linckia laevigata;[55]
linckoside B (193), halityloside A (194), halityloside B (195) và
culcitoside C5 (196) được phân lập từ loài sao biển
Culcita novaeguineae Các hợp chất 186, 187, 195
và 196 thể hiện hoạt tính gây độc trung bình trên
năm dòng tế bào ung thư thử nghiệm là LNCaP, MCF7, KB, Hep-G2 và SK-MEL2.[8] Mười steroit
glycosit mới là anthenoside L-U (197-206) cũng
được phân lập và xác định cấu trúc từ loài sao biển
Anthenea aspera[56] và năm steroit glycosit đóng
vòng mới là luzonicoside B-E (207-212) cùng với
luzonicoside A và luzonicoside F được phân lập từ
loài sao biển Echinaster luzonicus.[57]
Gần đây, một hợp chất steroit glycosit mới là
sinubrassioside (213) cùng với pregnedioside A (214) đã được nhóm nghiên cứu phân lập từ loài san
hô mềm Sinularia brassica Hai hợp chất này có chứa đơn vị đường β-D-arabinopyranose rất hiếm
gặp trong thiên nhiên Hợp chất 214 thể hiện hoạt
tính gây độc trung bình trên ba dòng tế bào ung thư người là A-549, HeLa và PANC-1.[40]
2.3 Nhóm chất đitecpen
Các hợp chất đitecpen thường được tìm thấy từ các loài san hô mềm Chín hợp chất đitecpen mới là
sinumaximol A I (215-223) cùng với sethukarailin (224),
(1S,2E,4S,6E,8S,11R)-2,6,12(20)-cembra-triene-4,8,11-triol (225) và isomandapamate (226)
đã được nhóm nghiên cứu phân lập từ loài san hô
mềm Sinularia maxima Các hợp chất 216, 217 và
226 có hoạt tính ức chế mạnh sự sản sinh cytokine
tiền viêm IL-12 p40 ở tế bào BMDCs được kích thích bằng LPS với IC50 trong khoảng từ 4,35 đến 18,04 µM và ức chế trung bình sự sản sinh IL-6 với
IC50 từ 17,72 đến 59,77 µM.[58] Cũng từ loài san hô mềm này, hai hợp chất norđitecpen mới là
12-hydroxy-scabrolide A (227) và 13-epi-scabrolide C
(228) cùng với scabrolide A (229), yonarolide (230),
ineleganolide (231), 5-epi-norcembrene (232) và
norcembrene 5 (233) được phân lập Hợp chất 228
ức chế mạnh sự sản sinh IL-12 và IL-6 với IC50 tương ứng là 5,30±0,21 và 13,12±0,64 μM, trong khi
hợp chất 229 ức chế trung bình sự sản sinh IL-12 và
IL-6 với giá trị IC50 lần lượt là 23,52±1,37 và 69,85±4,11 µM.[59]
Trang 9Tám hợp chất đitecpen mới thuộc khung
cembranoit là lobocrasol A D (234–237) và
crassumol D–G (238–241) cùng với
(1R,4R,2E,7E,11E)-cembra-2,7,11-trien-4-ol (242),
7S,8S-epoxy-1,3,11-cembratriene-16-oic methyl
ester (243),
2,16:7S,8S-diepoxy-1,3,11,15-cembratetraene (244), (2S,7S,8S)-sarcophytoxide
(245) và (2S,7S,8S)-sarcophine (246) đã được nhóm
nghiên cứu phân lập từ loài san hô mềm
Lobophytum crassum Các hợp chất 234, 235, 239
và 242 ức chế mạnh sự hoạt hóa NF-κB ở tế bào
HepG2 được kích thích bằng TNFα với giá trị IC50
lần lượt là 6,30±0,42, 6,63±0,11, 9,23 1,66 và
1,65 0,20 µM.[60,61]
Một đitecpen mới là
isopimara-2-one-3-ol-8,15-diene (247) được phân lập từ chủng xạ khuẩn
Micromonospora haikouensis, phân lập từ bùn biển
vùng biển Cát Bà Kết quả đánh giá độc tính đối với
hai dòng tế bào ung thư buồng trứng Kuramochi,
OVCAR4 và 2 dòng tế bào buồng trứng lành tính
của chuột MOSE, MOE cho thấy, hợp chất 247
