Slide thuyết trình tương tác thuốc trong giai đoạn chuyển hóa, thải trừ

CHUYỂN HOÁ + THẢI TRỪ CHUYỂN HOÁ + THẢI TRỪ NHÓM 4 TƯƠNG TÁC THUỐC TRONG GIAI ĐOẠN DƯỢC LÝ ĐẠI CƯƠNG VỀ TƯƠNG TÁC THUỐC 01 ĐỊNH NGHĨA Tương tác thuốc được biểu hiện bằng sự thay đổi dược động học hay.

CHUYỂN HOÁ + THẢI TRỪ

NHÓM 4 TƯƠNG TÁC THUỐC TRONG GIAI ĐOẠN

DƯỢC LÝ

ĐẠI CƯƠNG VỀ TƯƠNG

TÁC THUỐC

01

ĐỊNH NGHĨA

Tương tác thuốc được biểu hiện bằng sự thay đổi dược động học hay dược lực học của một thuốc bởi một thuốc khác khi sử dụng cùng một lúc hai hay nhiều loại thuốc

 Có thể làm tăng tác dụng , giảm tác dụng

PHÂN LOẠI

• Dự đoán và ngăn ngừa tác dụng phụ-độc tính khi phối hợp thuốc

• Ứng dụng về đối kháng giải độc thuốc và tránh phối hợp làm giảm tác dụng do đối kháng

• Ứng dụng về hiệp lực phối hợp nhằm làm tăng hiệu quả trị liệu nhưng không tăng độc tính

Ý NGHĨA LÂM SÀNG

TƯƠNG TÁC THUỐC TRONG GIAI ĐOẠN CHUYỂN HÓA

02

I Đặc điểm phản ứng chuyển hóa

a Pha 1: là các phản ứng oxi hóa-khử, thủy phân.

- Các thuốc dạng tan được trong Lipit sẽ trở nên có cực hơn dễ tan trong nước hơn bằng cách tạo ra các gốc chức có cực như : -OH, -NH2, -SH

- Về mặt tác dụng

+ Đa số các thuốc sẽ bị mất hoặc giảm hoạt tính

+ Một số thuốc còn hoạt tính

+ Một số thuốc bắt đầu có hoạt tính

I Đặc điểm phản ứng chuyển hóa

Hydroxyl hóa dây nhánh

I Đặc điểm phản ứng chuyển hóa

Phản ứng Oxi hóa

Hydroxyl hóa vòng thơm

I Đặc điểm phản ứng chuyển hóa

Phản ứng Oxi hóa

Hydroxyl hóa vòng thơ

I Đặc điểm phản ứng chuyển hóa

Phản ứng khử:

Phản ứng thuỷ giải:

Amid: Lidocain

b Pha 2: là các phản ứng liên hợp với các chất nội sinh

I Đặc điểm phản ứng chuyển hóa

Liên hợp với acid glucuronic

I Đặc điểm phản ứng chuyển hóa

Phản ứng Glucuronic hóa:

I Đặc điểm phản ứng chuyển hóa

Phản ứng Acetyl hóa:

Liên hợp với acid acetic

c Kết quả của quá trình chuyển hóa:

I Đặc điểm phản ứng chuyển hóa

II Các yếu tố ảnh hưởng

- Trong đó đó CYP3A4 là chịu trách nhiệm chuyển hóa phần lớn các thuốc, sau

đó là CYP2D6.

II Các yếu tố ảnh hưởng

a CytochromeP450:

II Các yếu tố ảnh hưởng

a CytochromeP450:

II Các yếu tố ảnh hưởng

b Ức chế enzyme gan và Cảm ứng enzyme gan:

Thuốc cảm ứng enzyme Thuốc ức chế enzyme

• Làm tăng quá trình chuyển hóa thuốc

• Giảm hiệu lực của thuốc

• Làm giảm quá trình chuyển hóa thuốc

• Tăng hiệu lực của thuốc

• Tăng độc tính

VD: Cimetidin, PPIs

Kháng nấm (Ketoconazol) Sulfamethoxazol

Cloramphenicol Phenylbutazol

Một số cặp chất cảm ứng và ức chế

Một số cặp chất cảm ứng và ức chế

TƯƠNG TÁC THUỐC TRONG GIAI ĐOẠN

THẢI TRỪ

03

Thải trừ thuốc là quá trình dẫn đến

sự giảm nồng độ thuốc trong cơ thể.

