Slide thuyết trình môn dược lý đại cương: KHÁNG SINH HỌ AMINOSID

KHAÙNG SINH HOÏ AMINOSID KHAÙNG SINH HOÏ AMINOSID Nhóm 12 – 20DYK2D 1 ÑAÏI CƯƠNG ▸ Khaùng sinh ñaàu tieân thuoäc hoï nay laø streptomycin (1943) do nhaø vi sinh hoïc Hoa Kyø S A Waksman (Nobel 1952) V.

KHÁNG SINH HỌ

AMINOSID

Nhĩm 12 – 20DYK2D

▸ Tiếp theo là neomycin(1949), kanamycin(1957), gentamicin(1964);

tobramycin, sisomicinvà các aminosid bán tổng hợp được tìm thấy trong những năm 70

▸ Tổng cộng hiện có khoảng hơn 50 aminosid được tìm thấy, nhưng chỉ khoảng 10-12 chất được sử dụng trong điều trị

LỊCH SỬ

L-Tất cả những aminosid thiên nhiên có được bằng sự lên men từ những chủng chọn lọc của Actinomyces nhất là Streptomyces và Micromonospora:

Các aminosid đi từ streptomyces được đọc tên với tiếp vĩ ngữ MYCINE.

Các aminosid đi từ micromonospora được đọc tên với tiếp vĩ ngữ MICINE.

Ví dụ: Streptomycin từ Streptomyces griseus.

Gentamicin từ Micromonospora purpurea.

Sisomicin từ Micromonospora inyoensis

NGUỒN GỐC

Dẫn chất Diamino 1,3 cyclitol

Dẫn chất Diamino 1,4 cyclitol Genin Streptamin Streptidin Desoxy 2 streptamin Fortamin

Aminosid

thiên nhiên Spectinomycin Streptomycin (thế ở 4, 5)Nemycin

ParamomycinLividomycinRibostamycin(*)

(thế ở 4,6)

KanamycinGentamicinTobramycinSisomicin

Fortamicin

Aminosid bán

tổng hợp Dihydro

streptomycin DibekacinAmikacin

- Aminosid thấm qua lớp vỏ tế bào vi khuẩn 1 phần

nhờ hệ thống vận chuyển hoạt động phụ thuộc oxygen của vi khuẩn, nên vi khuẩn kỵ khí tuyệt đối không chịu tác động của Aminosid ( chỉ tác động lên vi khuẩn hiếu khí )

→ Trong ổ áp xe kỵ khí , pH giảm → làm giảm tác dụng của aminosid

- B-lactam và vancomycin làm mất vỏ tế bào → tăng vận chuyển aminosid qua màng tế bào ( Hiệp đồng vượt mức )

Trong tế bào vi khuẩn, aminosid ức chế sự tổng hợp protein (Cơ chế diệt khuẩn) cụ thể như sau :

- Aminosid gắn vào tiểu đơn vị 30S ( gắn không thuận ngịch) gây việc đọc nhầm tín hiệu dẫn đến sản xuất protein lạ khiến vi khuẩn không thể sử dụng được – và vì gắn không thuận nghịch nên có tác dụng hậu kháng sinh dài ( khả năng ức chế sự phát triển của vi khuẩn nhiều giờ sau khi không còn phát hiện nồng độ Aminosid)- vì vi khuẩn phải tổng hợp mới tiểu đơn vị 30S thì mới có thể tổng hợp lại protein bình thường

- Nồng độ aminosid càng cao thì khả năng diệt khuẩn càng tốt

Cơ chế

tác động của nhóm

Aminosid

1 Giảm tính thấm màng tế bào: một số chủng P.aeruginosa và một số vi khuẩn gram(-)

khác có khiếm khuyết trong vận chuyển phân tử thuốc qua màng hoặc không cho thuốc thấm qua màng Cơ chế này có thể truyền qua trung gian nhiễm sắc thể và dẫn đến phản ứng kháng chéo với tất cả các aminosid khác

2 Thay đổi cấu trúc đích tác dụng:

- Đột biến gen quy định vị trí mà aminosid gắn với tiểu phần 30S của

ribosom dẫn đến giảm ái lực của aminosid với đích tác dụng, vi khuẩn không bị ức chế tổng hợp protein

- Kháng với streptomycin có thể xảy ra theo cơ chế này vì thuốc chỉ gắn vào một vị trí trên tiểu phần 30S Kháng với các aminosid khác theo cơ chế này là không phổ biến vì các thuốc này gắn vào nhiều vị trí trên tiểu phần 30S, vi khuẩn muốn kháng thuốc theo cơ chế này phải đột biến nhiều lần hơn