không thể hiện độc tính đối với cả bốn dòng tế bào
thử nghiệm.[62]
2.4 Nhóm chất sesquitecpen
Các hợp chất sesquitecpen phân lập từ hải miên có cấu trúc hóa học khá đặc biệt Chúng có thể là các hợp chất với khung sesquitecpen thông thường, hay
có sự mở vòng, sắp xếp lại cấu trúc phân tử, hay là cấu trúc lai hóa giữa một cấu trúc sesquitecpen với một phân tử khác hình thành một lớp chất gọi chung
là merosesquitecpen Trong các nghiên cứu về thành phần hóa học một số loài hải miên giai đoạn
2013-2017, hầu hết các hợp chất có cấu trúc hóa học mới phân lập được từ hải miên là các hợp chất sesquitecpen hoặc merosesquitecpen Có tới 21 hợp chất mới trong tổng số 36 hợp chất thuộc nhóm sesquitecpen đã được phân lập từ hải miên
Từ loài hải miên Dysidea cinerea, nhóm tác giả
đã phân lập được bảy hợp chất sesquitecpen có cấu trúc hóa học mới thuộc khung muurolane bao gồm
(4R,5R)-muurol-1(6),10(14)-dien-4,5-diol (248),
(4R,5R)-muurol-1(6)-ene-4,5-diol (249),
(4R,5R,10R)-10-methoxymuurol-1(6)-ene-4,5-diol
(250),
(4R)-4-hydroxy-1,10-seco-muurol-5-ene-1,10-dione (215), (4S)-4-hydroxy-1,10-seco-muurol-5-ene-1,10-dione (252),
(6S,10S)-6,10-dihydroxy-7,8-seco-2,8-cyclo-muurol-4(5),7(11)-diene-12-oic
acid (253) và
(6R,10S)-6,10-dihydroxy-7,8-seco-2,8-cyclo-muurol-4(5),7(11)-diene-12-oic acid (254).[63] Trong các hợp chất này, hợp chất 248-250 có khung cacbon là muurolane sesquitecpen, hợp chất 251 và
252 được giả thiết hình hành trên cơ sở oxi hóa mở
vòng sesquiterpen khung muurolane tại C-1/C-10 và
hợp chất 253 và 254 được giả thiết hình thành trên
cơ sở sắp xếp lại vòng của sesquitecpen khung muurolane bằng cách mở vòng tại C-7/C-8 sau đó đóng vòng giữa C-8 và C-2 Hóa lập thể của các hợp
chất 248-254 được xác định dựa trên cơ sở sinh tổng
hợp các hợp chất sesquitecpen khung muurolane, phân tích tương tác không gian của các proton trên phổ NOESY và các hiệu ứng hấp thụ Cotton của trung tâm bất đối ở các hợp chất có nhóm mang màu dạng cyclohexen-2-ol Theo đó, các cặp hợp chất
251 và 252, cặp hợp chất 253 và 254 với hình dạng
phổ CD có các hiệu ứng Cotton đối ngược nhau đã được xác định là các cặp đồng phân epimer của nhau lần lượt tại C-4 và C-6 Tuy nhiên các hợp chất này
Trang 10không thể hiện tác dụng gây độc tế bào ung thư (IC50
> 100 µg/mL) trên dòng tế bào ung thư thử nghiệm
Từ một loài hải miên khác cũng thuộc giống
Dysidea (D fragilis), nhóm nghiên cứu phân lập
được mười một hợp chất sesquitecpen với khung
cacbon tương tự furodysin và spirodysin bao gồm
tám hợp chất mới đặt tên lần lượt là dysinidine I
(255), dysinidine II (256), dysinidine III (257),
dysinidin A (261), dysinidin B (262), dysinidin C
(258), dysinidin D (259), dysinidin E (260).[26,64,65]
Hợp chất 255 và 256 được xác định là hai
sesquitecpen đồng phân epimer của nhau tại C-3 và
có dạng khung cacbon spirodysin Sự khác biệt về
hóa lập thể tại C-3 của hai hợp chất này được thể
hiện bằng sự khác biệt rõ ràng về độ chuyển dịch
hóa học của C-3 và các tương tác không gian của
proton H-3 với H2-9.[64] Các hợp chất 257-259 lại có
