Nghiên cứu đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng, vi khuẩn gây bệnh và biến đổi cytokine huyết thanh ở bệnh nhân viêm phổi cộng đồng nhập viện tại Hải Phòng

ĐẶT VẤN ĐỀ Viêm phổi cộng đồng (VPCĐ) là một trong những bệnh nhiễm trùng đường hô hấp dưới có tỷ lệ mắc và tỷ lệ tử vong cao trên toàn thế giới, đặc biệt ở những người cao tuổi và mắc kèm theo các bệnh mạn tính. Trên thế giới, mặc dù đã có nhiều tiến bộ trong chẩn đoán và điều trị nhưng VPCĐ vẫn là một trong những nguyên nhân gây tử vong ngày càng tăng trong các bệnh nhiễm trùng từ năm 1990- 2012 [1]. Ở Mỹ, tỷ lệ bệnh nhân (BN) VPCĐ nhập viện tăng từ 1525 ca/100.000 người dân năm 1998 lên 1667 ca/100.000 người dân năm 2005, trong đó 10 - 20% số BN phải điều trị tại các đơn vị hồi sức tích cực và tỷ lệ tử vong trong vòng 30 ngày là khoảng 23% [2]. Ở Tây Ban Nha, tỷ lệ VPCĐ là 1,6 - 2,6 ca/1000 người dân/năm, tỷ lệ tượng tự ở Phần Lan là 4,7 ca và ở Anh là 9 ca. Năm 2013, tỷ lệ VPCĐ phải nhập viện trong 1 năm theo một nghiên cứu tại Việt Nam là 0,81 ca/1.000 dân [3]. Hiện nay căn nguyên VPCĐ vẫn phổ biến do vi khuẩn, trong đó hàng đầu do các vi khuẩn điển hình (Streptococcus pneumoniae và Heamophilus influenzae …). Tuy nhiên có sự thay đổi về sự phân bố các vi khuẩn cũng như tính nhạy cảm kháng sinh theo địa dư, mức độ viêm phổi cũng như cơ địa bệnh nhân. Các nghiên cứu cho thấy ở những bệnh nhân VPCĐ nhẹ căn nguyên chủ yếu vẫn do Streptococcus pneumoniae và vi khuẩn không điển hình, tỷ lệ gặp Staphylococcus aureus và vi khuẩn gram âm rất thấp, ngược lại ở bệnh nhân VPCĐ nhập viện căn nguyên do Staphylococcus aureus và vi khuẩn gram âm gặp chủ yếu [4]. Tính nhạy cảm kháng sinh của các vi khuẩn gây VPCĐ cũng thay đổi theo địa dư, thời gian và mức độ nặng của bệnh viêm phổi: nghiên cứu tại châu Âu và châu Á cho thấy tỷ lệ Streptococcus pneumoniae đề kháng với penicillin và macrolide gia tăng theo thời gian. Tại Việt Nam, kết quả nghiên cứu của mạng lưới giám sát các căn nguyên kháng thuốc Châu Á (nghiên cứu ANSORP: Asian Network for Surveillance of Resistant Pathogens) cũng cho thấy tương tự: Tỷ lệ kháng penicillin cao: 61% năm 1996 và 50% năm 1998, 92% kháng penicillin năm 2001; đề kháng đối với macrolide (96-97%) [5]. Do vậy đánh giá tình trạng phân bố vi khuẩn và tính nhạy cảm kháng sinh của vi khuẩn trong VPCĐ vẫn luôn là vấn đề thời sự trên lâm sàng. Hải Phòng là thành phố trực thuộc trung ương, là tỉnh trung tâm của vùng duyên hải Bắc Bộ. Bệnh viện Hữu Nghị Việt Tiệp-Hải Phòng là bệnh viện đa khoa trung ương thuộc tỉnh là tuyến cuối điều trị cho các tỉnh duyên hải Bắc Bộ. Do vậy những bệnh nhân VPCĐ nhập viện điều trị thường đã qua điều trị ở các tuyến bệnh viện và rất đa dạng đối tượng BN. Đã có một số nghiên cứu về đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng và căn nguyên VPCĐ tại một số bệnh viện tại Hải Phòng, tuy nhiên chưa có nghiên cứu đi sâu về VPCĐ [6]. Đáp ứng viêm trong VPCĐ khác nhau ở mỗi cá thể, tùy thuộc vào nguyên nhân gây bệnh và mức độ nặng của bệnh. Các cytokine có vai trò trung tâm trong đáp ứng viêm ở bệnh nhân VPCĐ. Các cytokine Tumor necrosis factor-alpha (TNF-α), Interleukine-6 (IL-6), Interleukine-10 (IL-10) có vai trò chủ yếu trong cơ chế viêm ở VPCĐ: TNF-α tham gia chủ yếu trong các chuỗi đáp ứng miễn dịch của cơ thể với mầm bệnh; IL-6 là một cytokine tiền viêm và IL-10 là một cytokine kháng viêm quan trọng nhất trong cơ viêm ở bệnh nhân VPCĐ. Sự thay đổi của các cytokine này có liên quan đến mức độ viêm phổi cũng như kết cục điều trị [7]. Tuy nhiên kết quả về biến đổi của các cytokine huyết thanh còn khác nhau trong các nghiên cứu, và chưa có kết quả riêng về thay đổi các cytokine huyết thanh ở nhóm bệnh nhân VPCĐ do vi khuẩn. Từ những lí do trên chúng tôi thực hiện đề tài “Nghiên cứu đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng, vi khuẩn gây bệnh và biến đổi cytokine huyết thanh ở bệnh nhân viêm phổi cộng đồng nhập viện tại Hải Phòng” với các mục tiêu sau: 1. Mô tả đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng và tính đề kháng kháng sinh của vi khuẩn ở bệnh nhân viêm phổi cộng đồng nhập viện tại Hải Phòng. 2. Đánh giá biến đổi nồng độ TNF-α, IL- 6, IL-10 huyết thanh và mối liên quan với một số đặc điểm lâm sàng và cận lâm sàng ở bệnh nhân viêm phổi cộng đồng nhập viện tại Hải Phòng.

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ QUỐC PHÒNG

HỌC VIỆN QUÂN Y

LÊ THỊ DIỆU HIỀN

NGHIÊN CỨU ĐẶC ĐIỂM LÂM SÀNG, CẬN LÂM SÀNG,

VI KHUẨN GÂY BỆNH VÀ BIẾN ĐỔI

CYTOKINE HUYẾT THANH Ở BỆNH NHÂN

VIÊM PHỔI CỘNG ĐỒNG NHẬP VIỆN TẠI HẢI PHÒNG

LUẬN ÁN TIẾN SĨ Y HỌC

HÀ NỘI - 2021

ĐẶT VẤN ĐỀ

Viêm phổi cộng đồng (VPCĐ) là một trong những bệnh nhiễm trùngđường hô hấp dưới có tỷ lệ mắc và tỷ lệ tử vong cao trên toàn thế giới, đặcbiệt ở những người cao tuổi và mắc kèm theo các bệnh mạn tính Trên thếgiới, mặc dù đã có nhiều tiến bộ trong chẩn đoán và điều trị nhưng VPCĐ vẫn

là một trong những nguyên nhân gây tử vong ngày càng tăng trong các bệnhnhiễm trùng từ năm 1990- 2012 [1] Ở Mỹ, tỷ lệ bệnh nhân (BN) VPCĐ nhậpviện tăng từ 1525 ca/100.000 người dân năm 1998 lên 1667 ca/100.000 ngườidân năm 2005, trong đó 10 - 20% số BN phải điều trị tại các đơn vị hồi sứctích cực và tỷ lệ tử vong trong vòng 30 ngày là khoảng 23% [2] Ở Tây BanNha, tỷ lệ VPCĐ là 1,6 - 2,6 ca/1000 người dân/năm, tỷ lệ tượng tự ở PhầnLan là 4,7 ca và ở Anh là 9 ca Năm 2013, tỷ lệ VPCĐ phải nhập viện trong 1năm theo một nghiên cứu tại Việt Nam là 0,81 ca/1.000 dân [3]

Hiện nay căn nguyên VPCĐ vẫn phổ biến do vi khuẩn, trong đó hàng đầu do

các vi khuẩn điển hình (Streptococcus pneumoniae và Heamophilus influenzae

…) Tuy nhiên có sự thay đổi về sự phân bố các vi khuẩn cũng như tính nhạy cảm

kháng sinh theo địa dư, mức độ viêm phổi cũng như cơ địa bệnh nhân Các nghiêncứu cho thấy ở những bệnh nhân VPCĐ nhẹ căn nguyên chủ yếu vẫn do

Streptococcus pneumoniae và vi khuẩn không điển hình, tỷ lệ gặp Staphylococcus aureus và vi khuẩn gram âm rất thấp, ngược lại ở bệnh nhân VPCĐ nhập viện căn nguyên do Staphylococcus aureus và vi khuẩn gram âm gặp

chủ yếu [4] Tính nhạy cảm kháng sinh của các vi khuẩn gây VPCĐ cũng thay đổitheo địa dư, thời gian và mức độ nặng của bệnh viêm phổi: nghiên cứu tại châu

Âu và châu Á cho thấy tỷ lệ Streptococcus pneumoniae đề kháng với penicillin và

macrolide gia tăng theo thời gian Tại Việt Nam, kết quả nghiên cứu của mạnglưới giám sát các căn nguyên kháng thuốc Châu Á (nghiên cứu ANSORP:Asian Network for Surveillance of Resistant Pathogens) cũng cho thấy tươngtự: Tỷ lệ kháng penicillin cao: 61% năm 1996 và 50% năm 1998, 92% kháng

penicillin năm 2001; đề kháng đối với macrolide (96-97%) [5] Do vậy đánh giátình trạng phân bố vi khuẩn và tính nhạy cảm kháng sinh của vi khuẩn trongVPCĐ vẫn luôn là vấn đề thời sự trên lâm sàng.