3 Sản xuất enzym phá hủy thuốc: đây là cơ chế kháng thuốc phổ biến nhất Các gen

mã hóa cho các enzym này thường được tìm thấy trên plasmid Trong các trực khuẩn gram(-) việc sản xuất enzym hấu hết là do nhiều gen quy định

Ba loại enzym phá hủy aminosid là :N-Acetyltransferase (AAC): acetyl hóa nhóm amin

O-Adenyltransferase (ANT): adenyl hóa nhóm hydroxyl

O-Phosphotransferase (APH): phosphoryl hóa nhóm hydroxyl

➢ Các aminoglycosid rất hiếm khi được sử dụng đơn độc và trong trường hợp đó chủ yếu

để điều trị một số nhiễm trùng đường niệu (viêm cầu thận cấp ở người lớn và trẻ em, đặc biệt trong trường hợp dị ứng với kháng sinh betalactam hoặc đã kháng

cephalosporin thế hệ 3…)

➢ Trong đa số các trường hợp, aminoglycosid được dùng phối hợp cùng kháng sinh khác với mục đích:

• Tăng tác dụng hiệp đồng diệt khuẩn

• Dự phòng xuất hiện kháng thuốc

• Mở rộng phổ kháng khuẩn

3

NH C

NH C

NH C

HN

5

4 6

- Điều trị lao : streptomycin kết hợp với isoniazid, rifampicin, ethambutol , …

HOẶC nếu lao điều trị thất bại hoặc M.tuberculosis kháng isoniazid hoặc rifampicin thì streptomycin được coi là thuốc hàng thứ 2 được sử dụng trong phác đồ nhiều thuốc kéo dài tối thiểu 6 tháng (26 tuần ).

- Điều trị nhiễm Mycobacteria khác

- Điều trị bệnh tularemia ( do Francisella tularensis ) , dịch hạch ( do

Yersinia pestis)

- Bệnh Brucella: streptomycin + tetracyclin/doxycyclin

- Bệnh Melioidosis ( do nhiễm khuẩn Burkholderia mallei ) : streptomycin +

NH C

NH C

HN

5

4 6

O OH

O

R6

R4

6 5

4 3 2

1 NH2

5"

Gentamicin

3.2

CHỈ ĐỊNH

GENTAMYCYN

Phối hợp Gentamicin với các kháng sinh khác để điều trị các bệnh nhiễm

khuẩn nặng toàn thân.

• Nhiễm khuẩn đường mật (viêm túi mật và viêm đường mật cấp), nhiễm

Brucella.

• Viêm màng trong tim (trong điều trị và dự phòng viêm màng trong tim do

Streptococci, Enterococci, Staphylococci).

• Viêm màng trong dạ con, nhiễm khuẩn huyết, nhiễm Listeria, viêm màng não, viêm phổi, viêm tai ngoài, viêm tai giữa.

• Nhiễm khuẩn ngoài da như bỏng, loét, nhiễm khuẩn xương, khớp, nhiễm

khuẩn trong ổ bụng.

• Gentamicin thường được dùng cùng với các thuốc diệt khuẩn khác để mở rộng phổ tác dụng và làm tăng hiệu lực điều trị.

• Ngoài ra thuốc này được phối hợp với penicilin trong các nhiễm khuẩn do

cầu khuẩn đường ruột và liên cầu gây ra.

• Pseudomonas và Serratia nhạy cảm đặc biệt với gentamicin

4 3 2 1 NH2

5"

Gentamicin

3.2

CHỈ ĐỊNH

GENTAMYCYN

• Với đường tiêm: Chủ yếu tiêm bắp, có thể tiêm tĩnh mạch, truyền tĩnh

mạch theo phác đồ nhiều lần trong ngày (2 – 3 lần/ngày) hoặc theo phác đồ 1 lần/ngày.

• Ngoài ra, đôi khi dùng đường uống để điều trị nhiễm khuẩn đường ruột.

• Điều trị xơ nang tuyến tụy bằng cách hít qua phun sương.

• Tiêm vào khoang dưới màng nhện tủy sống hoặc tiêm trong não thất.

• Không những vậy, có thể dùng tại chỗ như bôi trên da với dung dịch có

nồng độ 0.1% tuy nhiên lại dễ gây kháng thuốc nên không dùng.