cấu trúc hóa học khung cacbon dạng furodysin.[26,64]
Hợp chất 260 có cấu trúc dạng bissesquitecpen hình
thành bởi sự dime hóa của hai đơn vị sesquitecpen
khung furodysin và được khẳng định bằng phân tích
khối phổ phân giải cao Trong khi đó, cấu trúc hóa
học của hai hợp chất 261 và 262 được xác định như
là các sản phẩm của quá trình oxy hóa phá vỡ vòng,
cắt mạch cacbon của các sesquitecpen spirodysin và
furodysin
Ngoài ra, ba hợp chất sesquitecpen đã biết
furodysinin lactone (263), O-methyl furodysinin
lactone (264) và O-methyl-9-oxofurodysinin lactone
(265) cũng được phân lập từ loài Dysidea fragilis.[66]
Hàm lượng của hợp chất 264 (0,85 %, w/w) trong
cặn chiết methanol loài D fragilis được phân tích
bằng phương pháp HPLC-DAD.[67]
Kết quả đánh giá tác dụng gây độc tế bào ung thư của các
sesquitecpen 255-262 cho thấy hầu hết các hợp chất
không thể hiện tác dụng gây độc tế bào ung thư (IC50
> 100 µg/mL), riêng hợp chất 257 phát hiện có khả
năng gây độc các tế bào ung thư LU-1, LNCaP,
SK-Mel2, HepG2, MCF-7 và PC-3 với giá trị IC50 lần
lượt là 43,51, 40,77, 38,84, 45,43, 42,96 và 48,53 µg/mL
Từ loài hải miên Smenospongia cerebriformis,
nhóm nghiên cứu phân lập được các hợp chất merosesquitecpen có cấu trúc hóa học bao gồm một phần khung sesquitecpen 4,9-friedo drimane liên kết với một cyclopentanon, phenol, hay quinon tại C-15
Mười tám hợp chất merosesquitecpen (266-283) đã
được phân lập từ loài S cerebriformis trong đó có
sáu hợp chất mới được đặt tên lần lượt là
smenohaimien A F (266-271) Hai hợp chất mới
266 và 267 được xếp vào nhóm chất cyclopentenon
merosesquitecpen Ở phần cyclopetenon có chứa hai trung tâm cacbon bất đối, cấu hình tuyệt đối của hai cacbon bất đối này đã được xác định dựa trên phân tích phổ CD của mẫu thực nghiệm kết hợp với tính toán lý thuyết phổ CD cho các dạng cấu hình tuyệt đối phù hợp.[68]
Các hợp chất 268-271 được xếp vào
nhóm các hợp chất phenol và quinon sesquitecpen
Sự có mặt của nguyên tử nitơ trong hợp chất 268,
271 và sự đóng vòng qua cầu oxy ở hợp chất 271 đã
được khẳng định bằng phân tích khối phổ phân giải cao.[68,69] Ngoài ra, các hợp chất merosesquitecpen
khác cũng được phân lập từ loài S cerebriformis bao
gồm dictyoceratin C (272), polyfibrospongol A B (273-274), 19-hydroxy-polyfibrospongol B (275),
ilimaquinone (276), neodactyloquinone (277), dactyloquinone C D (278-279), dactylospongenone
A D (280-283).[70,71] Bốn hợp chất cyclopentenon
merosesquitecpen 280-283 mặc dù đã được phân lập
trước đây từ một loài hải miên thuộc giống
Dactylospongia tuy nhiên sau đó chúng chưa từng
được công bố phân lập và xác định cấu hình tuyệt đối Do đó, bốn hợp chất này đã được nhóm tác giả tiến hành xác định cấu hình tuyệt đối của hai trung tâm bất đối ở phần cyclopentenon bằng phân tích phổ CD Theo đó, cấu hình tuyệt đối ở C-16, C-17
của các hợp chất 280-283 lần lượt được xác định là
(16R,17S), (16S,17R), (16R,17R) và (16S,17S).[72]
Các merosesquitecpen 266-283 được đánh giá
tác dụng gây độc tế bào và tác dụng kháng viêm Kết