Hải Phòng là thành phố trực thuộc trung ương, là tỉnh trung tâm của vùngduyên hải Bắc Bộ Bệnh viện Hữu Nghị Việt Tiệp-Hải Phòng là bệnh viện đa khoatrung ương thuộc tỉnh là tuyến cuối điều trị cho các tỉnh duyên hải Bắc Bộ Do vậynhững bệnh nhân VPCĐ nhập viện điều trị thường đã qua điều trị ở các tuyếnbệnh viện và rất đa dạng đối tượng BN Đã có một số nghiên cứu về đặc điểm lâmsàng, cận lâm sàng và căn nguyên VPCĐ tại một số bệnh viện tại Hải Phòng, tuynhiên chưa có nghiên cứu đi sâu về VPCĐ [6]

Đáp ứng viêm trong VPCĐ khác nhau ở mỗi cá thể, tùy thuộc vàonguyên nhân gây bệnh và mức độ nặng của bệnh Các cytokine có vai tròtrung tâm trong đáp ứng viêm ở bệnh nhân VPCĐ Các cytokine Tumornecrosis factor-alpha (TNF-α), Interleukine-6 (IL-6), Interleukine-10 (IL-10)

có vai trò chủ yếu trong cơ chế viêm ở VPCĐ: TNF-α tham gia chủ yếu trongcác chuỗi đáp ứng miễn dịch của cơ thể với mầm bệnh; IL-6 là một cytokinetiền viêm và IL-10 là một cytokine kháng viêm quan trọng nhất trong cơ viêm

ở bệnh nhân VPCĐ Sự thay đổi của các cytokine này có liên quan đến mức

độ viêm phổi cũng như kết cục điều trị [7] Tuy nhiên kết quả về biến đổi củacác cytokine huyết thanh còn khác nhau trong các nghiên cứu, và chưa có kếtquả riêng về thay đổi các cytokine huyết thanh ở nhóm bệnh nhân VPCĐ do

vi khuẩn Từ những lí do trên chúng tôi thực hiện đề tài “Nghiên cứu đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng, vi khuẩn gây bệnh và biến đổi cytokine huyết thanh ở bệnh nhân viêm phổi cộng đồng nhập viện tại Hải Phòng”

với các mục tiêu sau:

1 Mô tả đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng và tính đề kháng kháng sinh của vi khuẩn ở bệnh nhân viêm phổi cộng đồng nhập viện tại Hải Phòng.

2 Đánh giá biến đổi nồng độ TNF-α, IL- 6, IL-10 huyết thanh và mối liên quan với một số đặc điểm lâm sàng và cận lâm sàng ở bệnh nhân viêm phổi cộng đồng nhập viện tại Hải Phòng.

CHƯƠNG 1 TỔNG QUAN TÀI LIỆU

1.1 VIÊM PHỔI CỘNG ĐỒNG

1.1.1 Định nghĩa viêm phổi cộng đồng

Viêm phổi là tình trạng nhiễm trùng cấp tính của nhu mô phổi, vị trí tổnthương bao gồm phế nang, ống và túi phế nang, tiểu phế quản tận hoặc tổ chức

kẽ của phổi BN có hội chứng đông đặc phổi và bóng mờ đông đặc phế nanghoặc tổn thương mô kẽ trên phim Xquang phổi Bệnh thường do vi khuẩn, virus,nấm và một số tác nhân khác, nhưng không do trực khuẩn lao [8]

Hội Hô hấp Châu Âu (2011) định nghĩa VPCĐ như sau: là tình trạngnhiễm khuẩn đường hô hấp dưới cấp tính trên một người không ở trong bệnhviện trước đó 14 ngày với triệu chứng ho và kèm một trong các biểu hiện sau:hình mờ thâm nhiễm mới trên Xquang phổi, sốt trên 4 ngày, khó thở hoặc thởnhanh và không có các nguyên nhân nào khác có trước có thể giải thích cáctriệu chứng trên [9]

1.1.2 Dịch tễ viêm phổi cộng đồng

Trên thế giới: VPCĐ là một căn bệnh phổ biến ảnh hưởng đến khoảng

450 triệu người/năm và xảy ra ở tất cả các quốc gia, vùng lãnh thổ Đây làmột trong những nguyên nhân chính gây tử vong khoảng 4 triệu ca/năm(chiếm khoảng 7% tổng số tử vong trên thế giới) Tỷ lệ tử vong cao nhất là ởtrẻ em dưới 5 tuổi và người lớn >75 tuổi [10] Tỷ lệ VPCĐ khác nhau tùy theokhu vực, theo mùa và theo đặc điểm dân số Tại Mỹ tỷ lệ mắc VPCĐ hàngnăm là 5 - 11/1.000 người dân, tỷ lệ này tăng cao hơn ở những người cao tuổi.Vào năm 2006 đã có 1,2 triệu người phải nhập viện vì VPCĐ trong đó có55.477 người đã tử vong Sau đó 3 năm, theo nghiên cứu của tác giả Melonie

H và cộng sự (CS) thì VPCĐ là nguyên nhân tử vong đứng thứ 8 tại Mỹ [11].Trong một nghiên cứu khác trên toàn nước Đức năm 2009, tỷ lệ nhập viện do

VPCĐ là 2,96/1.000 người dân, tỷ lệ mắc cao hơn ở những BN trên 60 tuổi(7,65/1.000 người dân) [12] Chi phí ước tính hàng năm cho VPCĐ tại Đức làhơn 12 tỷ USD/năm [13] Theo kết quả nghiên cứu của Derek C và CS trên

1339 BN VPCĐ thì có đến 13,5% BN được chăm sóc tại chuyên khoa hồi sứctích cực (Intensive Care Unit-ICU) và chiếm 42,9% tổng chi phí điều trị nộitrú [14] Tỷ lệ mắc VPCĐ theo hình chữ U, nghĩa là nó phổ biến ở trẻ emdưới 5 tuổi và ở người lớn trên 65 tuổi Tỷ lệ này ở nam giới cao hơn nữ giới.Trong một nghiên cứu hồi cứu của tác giả Forest W.A và CS được đăng tảinăm 2012 khi so sánh tỷ lệ tử vong do VPCĐ tại 3 khu vực (Bắc Mỹ, Châu

Mỹ La Tinh và Châu Âu) cho thấy kết quả tương ứng là: 7,3%; 13,3% và9,1%, sự khác biệt với p< 0,001 [15] Trong một nghiên cứu giám sát đa trungtâm đăng tải năm 2018, tỷ lệ VPCĐ ở Châu Á mắc hàng năm ước tính là 16,9ca/1.000 người và tỷ lệ này ở nam giới cao hơn nữ giới cho mọi lứa tuổi nhóm(15,6 so với 9,3 /1.000 người) Cũng trong nghiên cứu này, tỷ lệ mắc VPCĐtại Nhật Bản là 3,4; 10,7; và 42,9/1.000 người/năm tương ứng nhóm tuổi 15 -

64 tuổi, nhóm 65 - 74 tuổi và nhóm ≥75 tuổi [16] Gánh nặng về bệnh VPCĐ

ở các nước Đông Nam Á hàng năm cũng nhiều thách thức, tại Thái Lan tỷ lệnhập viện do VPCĐ được báo cáo là 177 đến 580/100.000 người TạiIndonesia trong năm 1998 đến 1999 đã công bố tỷ lệ mắc bệnh, tỷ lệ nhậpviện và tử vong ở trẻ nhỏ (2 tuổi) lần lượt là 21.000, 5.300 và 3.300/100.000trẻ em Một cuộc khảo sát khác ở Philippines được công bố tỷ lệ mắc tươngtự: 10.500 trẻ bị viêm phổi, 6.100 trẻ phải nhập viện và 90 trẻ tửvong/100.000 ca/ năm [17]

Tại Việt Nam: VPCĐ là một bệnh lý nhiễm khuẩn thường gặp nhất trongcác bệnh nhiễm khuẩn trên thực hành lâm sàng, chiếm tỷ lệ khoảng 12%trong các bệnh lý hô hấp Năm 2014, tỷ lệ mắc VPCĐ ở nước ta là561/100.000 người dân, đứng hàng thứ 2 sau bệnh tăng huyết áp và tỷ lệ tửvong VPCĐ là 1,32/100.000 người dân, đứng hàng đầu trong các nguyên

nhân gây tử vong do nhiễm trùng đường hô hấp dưới [10] Tại khoa Hô Hấpbệnh viện Bạch Mai theo thống kê từ 1996 - 2000 thì tỷ lệ bệnh VPCĐ chiếm9,57%, đứng hàng thứ tư sau các bệnh: bệnh phổi tắc nghẽn mạn tính(Chronic Obstructive Pulmonary Disease- COPD), lao, ung thư phổi [10].Môt nghiên cứu được công bố năm 2013 tại Khánh Hòa (Miền Trung ViệtNam), tỷ lệ tử vong của BN VPCĐ nhập viện là 9,8%/năm [3] Nghiên cứugánh nặng bệnh tật toàn cầu năm 2013 cũng cho thống kê rằng VPCĐ là bệnh

lý nhiễm trùng đường hô hấp dưới đứng hàng thứ 2 gây tử vong và làm giảmtuổi thọ [1] Các nghiên cứu đều cho thấy VPCĐ gây gánh nặng lớn có cácquốc gia về tỷ lệ mắc bệnh, tỷ lệ tử vong và chi phí điều trị rất lớn