• Ngoài dạng tiêm, còn dùng ở dạng thuốc nhỏ mắt Gần đây, gentamicin còn hiện diện trong một loại xi măng polymethacrylat methyl dung ở lĩnh vực phẫu thuật chỉnh hình trong trường hợp biến chứng nhiễm trùng.

4 3 2 1 NH2

5"

Gentamicin

3.2

- Tobramycin là một kháng sinh aminoglycoside có nguồn gốc từ Streptomyces

tenebrarius, được sử dụng để điều trị các loại bệnh nhiễm trùng do vi khuẩn, đặc

biệt là nhiễm trùng gram âm

- Nó đặc biệt hiệu quả đối với các loài Pseudomonas.

CHỈ ĐỊNH

TOBRAMYCIN

3.3

- Ðược chỉ định trong các bệnh nhiễm khuẩn nặng đe dọa tính mạng, đặc biệt với

các bệnh mà nguyên nhân chưa rõ ràng hoặc bị nhiễm khuẩn huyết do vi khuẩn

Gram âm gây nhiễm trùng đường tiết niệu, hệ tuần hoàn và máu (nhiễm trùng

máu), xương, da và các mô mềm, bộ máy tiêu hóa, hệ thần kinh trung ương (viêm màng não) và đường hô hấp dưới, gây bởi các vi khuẩn nhạy cảm

➢ Nhiễm khuẩn huyết ở bệnh nhi và người lớn do P.aeruginosa, E coli và Klebsiella

spp

➢ Nhiễm khuẩn đường hô hấp dưới do P aeruginosa, Klebsiella spp., Enterobacter

spp., Serratia spp., E coli và S aureus (penicillinase và các đồng non-penicillinase)

➢ Nhiễm khuẩn nặng hệ thần kinh trung ương (viêm màng não) do các vi khuẩn nhạy

cảm

➢ Nhiễm trùng bên trong bụng gồm viêm phúc mạc do E coli, Klebsiella spp.,

Enterobacter SPP

➢ Nhiễm khuẩn da, xương và cấu trúc da do P aeruginosa, Proteus spp., E coli,

Klebsiella spp., Enterobacter spp và S aureus

➢ Nhiễm khuẩn tiết niệu phức tạp và tái phát do P aeruginos, Proteus spp (indole

dương và indole âm), £ coli, Klebsiella spp., Enterobacter spp., Serratia spp., S aureus, Providencia spp., Citrobacter sp

CHỈ ĐỊNH

TOBRAMYCIN

3.3

- Kanamycin là một kháng sinh nhóm aminoglycosid, thu được từ môi trường nuôi cấy Streptomyces kanamyceticus

- Nó được sử dụng qua đường miệng, tiêm vào tĩnh mạch, hoặc tiêm vào cơ bắp

CHỈ ĐỊNH

KANAMYCIN

3.4

Dạng thuốc và hàm lượng

➢ Thuốc tiêm kanamycin sulfat tương đương 500 mg hoặc 1 g kanamycin base

➢ Viên nang kanamycin sulfat tương đương 500 mg kanamycin base

CHỈ ĐỊNH

KANAMYCIN

3.4

- Điều trị lậu và nhiễm khuẩn lậu mắt ở trẻ sơ sinh.

- Cũng như gentamycin, trong những trường hợp nhiễm khuẩn nặng, khi cần thiết, kanamycin có thể dùng với penicilin hoặc cephalosporin, nhưng tránh dùng khi có độc tính trên tai và trên thận

- Nếu nghi ngờ là do chủng kỵ khí, xem xét sử dụng trị liệu kháng sinh thích hợp khác kết hợp với kanamycin

3.4

- Nhiễm khuẩn cấp: 15 mg/kg/ngày chia 2 - 4 lần, không quá 6 ngày.

- Nhiễm khuẩn mạn: Không có liều đặc biệt

- Giảm liều, thận trọng như với người bệnh suy thận

3.4

CHỈ ĐỊNH

KANAMYCIN

TIÊM TĨNH MẠCH

➢ Chỉ dùng cho người bệnh nhiễm khuẩn nặng hoặc đe dọa trụy tim mạch.

➢ Dung dịch kanamycin tiêm tĩnh mạch có nồng độ 2,5 mg/ml hoặc 5 mg/ml Hòa lọ thuốc 1 g với 200 - 400 ml dung dich tiêm natri clorid 0,9% hoặc glucose 5% Nếu lọ thuốc 500 mg thì dùng thể tích bằng một nửa để được nồng độ 2,5 - 5 mg/ml.