ĐỊNH NGHĨA

Con đường chính thải trừ thuốc

khỏi cơ thể là qua thận Ngoài

ra, thuốc có thể thải trừ qua các

đường khác như đường tiêu

hóa, hô hấp, qua da, qua mồ

hôi, qua sữa mẹ hoặc qua nước

mắt

Một số thuốc có thể được thải trừ đồng thời theo nhiều đường khác nhau Nhưng thông thường mỗi thuốc có đường thải trừ chủ yếu của mình Tùy thuộc vào tính chất và cấu trúc hóa học, vào dạng bào chế và đường dùng…

1 Tương tác trong giai đoạn lọc ở cầu thận

I TƯƠNG TÁC TRONG QUÁ TRÌNH ĐÀO THẢI THẬN

❖ Digoxin (điều trị suy tim) + Aminoglycosid → chậm thải trừ Digoxin → tăng độc

tính

❖ NSAIDs + Lithium → giảm đào thải Lithium → tăng nồng độ, tăng độc tính

Lithium

❖ Methotrexate (thuốc điều trị ung thư) + Aspirin (giảm đau, hạ sốt, kháng viêm)

→ Aspirin làm giảm thải trừ Methotrexate → tăng độc tính Methotrexate (giảm sản tủy xương, giảm bạch cầu, giảm tiểu cầu, thiếu máu, giảm chức năng thận, loét niêm mạc)

2 Tương tác do thay đổi bài tiết chủ động qua ống thận: thuốc cùng một

hệ thống vận chuyển hoạt động ở ống thận có thể cạnh tranh để đào thải.

→ Probenecid cạnh tranh trong bài tiết với penicillin

→ Probenecid được bài tiết trước → kéo dài thời gian tác động của penicillin

Ngoài ra, Probenecid cũng làm chậm thải cephalosporin, dapson, rifampicin, methotrexate, acid nalidixic, indomethacin,

❖ Probenecid + Penicillin

❖ Quinidin + Digoxin

→ Quinidin cạnh tranh trong đào thải với Digoxin → tăng nồng độ Digoxin

- Sự tái hấp thu chịu ảnh hưởng bởi nồng độ và tính tan trong lipid của thuốc trên màng tế bào.

- Phân tử thuốc ở dạng không ion hóa được ưu tiên hơn (tỷ lệ này phụ thuộc pH nước tiểu và pKa thuốc)

3 Tương tác trong giai đoạn tái hấp thu thụ động ở ống thận:

Nước tiểu có pH acid → Tăng thải trừ thuốc có tính kiềm, giảm thải trừ thuốc có tính acid

Nước tiểu có pH kiềm → Tăng thải trừ thuốc có tính acid, giảm thải trừ thuốc có tính kiềm

Thuốc có tính acid: Phenobarbital, Streptomycin, tetracyclin, sulfamid, vitamin C, amoni clorid Thuốc có tính kiềm: NaHCO3, quinidine, theophyllin

VD:

+ Vitamin C, amoni clorid liều cao acid hóa nước tiểu → tăng thải trừ thuốc(loại alcaloid (quinin, morphin)

+ Natri bicarbonate giúp tăng thải trừ phenolbarbital, salicylate

+ Thiazid làm giảm thải trừ acid uric nên có thể gây bệnh gut

- Một số loại thuốc và các chất chuyển hóa của chúng được bài tiết nhiều qua mật Bởi vì chúng được vận chuyển qua biểu mô mật ngược với gradient nồng độ, cần vận chuyển bài tiết tích cực Khi nồng độ thuốc trong huyết tương cao, vận chuyển bài tiết tích cực có thể đạt đến giới hạn trên (vận chuyển tối đa) Các chất có tính chất hoá lý tương tự nhau có thể cạnh tranh bài tiết với nhau.

- Thuốc có trọng lượng phân tử > 300 g / mol với cả hai nhóm phân cực và thân mỡ có nhiều khả năng được bài tiết qua mật; các phân tử nhỏ hơn thường chỉ được bài tiết với số lượng không đáng kể Sự liên hợp, đặc biệt với acid glucuronic, làm cho bài tiết dễ dàng qua mật

-Trong chu trình gan ruột, cần vi khuẩn đường ruột phân cắt các hợp chất liên hợp (như liên hợp

a.glucuronic) tạo dạng đơn chất để tái hấp thu

→ Sử dụng kháng sinh tiêu diệt vi khuẩn đường ruột làm giảm chu kì gan ruột của các thuốc

VD: Thuốc tránh thai (Ethinylestradiol có chu kỳ gan ruột) giảm tác dụng khi dùng chung với Penicillin hoặc Tetracycline

II TƯƠNG TÁC TRONG QUÁ TRÌNH ĐÀO THẢI QUA MẬT:

Hệ số thanh thải (Cl : Clearance)

Hệ số thanh thải hay còn gọi là độ thanh lọc hay độ bài xuất biểu thị khả năng của một cơ quan nào đó (thường là gan và thận) lọc sạch thuốc ra khỏi huyết tương khi máu tuần hòan qua cơ quan đó

Clearance: là thể tích huyết tương (ml) chứa thuốc được một cơ quan (gan,

thận) loại bỏ hoàn toàn (lọc sạch) thuốc đó trong thời gian 1 phút

- Có thể tính độ thanh lọc theo biểu thức sau: Cl = K.D/CP = K Vd

K: hằng số thải trừ = 0,693 / t1/2

Cp: nồng độ thuốc trong huyết tương

D: liều dùng

Ví dụ: Cl cefalexin là 300ml/min, Cl propranolon là 840ml/min

Đây không phải là thể tích huyết tương thực tế đi qua gan thận trong 1 phút, mà có nghĩa là sau 1 phút có300ml huyết tương được lọc sạch cephalexin và có 840ml huyết tương được lọc sạch propranolol