1.1.3 Cơ chế bệnh sinh viêm phổi cộng đồng

Ở người khỏe mạnh, các vi sinh vật sống cộng sinh tại đường hô hấp trên

có tác dụng bảo vệ cơ thể bằng cách cạnh tranh với các mầm bệnh về dinhdưỡng và tương tác với các thụ thể trên tế bào biểu mô phế quản Vi khuẩngây bệnh có thể xâm nhập vào cơ thể con người qua đường hô hấp (do hít phảicác loại vi khuẩn, virus gây bệnh tồn tại trong không khí hoặc trong các giọt bắncủa người bệnh ho, hắt hơi ra môi trường; hoặc do hít phải mầm bệnh từ ổnhiễm khuẩn ở vùng tai mũi họng, viêm xoang; các vi khuẩn kỵ khí thường xuấtphát từ các kẽ răng và các mảng bám răng); vi khuẩn cũng có thể theo đườngmáu từ ổ nhiễm trùng ban đầu tới phổi, thường gặp phải sau nhiễm tụ cầuvàng, viêm nội tâm mạc nhiễm khuẩn, viêm tắc tĩnh mạch do nhiễm khuẩn vàcũng có thể nhiễm khuẩn theo đường bạch huyết [8] Hệ hô hấp sẽ chống đỡbằng cách xuất hiện các phản xạ thanh hầu đẩy căn nguyên ra ngoài bằng hắthơi hoặc ho, đồng thời sản xuất các globulin miễn dịch, bài tiết các peptide cóhoạt tính kháng khuẩn và ức chế sự gắn kết của các vi khuẩn lên bề mặt niêmmạc đường hô hấp Mức độ lây nhiễm phụ thuộc vào khả năng gây bệnh của

vi khuẩn và sức chống đỡ của hàng rào bảo vệ: đó là hệ thống vi lông chuyển

trên niêm mạc phế quản, chất nhầy và hệ thống miễn dịch bẩm sinh [8] Các

vi lông chuyển trên niêm mạc phế quản giúp làm sạch đường thở thườngxuyên Chất nhầy tại niêm mạc phế quản làm ngưng kết các hạt bụi, vi khuẩn,virus và ngăn cản sự tiếp xúc với các chất kích thích với niêm mạc đường thở

Hệ thống miễn dịch bẩm sinh cung cấp khả năng bảo vệ vật chủ ngay lập tức,thông qua tế bào và các phản ứng miễn dịch dịch thể Bản chất của phản ứngmiễn dịch bẩm sinh phụ thuộc vào loại vi sinh vật, số lượng vi sinh vật, cũngnhư đường vào của vi sinh vật gây bệnh Các chất miễn dịch trung gian hòatan của hệ thống miễn dịch bẩm sinh bao gồm bổ thể, protein phản ứng cấp vàcác cytokine có tác dụng tăng khả năng hoạt động của thực bào và kháng thể

để loại bỏ mầm bệnh ra khỏi cơ thể Protein phản ứng là các phân tử tăngcường khả năng chống lại nhiễm trùng và thúc đẩy quá trình sửa chữa tổnthương mô: bao gồm phản ứng C protein (C Reaction Protein - CRP), cácthành phần bổ thể và protein đông máu… [18], [19] Các thành phần tham giamiễn dịch tế bào bao gồm: Đại thực bào phế nang, tế bào lympho T hỗ trợ, tếbào lympho T ức chế, Một số bạch cầu (BC) lympho B chuyển dạng thànhcác tế bào ghi nhớ, mang ký ức miễn dịch để lần sau khi có sự xâm nhập củakháng nguyên tương tự sẽ có đáp ứng miễn dịch nhanh và mạnh hơn Các tếbào lympho T ức chế và lympho T hỗ trợ giúp điều hòa sản xuất kháng thểcủa các BC lympho B, các lympho T gây độc tế bào giúp phá hủy các tế bàomang kháng nguyên

Một loạt các cytokine tiền viêm, chống viêm tham gia vào việc điềuchỉnh phản ứng viêm do nhiễm trùng tại nhu mô phổi Nồng độ của TNF-α,IL-6 và IL-10 phản ánh các phản ứng viêm và chống viêm tương ứng IL-6được tiết ra bởi nhiều loại tế bào như tế bào lympho T, đại thực bào, tế bàonội mô và tế bào biểu mô Trong các phản ứng viêm, sự gia tăng nồng độ IL-6đứng trước hầu hết các cytokine khác IL-10 là một cytokine chống viêm

được sản xuất chủ yếu bởi BC đơn nhân và ở mức độ thấp hơn là tế bàolympho Th-2 IL-10 ức chế sự tổng hợp các cytokine tiền viêm và ngăn chặn

sự trình bày kháng nguyên [20] TNF-α được sản xuất bởi nhiều loại tế bàotrong đó có đại thực bào phế nang hoạt hóa Các cytokine tiền viêm, cáccytokine chống viêm, được tạo ra để điều hòa phản ứng viêm bằng cách ứcchế thâm nhập và kích hoạt đại thực bào và BC đa nhân trung tính đến ổviêm Sự cân bằng về nồng độ các yếu tố viêm và chống viêm cục bộ tại vị trínhiễm khuẩn góp phần quan trọng là để bảo vệ cơ thể trong VPCĐ [21] Nồng

độ các cytokine này trong máu tăng cao và sự cân bằng về tỷ lệ nồng độ IL-6

và IL-10 cũng phản ánh mức độ trầm trọng của bệnh [22], [23]

1.1.4 Triệu chứng lâm sàng viêm phổi cộng đồng

1.1.4.1 Triệu chứng cơ năng và toàn thân

Triệu chứng của VPCĐ có thể khởi phát đột ngột cấp tính trong một vàingày với các triệu chứng như sốt cao, sốt nóng liên tục hoặc rét run hoặc gairét, mệt mỏi, chán ăn, nhức đầu, sụt cân, đau cơ, đau họng, buồn nôn

Triệu chứng hay gặp là sốt: sốt có thể thành cơn hoặc liên tục cả ngày, kèmtheo rét run hoặc không rét run, có khi sốt nóng, nhiệt độ có thể đến tới 40- 41oC,nhưng cũng có trường hợp cũng chỉ sốt nhẹ Những trường hợp sốt nhẹthường xảy ra ở những BN có sức đề kháng suy giảm như: suy giảm miễndịch ở người già, trẻ nhỏ hoặc BN có các bệnh mạn tính kèm theo (ung thư,

xơ gan, suy thận mạn…) Trường hợp VPCĐ do vi khuẩn Gram âm có cácdấu hiệu sau: da tái lạnh, vã mồ hôi và sốc nhiễm khuẩn [8], [21] Triệu chứng

ho gặp ở 80% trường hợp VPCĐ nhưng lại ít gặp ở những BN lớn tuổi, cóbệnh lý nền kèm theo Khạc đờm có thể có màu gỉ sắt, các trường hợp khác cómàu vàng hoặc xanh, đôi khi khạc đờm như mủ, đờm có thể có mùi hôi hoặcthối Triệu chứng đau ngực kiểu màng phổi cũng thường gặp ở BN VPCĐ,thường đau ở vùng tổn thương, mức độ đau tùy từng BN, có khi đau rất dữdội Những trường hợp VPCĐ nặng, ngoài các dấu hiệu trên, BN có thể có

khó thở BN lớn tuổi thường ít có biểu hiện triệu chứng hô hấp hơn so vớingười trẻ và các triệu chứng hô hấp thường không đầy đủ BN không có tìnhtrạng sốt là một trong những yếu tố tiên lượng tử vong cao nguyên nhânthường gặp do đáp ứng miễn dịch suy giảm Một số BN có thể có các triệuchứng khác như lo lắng, suy kiệt, suy nhược, hoặc có biểu hiện của bệnh lýnền nặng kèm theo [8], [24].

1.1.4.2 Triệu chứng thực thể

Triệu chứng toàn thân hay gặp là hội chứng nhiễm trùng cấp tính bao gồm:Sốt (sốt cao đột ngột, đặc điểm là sốt nóng hoặc có thể khởi phát sốt rét run),môi khô, lưỡi bẩn…, ở trên BN suy giảm miễn dịch hoặc BN cao tuổi có thểtriệu chứng không rầm rộ Triệu chứng khó thở với biểu hiện thở nhanh, tần sốthở tăng trên 30 lần/phút là một trong những triệu chứng liên quan với tăng nguy

cơ tử vong Ở người lớn tuổi, tần số thở tăng là dấu hiệu đầu tiên của VPCĐ, sau

đó mới đến các triệu chứng lâm sàng khác xuất hiện như tím môi và đầu chi,nặng hơn nữa có thể suy hô hấp hoặc biểu hiện của sốc nhiễm khuẩn [24], [25] Khám phổi có hội chứng đông đặc (rung thanh tăng, gõ đục, rì rào phếnang giảm, ran nổ) Có thể có dấu hiệu của tràn dịch màng phổi

Trường hợp viêm phổi nặng BN có tụt huyết áp, mạch nhanh nhỏ và cóthể đi vào sốc rất nhanh Nếu BN có nhiễm khuẩn huyết kèm theo, khám sẽthấy gan lách to, thường chỉ mấp mé bờ sườn [26], [27]

1.1.5 Triệu chứng cận lâm sàng viêm phổi cộng đồng

1.1.5.1 Xét nghiệm dấu ấn viêm

Ở BN VPCĐ, các xét nghiệm công thức máu số lượng BC, tỷ lệ % BC

đa nhân trung tính, CRP, procalcitonin (PCT) có thể cung cấp thông tin vềtình trạng viêm [28] Số lượng BC thường tăng, tỷ lệ BC đa nhân trung tínhtăng, nhưng có trường BC đa nhân trung tính hợp giảm Số lượng BC ái toantăng trong các trường hợp viêm phổi do ký sinh trùng hoặc hội chứngLoeffler Khi nồng độ CRP tăng thường là biểu hiện của hiện tượng viêm donhiễm khuẩn: đánh giá mức độ viêm cấp theo độ tăng nồng độ CRP huyết

thanh chia ra làm 3 mức độ là mức độ nhẹ (0,5 - 4 mg/l), mức độ trung bình(4 - 20 mg/l), mức độ nặng (trên 20 mg/l) [29].