➢ Liều người lớn và trẻ em là 15 mg/kg/ngày chia làm 2 - 3 lần, truyền chậm với tốc độ 3 - 4 ml/phút trong thời gian 30 - 60 phút.

➢ Bệnh nhân suy thận: Giảm liều với người bệnh suy thận hoặc người già yếu.

3.4

TÁC DỤNG PHỤ CỦA

NHÓM KHÁNG SINH

AMINOGLYCOSID

(AMINOSID)

Tác dụng phụ aminoglycosid gây ra:

• Độc tính trên thận là độc tính chính của aminosid (khi dung thuốc >10 ngày - thường có thể hồi phục) , nhưng nếu nặng thì có thể là vĩnh viễn, đặc biệt khi có kèm rối loạn chức năng thận do thuốc khác Vì vậy tránh dung aminosid với thuốc gây độc thận như amphotericin B, foscarnet, NSAIDS, pentamidin, … Neomycin, gentamicin, tobramycin gây độc thận nhất

• Độc tính tiền đình và thính giác ( khi dung thuốc > 14 thường không thể hồi phục) : biểu hiện độc tai: ù tai, giảm thính lực, chóng mặt, mất điều hòa, mất thăng bằng Khi nồng độ đáy cao và kéo dài có thể không hồi phục nên làm xét nghiệm tai nếu dung quá 14 ngày Độc tai tăng lên khi dung chung với vancomycin, furosemide, bumetanide và a.ethacrynic Neomycin, kanamycin và amikacin gây độc tai nhất Streptomycin và gentamicin gây rối loạn tiền đình nhất

ngày-• Kéo dài tác dụng của thuốc ức chế thần kinh cơ

Các yếu tố khiến bạn tăng nguy cơ mắc độc tính ở thận, tiền đình và thính giác là:

• Dùng liều thường xuyên hoặc rất cao

• Nồng độ thuốc trong máu rất cao

• Thời gian điều trị dài (đặc biệt trên 3 ngày)

• Tuổi cao

• Một rối loạn thận từ trước

• Dùng đồng thời vancomycin, cyclosporine, amphotericin B, các chất tương phản iốt hoặc các nephrotoxin khác

• Đối với độc tính thính giác, khuynh hướng di truyền, các tiền

sử các vấn đề về thính giác và sử dụng đồng thời các thuốc lợi tiểu quai (loop diuretics)

▸ Thông thường, sử dụng liều cao trong thời gian dài thường gây lo ngại nhiều hơn về độc tính thận, nhưng ngay cả liều thấp được sử dụng trong một thời gian ngắn cũng có thể làm suy giảm chức năng thận.

▸ Aminoglycoside có thể kéo dài tác dụng của thuốc ức chế thần kinh

cơ (ví dụ như succinylcholine) và làm suy yếu các rối loạn ảnh hưởng đến việc truyền thần kinh cơ (ví dụ như nhược cơ) Những tác dụng phụ này đặc biệt có khả năng xảy ra khi thuốc được dùng quá nhanh hoặc nồng độ trong huyết thanh quá cao Các tác dụng phụ ở thần kinh khác bao gồm dị cảm và bệnh thần kinh ngoại biên.

▸ Tác dụng phụ phổ biến của neomycin dùng tại chỗ là viêm da Liều cao của neomycin có thể gây ra kém hấp thu.

CHỐNG CHỈ ĐỊNH NHÓM

AMINOGLYCOSID

-AMINOSID

▸ Gentamycin

Người bị dị ứng với getamycin và với các aminoglycosid khác

Mẫn cảm với thuốc, phụ nữ có thai và trẻ sơ sinh

Nhược cơ – Suy thận nặng – Giảm thính lực

Chống

chỉ

chỉ

hoặc bất kỳ thành phần nào khác có trong thuốc Ngoài ra, bạn nên báo bác sĩ nếu:

vấn đề về giữ cân bằng và cử động mắt không kiểm soát được

và cơ bắp, như bệnh đa xơ cứng hoặc nhược cơ

cơ của thuốc đối với thai nhi Tuy nhiên, bác

sĩ có thể chỉ định các thuốc này nếu thấy lợi ích cao hơn nguy cơ Tốt nhất, bạn hãy thảo luận với bác sĩ để được tìm hiểu rõ về các nguy cơ.

nhưng không được hấp thu tốt qua đường uống Vì vậy, chúng có thể được dùng trong thời gian cho con bú.

THANKS FOR LISTENING !