Thận là cơ quan chính trong quá trình bài xuất

thuốc ra khỏi cơ thể

Độ thanh thải cho phép

tính tóan hiệu chỉnh

liều trên bệnh nhân suy

chức năng thận

Ý nghĩa của clearance:

Khi chức năng thận bị suy giảm, thuốc bị ứ lại gây độc cho cơ thể, do đó phải điều chỉnh liều

- Là thời gian cần thiết để nồng độ thuốc trong huyết tương giảm đi một nửa ( Là thời gian cần thiết đểmột nửa lượng thuốc bài xuất ra khỏi cơ thể)

Ví dụ: Một thuốc có thời gian bán thải là 8 giờ có nghĩa là sau 8 giờ bị mất 50%

liều dùng, sau 16 giờ bị mất 75% liều dùng, sau 24 giờ bị mất 87,5% liều dùng Và như

vậy có nghĩa là sau 24 giờ, lượng thuốc còn lại chỉ bằng 12,5% liều dùng

Thời gian bán thải (haft-life: t1/2): nửa đời thải trừ, nửa đời sinh học

Các yếu tố ảnh hưởng đến t1/2

- Tương tác thuốc: đặc biệt là tương tác ở giai đoạn thải trừ có thể kéo dài hay rút

ngắn t1/2 của thuốc

- Lứa tuổi: các lứa tuổi ở hai cực là trẻ nhỏ và người già, do sự yếu kém hay suy

giảm chức năng thận cũng thay đổi t1/2

- Chức năng gan thận: khi chức năng gan thận bị suy giảm thì t1/2 kéo dài, nghĩa là

thuốc bị tích lũy lâu hơn trong cơ thể, có cơ ngộ độc lớn hơn

Ý nghĩa của trị số t1/2

- Giúp dự đoán được nồng độ thuốc trong máu ở một thời điểm nào đó

- Giúp xác định khỏang cách giữa các liều dùng (hay nhịp đưa thuốc vào cơ thể)

- Giúp điều chỉnh liều dùng cho những người suy thận

Số lần t½ và lượng thuốc còn lại trong cơ thể giúp dự đoán nồng độ thuốc trong cơ thể

A là chất ức chế enzym gan B nhờ enzym gan chuyển hóa thành C Như vậy khi dùng

chung A với B thì gây giảm chuyển hóa B, tăng nồng độ B, giảm nồng độ C.

Nếu C có hoạt tính: do giảm nồng độ C nên gây giảm tác dụng điều trị.

Nếu C không có hoạt tính: do tăng nồng độ B nên nguy cơ tăng tác dụng phụ.

A là chất cảm ứng enzym gan B nhờ enzym gan chuyển hóa thành C Như vậy khi dùng

chung A với B thì gây tăng chuyển hóa B, giảm nồng độ B, tăng nồng độ C

Nếu hoạt C có hoạt tính và gây tác dụng phụ tăng nồng độ c nên gây tăng tác dụng phụ Nếu C không có hoạt tính do giảm nồng độ B nên nguy cơ giảm tác dụng điều trị

Câu hỏi

A Giảm chuyển hóa của theophylin

B Tăng nồng độ và độc tính của theophylin

C Giảm nồng độ theophylin

D Cả A và B Kết quả khi phối hợp erythromycin và theophylin (với

erythromycin là thuốc ức chế men gan)

A Giảm nồng độ Ketoconazol

B Tăng nồng độ và độc tính của Ketoconazol

C Giảm chuyển hóa của ketoconazol

D Tất cả đều sai Kết quả khi phối hợp Rifampicin và Ketoconazol

(Rifampicin cảm ứng enzyme gan)

thuốc là 400mg.

A Tương tác dược động học ở quá trình hấp thu

B Tương tác dược động học ở quá trình phân bố

C Tương tác dược động học ở quá trình thải trừ

D Tương tác ở quá trình dược lực học Tương tác thuốc động học ở quá trình hấp thu

05 Tương tác thuốc khi dùng Naloxon để giải độc

Morphin thuộc tương tác nào ?

A.Tương tác dược động học ở quá trình hấp thu

B Tương tác ở quá trình dược lực học

C Tương tác dược động học ở quá trình phân bổ

D Tương tác dược động học ở quá trình thải trừ

06 Phản ứng không xảy ra ở pha 2 là:

A Phản ứng liên hợp với axit glucuronic

B Phản ứng liên hợp với axit acetic

C Phản ứng oxi hóa

D Phản ứng acetyl hóa , methyl hóa

07 Phản ứng trong giai đoạn 1 trong biến đổi

08 Khảo sát hấp thu, phân bố, chuyển hoá, thải trừ là

09 Phát biểu nào sau đây là đúng khi nói về thuốc

ức chế enzym?

A Làm tăng quá trình chuyển hoá thuốc

B Kháng sinh Rifampicin là thuốc ức chế enzym

C Tăng hiệu lực của thuốc, tăng độc tính

D Giảm hiệu lực của thuốc, giảm độc tính

10 Phản ứng quan trọng nhất của chuyển hóa pha 1 là

Thank you