Chỉ số PCT có độ nhạy cao nhưng độ đặc hiệu vừa phải trong phân biệtnhiễm khuẩn và nhiễm virus Mức tăng PCT có giá trị trong hướng dẫn chỉđịnh dùng kháng sinh: cân nhắc dùng kháng sinh ở BN viêm phổi khi PCT

>0,25 ng/ml, chỉ định ngay khi PCT >0,5 ng/ml Sử dụng PCT trong chỉ địnhđiều trị đã làm giảm việc sử dụng kháng sinh trung bình từ 8 xuống 4 ngày màkhông có sự gia tăng tử vong hoặc điều trị thất bại bên cạnh đó còn giúp tiếtkiệm chi phí điều trị cho BN [30],[31], [32]

1.1.5.2 Xét nghiệm căn nguyên vi sinh

- Nuôi cấy phân lập xác định vi khuẩn: Nuôi cấy, phân lập, xác định vikhuẩn và làm kháng sinh đồ nhằm chẩn đoán xác định căn nguyên và đánhgiá độ nhạy cảm của vi khuẩn với các kháng sinh là xét nghiệm quan trọngtrong chẩn đoán và điều trị VPCĐ Bệnh phẩm thường được lấy để làm xétnghiệm là dịch tiết từ đường hô hấp dưới như dịch rửa phế quản, dịch hútqua nội khí quản hoặc đờm Đờm là bệnh phẩm thường được sử dụng đểchẩn đoán căn nguyên gây VPCĐ và để chẩn đoán các trường hợp viêm phổinhập viện điều trị [33], [34] Bệnh phẩm để nuôi cấy vi sinh cần được lấy,bảo quản đúng quy trình tránh bội nhiễm và cho kết quả sai lệch vì vi khuẩn

hô hấp rất phức tạp

- Kỹ thuật chẩn đoán gián tiếp: Kỹ thuật xét nghiệm phát hiện khángnguyên có thể được thực hiện trên các bệnh phẩm đường hô hấp trên là đờm,ngoài ra có thể tìm kháng thể trong huyết thanh của BN VPCĐ So vớiphương pháp nuôi cấy vi khuẩn, phân lập vi khuẩn bằng kỹ thuật xét nghiệmphát hiện kháng nguyên có nhiều ưu điểm hơn do ít bị ảnh hưởng của việc sửdụng kháng sinh trước khi lấy được bệnh phẩm và do kháng nguyên thường tồntại một thời gian dài sau khi bắt đầu điều trị [34]

1.1.5.3 Xquang phổi

Tổn thương trên Xquang phổi của VPCĐ thường có hình mờ dạng tổnthương lấp đầy phế nang, hình mờ dạng thâm nhiễm có hoặc không có dấuhiệu phế quản khí (dấu hiệu phế quản hơi) Các hình ảnh tổn thương mờ cóthể là đám mờ phân bố theo phân thuỳ phổi hoặc theo thuỳ phổi, hay nốt mờ,khối mờ [35] Chụp Xquang phổi có độ chính xác trong chẩn đoán VPCĐ là75% đối với đám mờ phế nang [30].

dưới phổi phải

*Nguồn: Bệnh nhân Lưu Thị Th

- Nghe phổi có tiếng thở bất thường và tiếng ran nổ.

- Xquang phổi có hình ảnh thâm nhiễm mới

- BN biểu hiện bệnh ở ngoài môi trường bệnh viện (ở cộng đồng)

1.1.6.2 Chẩn đoán mức độ nặng và tiên lượng

Hai thang điểm PSI (Pneumonia Severity Index) và CURB-65 được sửdụng để đánh giá mức độ và tiên lượng nguy cơ tử vong ở BN VPCĐ Từ năm

1997 Fine M.J và CS công bố tác dụng của thang điểm PSI trên Tạp chí Ykhoa Anh (The NEJM: The New England Journal of Medicine): cho thấythang điểm này có giá trị tốt cho tiên lượng VPCĐ Sau đó thang điểm PSIđược ứng dụng phổ biến để tiên lượng BN VPCĐ ở rất nhiều nước trên thếgiới Thang điểm này không những ước đoán được tỷ lệ tử vong trong bệnhVPCĐ mà còn giúp tiên lượng BN với nhiều mức nguy cơ khác nhau [38] Thang điểm CURB- 65 được xây dựng bởi Lim W.S và CS đánh giáthang điểm CURB-65 dựa vào các thông tin BN lúc vào viện đó là [39]:

Rối loạn ý thức (Confusion-C) Ure máu > 7 mmol/l (Urea-U) Nhịp thở (Respiratory Rate-R) ≥ 30 lần/phút, Tuổi ≥ 65 (65) Huyết áp tâm thu thấp

<90 mmHg hoặc tâm trương thấp ≤ 60 mmHg (Blood Pressure- B)

Đánh giá Ý thức bằng thang điểm Abbreviated Mental Test (Mỗi câu hỏitrả lời đúng cho 1 điểm, tổng là 10 điểm), BN có điểm ≤ 8 điểm được coi như

là có rối loạn ý thức

Bảng 1 1 Thang điểm CURB-65

R Respiratory rate (Nhịp thở) ≥ 30 lần/phút

B Blood pressure (Huyết áp) HA tâm thu < 90mmHg hoặc

HA tâm trương ≤ 60mmHg

65 Số tuổi ≥ 65

* Nguồn: theo Lim W.S và CS (2009) [39]

Ý nghĩa lâm sàng của thang điểm CURB-65: Tiên lượng tử vong trong

30 ngày ở BN có điểm số CURB-65 với tỷ lệ lần lượt là:

Thang điểm CURB-65 đơn giản, dễ nhớ, vì thế rất tiện dụng để sử dụngtrong chẩn đoán mức độ nặng VPCĐ khi khám ban đầu tại phòng khám ngoạitrú [39] Nghiên cứu cho thấy thang điểm này có giá trị tương đương điểmPSI trong việc phân loại BN vào các nhóm nguy cơ khác nhau, đồng thời làmột thang điểm có độ nhạy và độ đặc hiệu cao để chẩn đoán mức độ nặng củaVPCĐ [20], [39]

1.2 CĂN NGUYÊN VI KHUẨN VÀ TÌNH HÌNH ĐỀ KHÁNG KHÁNG SINH CỦA VI KHUẨN GÂY BỆNH VIÊM PHỔI CỘNG ĐỒNG

1.2.1 Các căn nguyên vi khuẩn gây bệnh viêm phổi cộng đồng

Vi khuẩn phân lập được trong nhiễm trùng đường hô hấp dưới thường

gặp là vi khuẩn ngoại bào, hay gặp nhất là Streptococcus pneumoniae (S.pneumoniae) sau đó là Heamophilus influenzae (H.influenzae), Staphylococcus aureus (S.aureus) và Moraxella catarrhalis (M.catarrhalis) Virus có liên quan

tới nhiễm trùng đường hô hấp dưới tại cộng đồng lên tới 60% các trường hợp

và 30% VPCĐ Người cao tuổi có nguy cơ tăng nhiễm S.pneumoniae, virus

và Chlamydia spp Tỷ lệ phân lập được Enterobacteriacae tăng lên tới 25%

trên nhóm BN trên 65 tuổi [40], [41]

Đặc điểm một số vi khuẩn thường gặp trong bệnh VPCĐ:

- Streptococcus pneumoniae

Khoảng đầu thế kỷ thứ 19, Leo Escolar là người đầu tiên phát hiện ra vikhuẩn gây bệnh viêm phổi Cùng thời điểm đó, George Sternberg ở Mỹ vàLouis Pasteur ở Pháp cũng lần đầu tiên phân lập được vi khuẩn từ mủ của ổ

áp xe phổi (năm 1880) Vi khuẩn đã được phát hiện này là tác nhân quan

trọng gây bệnh viêm phổi nên thường được gọi là phế cầu (Pneumococcus).

Phế cầu là cầu khuẩn Gram dương, đứng thành đôi hình ngọn nến, hai mặt

lõm quay vào nhau, chúng có vỏ bao bọc thành từng cặp [33] S.pneumoniae

là một trong những vi khuẩn được nghiên cứu rộng rãi nhất kể từ lần phân lậpđầu tiên vào năm 1881 Những nghiên cứu quan trọng về phế cầu khuẩn làhiệu quả điều trị của penicillin, vai trò của vỏ vi khuẩn trong việc chống lại sựthực bào, khả năng tạo ra kháng thể của polysaccharid, sự dung nạp khángnguyên đặc hiệu hoặc không đặc hiệu trong đáp ứng miễn dịch và việc sửdụng vỏ polysaccharide là kháng nguyên để tạo ra vaccine [42] Phế cầu là vikhuẩn Gram dương, có vỏ bọc, kích thước 0,5 - 1,25 mm, đứng thành cặp đôihoặc riêng lẻ hoặc thành chuỗi ngắn Cấu trúc vỏ polysaccarid khác nhau theotýp huyết thanh Có 84 týp huyết thanh, chỉ một số gây bệnh như týp 1, 3, 4,

6, 7, 8, 9, 12, 14, 19 và 23, trong đó týp 3 có độc tính cao nhất [43]

Hình 1.3 Ảnh vi khuẩn Streptococcus pneumoniae

Nguồn: Theo Lê Huy Chính (2012) [43]

Khả năng gây bệnh: S.pneumoniae thường cư trú ở vùng tỵ hầu của người lớn và trẻ nhỏ với tỷ lệ khá cao (40 - 70%) S.pneumoniae có thể gây

nên bệnh viêm đường hô hấp, điển hình là viêm phổi Viêm phổi do

S.pneumoniae thường xảy ra sau khi đường hô hấp bị tổn thương do virus

hoặc do hóa chất Các týp thường gây bệnh là 1, 2, 3 đối với người lớn và 1,

6, 14 đối với trẻ em Tuy vậy, ở các vùng khác nhau, các týp có thể thay đổi

Ngoài ra, S.pneumoniae còn gây viêm tai, viêm xoang, viêm họng, viêm

màng não, viêm màng bụng, viêm màng tim, viêm thận, viêm tinh hoàn,nhiễm khuẩn huyết và rất thường gây viêm màng não ở trẻ em [43], [44].Nhiều nghiên cứu về căn nguyên vi sinh trong VPCĐ cho thấy hầu hết căn

nguyên phát hiện được là vi khuẩn, trong đó S.pneumoniae chiếm 75% trong số các tác nhân gây VPCĐ ở thời kỳ chưa có kháng sinh Gần đây S.pneumoniae

chỉ còn chiếm khoảng 5-15% căn nguyên phát hiện được ở Mỹ Một nghiên cứu

năm 2007 ở Mỹ cho thấy tỷ lệ VPCĐ do S.pneumoniae chiếm 38/120 trường

hợp nhưng ở một số nước khác vẫn có tỷ lệ cao hơn [45], [46] Thực tế, tỷ lệ

VPCĐ do S.pneumoniae được cho là cao hơn các số liệu có từ nghiên cứu vì người ta cho rằng có nhiều BN VPCĐ do S.pneumoniae có kết quả nuôi cấy âm

tính nhưng xét nghiệm phản ứng khuếch đại gen (Polymerase Chain PCR) dương tính Trong khi đó ở BN VPCĐ có cấy máu dương tính

Reaction-S.pneumoniae thì đến 84% phân lập được Reaction-S.pneumoniae [47] Ấn Độ là một

trong các nước có tỷ lệ VPCĐ cao, ước tính gánh nặng kính tế do VPCĐ hàngnăm tại nước này chiếm khoảng 23% so với gánh nặng do VPCĐ gây ra cho các

nước toàn thế giới và 19% số BN VPCĐ là mắc S.pneumoniae [48].

- Haemophilus Influenzae

H.influenzae được Richard Pfeiffer phân lập lần đầu tiên năm 1892 từ

BN cúm nên lúc đầu ông nhận định đây là căn nguyên gây bệnh cúm nên đặt

tên cho vi khuẩn này tên là Bacterium influenzae H.influenzae thuộc chi Haemophilus Trong các Haemophilus spp thì H.influenzae là loài có vai trò

gây bệnh cho người quan trọng nhất và được quan tâm nghiên cứu nhiều nhất.

Hình thể điển hình của H.influenzae là cầu trực khuẩn nhỏ, Gram âm Tuy

nhiên có thể gặp dạng trực khuẩn dài, mảnh vì vậy còn được gọi là vi khuẩn

đa hình thái, thường có vỏ, không sinh nha bào [33]

Hình 1.4 Ảnh vi khuẩn Haemophilus Influenza

Nguồn: Theo Lê Văn Phủng (2012)[33]

H.influenzae thuộc loại vi khuẩn khó nuôi cấy, do đây là vi khuẩn khuyết

dưỡng, không phát triển được trên các môi trường nuôi cấy thông thường Môitrường nuôi cấy bắt buộc phải có đồng thời cả hai yếu tố X và V trên thạch sô-

cô-la giàu dinh dưỡng H.influenzae hiếu khí phát triển tốt hơn trong khí trường

có 5-10% CO2, trong khoảng nhiệt độ từ 23-39oC, nhiệt độ tối ưu là từ 35-37oC.Sau 24h nuôi cấy, sẽ xuất hiện khuẩn lạc khá to, dẹt, không màu hoặc màu xámnhạt, không làm đổi màu môi trường Vi khuẩn có thể gây nhiều bệnh khácnhau như viêm đường hô hấp trên (viêm thanh quản, viêm tai giữa, viêmxoang), viêm đường hô hấp dưới (viêm phế quản, VPCĐ), viêm màng não,

nhiễm khuẩn huyết, viêm màng trong tim, viêm khớp,… [33].

- Klebsiella pneumoniae

Klebsiella là vi khuẩn Gram âm thuộc họ vi khuẩn đường ruột phổ biến

nhất gây VPCĐ (1 - 5%) Nó có khả năng xâm chiếm bề mặt niêm mạc quađường hầu họng gây ra những tổn thương tại chỗ như hoại tử tế bào, loét… hậu

quả là gây VPCĐ Klebsiella pneumoniae (K.pneumoniae) thường đứng thành

đôi, kích thước trung bình 0,3 - 1 μm x 0,6 - 6 μm; không có lông và do vậy

không có khả năng di động; có vỏ dày, kích thước có thể gấp 2 - 3 lần tế bào

vi khuẩn K.pneumoniae lên men nhiều loại đường thường có sinh hơi, oxydase (-), catalase (+), citrat (+)… K.pneumoniae là trực khuẩn Gram âm cư trú

bình thường khoảng 35% trong phân và 5% trong vòm họng [49] Tỷ lệ

VPCĐ do K.pneumoniae 19,0% vào năm 2017 tại một số nước Đông Nam Á [40] Viêm phổi do K.pneumoniae hay gặp nhất là ở những BN lạm dụng rượu

hoặc BN mắc bệnh đái tháo đường

Hình 1.5: Ảnh vi khuẩn Klebsiella pneumoniae

Nguồn: Theo Đinh Hữu Dung (2012)[49]

Ở Đài Loan, các nghiên cứu gần đây đều cho thấy K.pneumoniae là tác

nhân chính gây VPCĐ có kèm theo nhiễm khuẩn huyết, chiếm 34,1% [50] Tỷ

lệ VPCĐ do K.pneumoniae ở Malaysia và Singapore là 29%, ở Thái Lan là 13

-18%, ở các nước Châu Á khác là 15% Trong khi đó, tỷ lệ này ở các nước

Châu Âu và ở Úc là dưới 1% [51] Trực khuẩn K.pneumoniae được xác định

là một trong những nguyên nhân phổ biến của tình trạng VPCĐ ở mức độnặng, đặc biệt là trên BN bị suy giảm miễn dịch

- Staphylococcus aureus

S.aureus còn gọi là tụ cầu vàng được Louis Pasteur đã phân lập từ năm

1880 Tụ cầu vàng (nguồn từ tiếng Hy lạp staphyle nghĩa là chùm nho) là cáccầu khuẩn Gram dương không tạo nha bào có đường kính khoảng 1μm, không

di động và sắp xếp theo mọi hướng và thường tạo thành cụm trông giống như

chùm nho [33] Tụ cầu vàng là một trong những vi khuẩn thường gây bệnhnặng, tỉ lệ tử vong cao Tụ cầu vàng phát triển dễ dàng trên các môi trườngnuôi cấy ở nhiệt độ 37°C Màu đặc trưng của các khuẩn lạc là màu vàngchanh, đôi khi có màu trắng như sứ hoặc màu trắng ngà Khả năng tan máucủa vi khuẩn khi nuôi cấy cung cấp gợi ý quan trọng về tính chất của vi khuẩn[52]

Tụ cầu vàng thường ký sinh ở hốc tự nhiên như mũi họng và nếp gấp da,

và thường gây bệnh cho người bị suy giảm sức đề kháng với nhiều bệnh khácnhau: nhiễm khuẩn ngoài da, nhiễm khuẩn huyết, VPCĐ, nhiễm độc thức ăn,viêm ruột cấp, nhiễm khuẩn bệnh viện… VPCĐ do tụ cầu vàng ít gặp, chỉ xảy

ra sau viêm đường hô hấp do virus hoặc sau nhiễm khuẩn huyết [52]

Hình 1.6 Ảnh vi khuẩn Staphylococcus aureus

Nguồn: Theo Lê Văn Phủng (2012)[33]

Hội Hô hấp Châu Âu và Hội Vi sinh lâm sàng và Bệnh truyền nhiễm

Châu Âu cho thấy tỷ lệ VPCĐ nhiễm S.aureus là 0 - 1% ở BN ngoại trú, < 4%

ở BN nhập viện, < 19% ở BN nhập viện tại khoa ICU và 7 - 29% ở BN cao tuổi

nhập viện Tụ cầu kháng methicillin (Methicillin-Resistant Staphylococcus Aureus - MRSA) thường có các biểu hiện triệu chứng hô hấp rầm rộ, tiến triển

nặng nhanh Nhìn chung, tỷ lệ tử vong liên quan đếnVPCĐ do tụ cầu thay đổi

từ 20 - 75% [53] Ở Mỹ, viêm phổi do vi khuẩn tụ cầu vàng dẫn đến hơn11.000 ca tử vong mỗi năm (tỷ lệ tử vong 30 ngày là 46,9%), chi phí cho bệnhước tính hàng năm là 14 tỷ USD [54]

- Acinetobacter baumannii

Hình 1.7 Ảnh vi khuẩn Acinetobacter baumannii

Nguồn:Theo Nguyễn Vũ Trung (2012)[55]

Acinetobacter baumannii (A.baumannii) là vi khuẩn được tìm thấy phổ

biến trong đất, nước và môi trường bệnh viện, chúng cũng dễ dàng được phânlập từ da, họng và nhiều dịch tiết của người khỏe mạnh và chúng cũng là tác

nhân gây nhiễm trùng ở người Về hình thể, A.baumannii là trực khuẩn, bắt

màu Gram âm, thường đứng dạng đôi hoặc chuỗi ngắn khác nhau,

A.baumannii thường không di A.baumannii là vi khuẩn hiếu khí tuyệt đối và

mọc dễ dàng trên các môi trường nuôi cấy thông thường, ở nhiệt độ từ 20

-37oC [55] A.baumannii bám vào các tế bào biểu mô của cơ thể người thông qua vỏ và pili của vi khuẩn A.baumannii có vỏ lipopolysaccharide có hoạt

tính mạnh kích thích các tế bào BC có nhân điển hình và có tác dụng kích

thích giải phóng các cytokine, A.baumannii còn có gen traT có tác dụng giúp

vi khuẩn tránh né được phản ứng của huyết thanh, giúp nó vượt qua đượchàng rào bảo vệ dễ dàng, enzyme lipase của vi khuẩn có khả năng phá hủymàng lipid của tế bào, giúp nó có tính kỵ nước lớn hơn, điều này giải thích nótồn tại được ở catheter và các thiết bị đặt nội khí quản [55]

A.baumannii chủ yếu gây viêm phổi nặng do thở máy trong bệnh viện

và thường liên quan đến sốc nhiễm khuẩn với tỷ lệ tử vong cao Tỷ lệ viêm

phổi do A.baumannii ở cộng đồng rất thấp chỉ từ 0,2 - 1% tại các nước Châu

Âu, Hầu hết các BN bị VPCĐ do A.baumannii đều là nam, nghiện rượu và có

tiền sử hút thuốc lá nhiều hoặc viêm phế quản mạn tính BN phơi nhiễm nghềnghiệp với silic hoặc kim loại cũng có liên quan đến viêm phổi do

A.baumannii [55] A.baumannii là vi khuẩn coccobacillus Gram âm đã được

tổ chức y tế thế giới đưa vào danh sách các nguyên nhân gây bệnh hàng đầu,một nhóm các vi khuẩn có khả năng đe dọa lớn nhất đến tình trạng sức khỏe

con người A.baumannii có khả năng kháng thuốc tự nhiên, do khả năng tự

thay đổi hình thái Bên cạnh đó, nó còn có khả năng trốn hệ miễn dịch của cơthể đồng thời một số cơ chế kháng thuốc của nó cũng tương tự như

K.pneumoniae bao gồm cơ chế thay đổi enzyme aminoglycoside, kháng

betalactamase [56]

- Pseudomonas aeruginosa

Hình 1.8 Ảnh vi khuẩn Pseudomonas aeruginosa

Nguồn: Theo Lê Văn Phủng (2012)[55]

Viêm phổi do Pseudomonas aeruginosa ( P.aeruginosa) ở Anh chỉ chiếm

< 1%, ở Úc là 3,5%, ở các nước khu vực Châu Á cao hơn với tỷ lệ chung là7% [51] Năm 1872, bằng kính hiển vi quang học Schroeter đã phát hiện ratrong mủ xanh gỉ đồng có những trực khuẩn Gram âm và ông đặt tên là

Bacterium aeruginosa (aeruginosa nghĩa là gỉ đồng) Năm 1900, Migula chuyển chúng sang chi Pseudomonas, từ đó vi khuẩn mang tên Pseudomonas pyocyanae Đến 1952, trực khuẩn mủ xanh đã được thống nhất với tên khoa

học là P.aeruginosa Trực khuẩn mủ xanh bắt màu Gram âm, có thể hơi cong,

hai đầu tròn, kích thước từ 0,5 - 1,0 μm x 1,5 - 5,0 μm, có một lông duy nhất

ở một cực [57] P.aeruginosa thường tồn tại nhiều và dai dẳng trong môi

trường bệnh viện Chúng có mặt ở nền nhà, giường, chăn, đệm, lavabo, taynhân viên y tế, dụng cụ y tế…Từ đó, vi khuẩn dễ lây lan, xâm nhập vào BN và

gây bệnh P.aeruginosa là vi khuẩn gây bệnh cơ hội nên trong những điều

kiện nhất định chúng có thể xâm nhập vào cơ thể và gây bệnh Vi khuẩn

P.aeruginosa có các cơ chế đề kháng nội tại, cơ chế tự thích nghi và cơ chế

mắc phải, mà yếu tố chính của các cơ chế này là sự hiện diện củabetalactamase Sự thay đổi tính thấm màng tế bào do sự có mặt của hệ thốngbơm tống máu, và sự đột biến của porin xuyên màng Hơn nữa, khả năng hình

thành màng sinh học càng giúp cho sự tồn tại của P.aeruginosa bền vững và

làm cho khả năng điều trị ngày càng gặp khó khăn [58], [59]

- Các loại vi khuẩn không điển hình

+ Chlamydia pneumonia (C.pneumonia), Mycoplasma pneumoniae (M.pneumoniae), Legionella pneumophila, Chlamydia psittaci và Coxiella burnetii là các vi khuẩn không điển hình Chúng có đặc điểm chung là cấu

trúc vách không hoàn chỉnh, khó nuôi cấy và phân lập theo các quy trình visinh thông thường Tỷ lệ VPCĐ do vi khuẩn không điển hình dao động từ 18 -

41% ở Mỹ, 22 - 29% ở Châu Âu và 26% ở Châu Á [51] C.pneumoniae và M.pneumoniae thường gây VPCĐ mức độ nhẹ ở người trẻ tuổi, tuy nhiên có

thể gây VPCĐ mức độ nặng ở người già trên 70 tuổi [60] Một nghiên cứuđược thực hiện tại 12 cơ sở y tế của Châu Á cho thấy, 16,7% nhiễm

C.pneumoniae và 3,6% nhiễm M.pneumoniae phải điều trị tại khoa ICU Tỷ lệ

nhiễm các loại vi khuẩn không điển hình cũng khác nhau giữa khu điều trị nộitrú, điều trị tích cực và điều trị ngoại trú [60]

M.pneumoniae là một mầm bệnh hàng đầu gây ra VPCĐ ở trẻ em Độc

tính của vi khuẩn thể hiện qua các biểu hiện của hội chứng suy hô hấp mắc

phải ở cộng đồng (ARDS:Acute respiratory distress syndrome) sau khi nhiễm

vi khuẩn M.pneumoniae Ở các BN xuất hiện hội chứng ARDS, nồng độ

TNF-α và IL-6 trong dịch rửa phế quản phế nang cao hơn đáng kể ở các

trường hợp viêm phổi không do M.pneumoniae Độc tố có tương quan thuận

với mức tăng của nồng TNF-α trong các trường hợp viêm phổi do

M.pneumoniae Thử nghiệm in vitro cho thấy độc tố gây ra tăng số lượng đại

thực bào tiết ra TNF-α Thử nghiệm in vivo cho thấy rằng việc giảm nồng độTNF-α đã giảm được một phần cảm ứng qua trung gian độc tố của quá trìnhxâm nhập tế bào viêm và tiết chất nhầy trong phổi chuột thực nghiệm [61],[62]

1.2.2 Các phương pháp phát hiện vi khuẩn

Để chẩn đoán nguyên nhân VPCĐ cần sử dụng các kỹ thuật xét nghiệm.Các kỹ thuật xét nghiệm này được chia thành 2 nhóm:

+ Các kỹ thuật chẩn đoán trực tiếp bao gồm: nhuộm Gram, nuôi cấy

phân lập định danh vi khuẩn từ mẫu bệnh phẩm, phát hiện vật liệu di truyềncủa vi khuẩn hoặc virus bằng kỹ thuật PCR

- Nhuộm Gram: Nhuộm Gram là một trong những kỹ thuật cơ bản và

quan trọng nhất trong phân tích vi khuẩn ở giai đoạn đầu nhằm định hướng sơ

bộ vi khuẩn có trong mẫu đờm dựa vào tính chất bắt mầu Gram và hình thểcủa chúng Đây là xét nghiệm đơn giản, dễ làm và có kết quả nhanh hơn cácxét nghiệm chẩn đoán khác, được sử dụng trong chẩn đoán VPCĐ để làmtăng độ chính xác của chẩn đoán và tiết kiệm chi phí Mẫu bệnh phẩm đờmđạt tiêu chuẩn trong nhuộm Gram là mẫu đờm được khạc trực tiếp vào lọ vôkhuẩn, hoặc lấy qua sonde hút), khi soi sẽ có <10 tế bào biểu mô và ≥ 25 BC

đa nhân trung tính trên vi trường 40X [33]

- Nuôi cấy, phân lập: xác định vi khuẩn và làm kháng sinh đồ nhằm

chẩn đoán xác định căn nguyên và đánh giá độ nhạy cảm của vi khuẩn với cáckháng sinh là xét nghiệm quan trọng trong chẩn đoán và điều trị VPCĐ Cấy

đờm có độ nhạy không cao, dao động từ 20 -79% (trung bình là 56%) tùytừng nghiên cứu Một số biện pháp đã được gợi ý làm để tăng độ nhạy và độđặc hiệu của cấy đờm trong chẩn đoán VPCĐ như làm sạch mẫu đờm bằngnước muối trước khi nhuộm soi, so sánh kết quả nhuộm Gram với nuôi cấy,

sử dụng phương pháp cấy đờm định lượng [33], [63]

- Kỹ thuật PCR: Hiện nay kỹ thuật PCR ngày càng phổ biến trong xác

định căn nguyên gây VPCĐ vì nó cho phép phát hiện nhanh một số lượng acidnucleic từ tất cả các tác nhân gây viêm phổi, ít bị ảnh hưởng bởi việc dùngkháng sinh trước đó và cho kết quả rất nhanh Kỹ thuật real time PCR có nhiều

ưu điểm: (1) độ nhạy và độ đặc hiệu cao, (2) thời gian trả kết quả ngắn, (3) sửdụng trực tiếp các mẫu bệnh phẩm lâm sàng, (4) có thể xác định và phát hiệnđược tác nhân kháng thuốc và (5) đo được tải lượng của vi sinh vật Tuy nhiên,

cả PCR thường và Realtime PCR khó xác định được loài vi khuẩn có hạn chế

là không cho biết được mức độ kháng thuốc kháng sinh của vi khuẩn [63]

- Các kỹ thuật chẩn đoán gián tiếp: các kỹ thuật miễn dịch giúp phát hiện

kháng nguyên và kháng thể tương ứng của vi khuẩn hoặc virus trong các mẫubệnh phẩm Xét nghiệm phát hiện kháng thể được sử dụng để chẩn đoán nhiễmvirus đường hô hấp và các vi khuẩn không điển hình Các kỹ thuật được sử dụngphát hiện các kháng thể trong chẩn đoán VPCĐ gồm kỹ thuật cố định bổ thể,miễn dịch huỳnh quang gián tiếp, miễn dịch có gắn men gián tiếp Độ đặc hiệucủa kỹ thuật chẩn đoán bằng huyết thanh học rất cao nhưng độ nhạy thì ở mức

trung bình Riêng đối với Legionella, xét nghiệm huyết thanh học không được sử

dụng để chẩn đoán vì kháng thể của loại vi khuẩn này thường xuất hiện muộnsau 3 tuần, thậm chí có thể tới 10 tuần và những người sống trong vùng dịch tễđều có nồng độ kháng thể cao trong máu [33], [34]

1.2.3 Tình hình đề kháng kháng sinh của vi khuẩn

1.2.3.1 Cơ chế đề kháng kháng sinh của vi khuẩn

Có rất nhiều cách để vi khuẩn làm mất tác dụng của thuốc kháng sinh Ởnhững chủng vi khuẩn khác nhau, sự đề kháng với một loại kháng sinh có thể

do một hoặc nhiều cơ chế khác nhau

- Vi khuẩn sản xuất enzyme làm phá huỷ thuốc: Đây là cơ chế đề khángthông thường qua trung gian của Plasmid Ví dụ điển hình là các vi khuẩn tạođược enzyme betalactamase gây nên sự phân hủy với các kháng sinh betalactam, như các penicillin và cephalosporin [33], [64], [58]

- Sự thay đổi của vị trí gắn trên màng tế bào: vi khuẩn biến đổi thụ thể

(receptor) giảm khả năng gắn vào màng tế bào của thuốc kháng sinh: bằngquá trình phosphoryl hóa, adenyl hóa được mã hóa bởi plasmid và acetyl hóa.Các enzyme thay đổi này làm vi khuẩn trở nên đề kháng với thuốc khángsinh, điển hình là sự đề kháng với nhóm thuốc aminoglycoside, erythromycin

Đề kháng với rifampin do thay đổi một aminoacid trên tiểu đơn vị beta củaenzyme Ribonucleic acid (RNA) polymerarase phụ thuộc deoxyribonucleicacid (DNA) làm thay đổi sự gắn rifampin vào enzyme này; tương tự sự thayđổi các protein enzyme transpeptidase làm cho vi khuẩn đề kháng với cácpenicillin Sự đề kháng với sunfonamid và trimethoprim cũng tương tự do sựbiến đổi của phân tử enzyme nên sunfonamid không được nhận vào phản ứng

để tổng hợp acid folic [33], [64], [58]

- Giảm tính thấm ở màng nguyên tương: là do sự mất hoặc thay đổi hệthống vận chuyển ở màng nguyên tương Sự đề kháng này gặp ở các khángsinh như các thuốc thuộc nhóm beta lactam, chloramphenicol, quinolon,tetracyclin và trimethoprim [33], [64], [58]

- Bơm ngược thuốc ra bên ngoài: Các thuốc kháng sinh ức chế tổng hợpprotein phải đi qua màng tế bào và tập trung ở trong tế bào với nồng độ đủ để

ức chế tổng hợp protein Nhiều vi khuẩn Gram dương và Gram âm hình thành

ở màng nguyên tương các protein tải có tác dụng bơm ngược (efflux bump)thuốc ra bên ngoài nhanh hơn là lượng đi vào Do vậy nồng độ thuốc bên

trong rất thấp nên không ngăn cản được tổng hợp protein của vi khuẩn Cơchế này gặp nhiều vi khuẩn đề kháng với các kháng sinh macrolide,tetracycline [33], [64], [58]

- Tăng sản xuất một enzyme để bù lại lượng enzyme bị bất hoạt: Cơ chếnày liên quan đề sự sản xuất gia tăng số lượng enzyme như vi khuẩn đề khángvới trimethoprim do sự tăng sản xuất enzyme DHFR hoặc sự tạo thành mộtenzyme mới có ái lực mạnh hơn với một cơ chất khác so với thuốc như trongtrường hợp đề kháng với sunfonamid [33], [64], [58]

1.2.3.2 Tình hình đề kháng kháng sinh của một số vi khuẩn

Vấn đề kháng kháng sinh đã được công nhận là vấn đề sức khỏe toàncầu Do đặc điểm dịch tễ học phức tạp của đề kháng kháng sinh (Antibioticresistance-ABR), cộng đồng quốc tế ủng hộ mạnh mẽ việc triển khai các hệthống giám sát tổng hợp ở cấp quốc gia, cấp khu vực và toàn cầu Tại ViệtNam, chính phủ nhận thấy ABR thể hiện rủi ro đa chiều và mối đe dọa đối vớisức khỏe, thương mại, nền kinh tế và sự phát triển bền vững của đất nước[65]

Tác nhân vi sinh gây bệnh trong VPCĐ ít khác biệt trên phạm vi toàncầu Trong các tác nhân gây VPCĐ, có khoảng 6% là các vi khuẩn đa kháng

thuốc Vi khuẩn đa kháng thuốc thường gặp nhất là S.aureus và P.aeruginosa.

Nghiên cứu gần đây của Châu Âu cho thấy có đến 3,3 - 7,6% căn nguyên đakháng phân lập được từ các ca VPCĐ, trong đó phổ biến nhất là MRSA

P.aeruginosa không phải căn nguyên gây VPCĐ thường gặp nhưng ở những

BN VPCĐ phải điều trị tại các khoa hồi sức tích cực thì P.aeruginosa chiếm

1,8 - 8,3% và tỷ lệ gây tử vong là 50 - 100% [10] Theo báo cáo của các nhàkhoa học tại trường đại học Diponegoro University Indonesia (2012) về tỷ lệ

kháng thuốc là phổ biến ở các nước Đông Nam Á nhận thấy S.pneumoniae có

tỷ lệ kháng khá cao với kháng sinh Penicillin [66] Tác giả Lê Tiến Dũngnghiên cứu đặc điểm vi khuẩn gây bệnh VPCĐ nhập viện tại Bệnh viện Đại

học Y Dược Hồ Chí Minh cho kết quả: Có 234 ca VPCĐ nhập viện được cấyđịnh lượng và làm kháng sinh đồ, ghi nhận có 81 ca (34,6%) có vi khuẩn gâybệnh, trong đó có khoảng 53% là vi khuẩn đa kháng thuốc [4]

Về tình hình đề kháng kháng sinh của S.pneumoniae thì trong vài thập

niên trở lại đây, nhiều nghiên cứu đặc biệt là ở Châu Á đã báo động tình hình

vi khuẩn S.pneumoniae đa kháng các kháng sinh thường được sử dụng trong

điều trị nhiễm khuẩn hô hấp cộng đồng bao gồm penicillin, macrolide,cotrimoxazol, tetracycline, và báo động nguy cơ đề kháng với nhiều loạikháng sinh, bao gồm các beta lactam, FQ và thậm chí đã xuất hiện đa kháng

thuốc Cơ chế S.pneumoniae đề kháng với beta lactam trước tiên là thay đổi

các protein kết hợp thuốc (PBP-penicillin binding protein) Cơ chế kháng vớimacrolide cơ chế methyl hóa ribosome tác động lên vị trí kết hợp thuốc dogen erm (B) quyết định Hiện nay, trên phạm vi toàn cầu, tình trạng

S.pneumoniae kháng FQ còn rất hiếm nhưng đang có khuynh hướng gia tăng.

FQ tác dụng trên vi khuẩn thông qua cơ chế ức chế tổng hợp DNA Khángthuốc xuất hiện bằng cơ chế đột biến các gen gyrA và parC Ở các trường hợpngưỡng kháng thấp, đột biến chủ yếu xảy ra ở vị trí parC và các trường hợpnày còn nhậy cảm với các FQ mới Sự đề kháng thông qua cơ chế bơm đẩycũng có thể xảy ra nhưng ý nghĩa thực của cơ chế còn chưa biết rõ Hiện nay,hiện tượng kháng với FQ còn được biết rất ít vì không thể chỉ dựa trên kết quảcủa xét nghiệm (in vitro) Kháng sinh có thể nhạy trên in vitro nhưng lại xuấthiện kháng trong quá trình điều trị và tình hình đột biến đơn kháng thuốc cầnnghiên cứu tiếp theo [67]

Năm 2008 có 10% S.pneumoniae phân lập không nhạy cảm với

Penicillin Cơ chế đề kháng với Penicillin và các Beta lactam kiểu enzymebằng cách hình thành 1 phức hợp đồng hóa trị ở các vị trí serin hoạt hóa [40].Tổng kết nghiên cứu SOAR (Survey of antibiotic resistance) của Phạm HùngVân và CS thực hiện trong năm 2010-2011 cho thấy tỷ lệ vi khuẩn

S.pneumoniae đề kháng penicillin theo tiêu chuẩn biện luận mới là 1%, nhưng

nồng độ ức chế tối thiểu (Minimum Inhibitory Concentration-MIC) 90 củapenicillin đối với vi khuẩn là 3µg/ml cao hơn so với ghi nhận trước đây là2µg/ml trong nghiên cứu đa trung tâm vào năm 2007 Ngoài ra, kết quảnghiên cứu SOAR cũng ghi nhận tỷ lệ đề kháng cao đối với các kháng sinhmacrolide (96 - 97%), clindamycin (85%), cefuroxime (71%), cefaclor (88%),cotrimoxazole (91%), tetracycline (79%) và chloramphenicol (68%) [64] Mộtnghiên cứu khác trên đối tượng VPCĐ ở trẻ em tại Ba Vì, Việt Nam từ 1999 -

2014 có kết quả là 221/546 (40%) mẫu dịch tỵ hầu phân lập được

S.pneumoniae Các mẫu cấy dương tính với S.pneumoniae còn nhạy cảm

trimethoprim-sulphamethoxazole chỉ là 5%, erythromycin (8%), ciprofloxacin(12%), benzyl-penicillin (35%), tetracycline (49%), cefotaxime (55%),moxifloxacin (99%) và còn nhạy nhiều với vancomycin (99%) Tỷ lệ

S.pneumoniae đa kháng thuốc là 80% năm 2014, tăng lên so với 60% năm

2007 và 31% năm 1999 [68] Tỷ lệ đa kháng thuốc tăng lên từ 31 - 90% trongvòng 15 năm nghiên cứu [68]

Đối với tác nhân H.influenzae thì trước đây ampicillin vẫn được coi là

kháng sinh đặc trị hữu hiệu nhất nhưng kết quả nghiên cứu SOAR cho thấy cóđến 49% vi khuẩn đã kháng ampicillin và cơ chế chủ yếu vẫn là tiết enzymebetalactamase với tỷ lệ phát hiện được là 41% Vi khuẩn này cũng kháng caovới cotrimoxazole (83%), tetracycline (93%) [64]

Đối với vi khuẩn M.catarrhalis: Cũng giống như H.influenzae, trước đây

ampicillin vẫn được coi là kháng sinh đặc trị hữu hiệu cho các nhiễm khuẩn

M.catarrhalis Tuy nhiên hiện nay M.catarrhalis đề kháng với kháng sinh này

với tỷ lệ cao (lên đến 100% như ở Thái Lan hay 79% như ở Malaysia) TạiViệt Nam cho đến hiện nay vẫn chưa có một công bố khoa học nào về tỷ lệ

tiết betalactamase trên M.catarrhalis, tuy nhiên tại bệnh viện Nguyễn Tri Phương trong năm 2009 đã ghi nhận tỷ lệ 41% M.catarrhalis tiết được

enzyme betalactamase [64]

Hiện nay các nhà y học trên thế giới phải đối phó các vi khuẩn

Enterobacteriaceae như K.pneumoniae, E.coli, Enterobacter và Proteus tiết

enzyme betalactamase phổ rộng (Extended-spectrum betalactamase - ESBL)

là một thế hệ enzyme betalactamase mạnh nhất đề kháng được tất cả các thế

hệ cephalosporin kể cả thế hệ 3 và 4 Công trình nghiên cứu tổng kết tình hình

đề kháng các kháng sinh ghi nhận từ 15 bệnh viện tại Việt Nam (GlobalAtmospheric Research Program Việt Nam- GARP-VN) cho thấy tỷ lệ vi

khuẩn E.coli và K.pneumoniae tiết ESBL là rất đáng báo động tại nhiều bệnh

viện như bệnh viện Chợ Rẫy (49% và 58%), Việt Đức (57% và 49%), NhiệtĐới Trung Ương (55% và 73%), Bình Định (36% và 54%) [5] Một nghiêncứu đa trung tâm tìm hiểu tình hình đề kháng các kháng sinh trên các trựckhuẩn Gram âm gây nhiễm khuẩn mắc phải cộng đồng được công bố năm

2009 đã cho thấy một tỷ lệ rất đáng báo động vi khuẩn tiết ESBL: E.coli (64%), K.pneumoniae (66%) và Enterobacter (46%) [5], [64] Kausar M.A.

và CS ở Bangladesh năm 2002 nghiên cứu ở 87 BN VPCĐ nhập viện cho kết

quả: có 39,1% BN phân lập được K.pneumoniae bằng phương pháp cấy đờm

và có sức đề kháng cao với Amoxicillin-Clavulanic, Cefixime, Cefuroxime,Clarithromycin và Ceftazidime (với tỷ lệ lần lượt là 81,8%, 69,7%, 66,7%,62,5% và 63,6%) [69]

Ngoài vấn đề phải đối phó với các trực khuẩn đường ruột sinh ESBL đãtrở nên đề kháng với các cephalosporin thế hệ 3 và 4, các nhà y học trên thếgiới hiện nay còn phải đối phó với một tình trạng đề kháng diện rộng kể cả

imipenem Các trực khuẩn Gram âm không lên men như P.aeruginosa và A.baumannii có rất nhiều cơ chế đề kháng, kiểu hình đề kháng đa kháng sinh

có thể được chọn lọc và tích hợp với nhau rất dễ dàng trong quá trình điều trịkháng sinh, kể cả các kháng sinh mạnh như carbapenems (imipenem và

meropenem) Tình hình đề kháng diện rộng các kháng sinh của P.aeruginosa

và A.baumannii cũng được ghi nhận trong một số nghiên cứu tại Việt Nam: Tổng kết của GARP-VN27 cho thấy tỷ lệ P.aeruginosa và A.baumannii phân

lập được từ 15 bệnh viện tại Việt Nam đề kháng được imipenem là trongkhoảng 20 - 30% [5] Nhiều nghiên cứu đã lưu ý nguy cơ xuất hiện kháng

thuốc của P.aeruginosa khi trị liệu bằng Fluoroquinolone (FQ) đơn độc và

tiền sử điều trị bằng FQ là yếu tố nguy cơ xuất hiện đa kháng thuốc Đa số các

trường hợp VPCĐ do P.aeruginosa xảy ra trên những BN có yếu tố thuận lợi

như bệnh lý cấu trúc (dãn phế quản, xơ nang, COPD nặng), suy giảm miễndịch, sử dụng kháng sinh kéo dài Điều trị kháng sinh kinh nghiệm rất cần dựavào các dữ liệu vi sinh về tình hình mắc và kháng thuốc của vi khuẩn, tuy

nhiên, tỷ lệ nhiễm vi khuẩn P.aeruginosa từ các nghiên cứu là rất khác nhau:

từ 0% đến 5% Nhiễm khuẩn do P.aeruginosa luôn gắn với tiên lượng bệnh

nặng nên việc xây dựng các tiêu chuẩn dự đoán nguy cơ là hướng mà nhiềunghiên cứu đã hướng tới Bệnh phổi đồng mắc và tiền sử nhập viện của BN là

2 yếu tố nguy cơ nhiễm đối với P.aeruginosa rất có ý nghĩa sau khi phân tích

hồi quy đa biến (OR= 5,8 và 3,8) [70]

Năm 2015, Prina E và CS đã đề xuất khái niệm PES (P.aeruginosa, Enterobacteriaceae extended-spectrum betalactamase-positive và methicillin resistant S.aureus - PES) khi nghiên cứu các nguy cơ gây kháng kháng sinh ở

các BN bị VPCĐ Kết quả của tác giả cho thấy có 1597/4549 trường hợp VPCĐnhập viện phân lập được căn nguyên gây bệnh, trong có đó 94 ca (6%) VPCĐ docăn nguyên PES Mặc dù các tác nhân gây bệnh VPCĐ do PES chiếm một tỷ lệnhỏ nhưng dẫn đến tỷ lệ tử vong cao Tác giả cũng đề xuất mầm bệnh này cầnmột phương pháp điều trị kháng sinh riêng và xác định cụ thể các yếu tố nguy cơ

có thể giúp dễ dàng định hướng các căn nguyên này [71]

Trong hai thập kỷ qua, khả năng kháng kháng sinh của ngày càng gia

tăng ở tất cả các nhóm K.pneumoniae được phân lập Cơ chế chính của khả năng đề kháng kháng sinh ở K.pneumoniae là sự khuếch đại của

betalactamase phổ mở rộng tạo ra khả năng kháng lại penicilin,cephalosporins và monobactam; đồng thời các carbapenemase cũng có khảnăng kháng lại tất cả beta lactam bao gồm cả carbapenem [58] Trực khuẩn

K.pneumoniae có khả năng tăng sinh độc lực tạo ra một siêu nang còn được

gọi là hypermucoviscous Vỏ nang là chất cần thiết cho khả năng gây độc của

K.pneumoniae [72] Mặc dù tính kháng kháng sinh của các K.pneumoniae tăng độc lực này được xác định là thấp hơn so với các Kblessiella khác, các

nghiên cứu gần đây đã cho thấy khả năng tăng đề kháng kháng sinh của các

nhóm K.pneumoniae dòng này [73] Ngoài ra, K.pneumoniae còn có khả năng

tránh hiện tượng thực bào thông qua việc điều khiển quá trình trưởng thànhcủa phagosome, điều này có thể là cơ sở giải thích cho cơ chế kháng kháng

sinh do K.pneumoniae gây ra [74] Các đặc trưng này của K.pneumoniae càng

làm tăng khả năng kháng đa kháng sinh của nhóm vi khuẩn này Khi được làm

kháng sinh đồ thì thấy K.pneumoniae trong nghiên cứu thấy đề kháng với hầu

hết các loại kháng sinh, tỷ lệ nhạy cảm còn dưới 30% với một số nhóm khángsinh, bao gồm cả nhóm Carbapenem Trong các kháng sinh còn nhạy cảm thìnhóm Colistin và Aminoglycosid có độ nhạy cảm khá cao lần lượt đạt 90% và50% Tình trạng nhiễm trực khuẩn Gram âm ở một số vùng trên thế giới như

K.pneumoniae, E.coli và các chủng vi khuẩn khác thuộc nhóm Enterobacteriacea có vẻ tương đối phổ biến Trong những năm qua, đã có sự

gia tăng kháng thuốc trong số các vi khuẩn gây bệnh nhóm này, bao gồm cả

sự hiện diện của vi khuẩn sinh ESBL Có ghi nhận ở nhiễm khuẩn cộng đồng

và nhất là trên những người có sử dụng dịch vụ chăm sóc y tế Nhiễm trùngnhóm này thường kết hợp với tăng tử vong, nhất là khi bị VPCĐ Có rất nhiềudạng kháng thuốc đã được phát hiện trong nhóm trực khuẩn Gram âm này.Trực khuẩn Gram âm đường ruột chịu trách nhiệm chính cho các nhiễm trùng

ở bệnh viện, cơ chế đề kháng chính là sinh men betalactamase và đề khángvới tất cả kháng sinh nhóm beta lactam Lần đầu tiên, việc sinh ESBL lâytruyền qua plasmide được phát hiện ở Đức năm 1983 và sau đó ở Mỹ ESBL

lần đầu tiên được xác định ở chủng K.pneunomiae Sau đó, chúng được lây

truyền nhanh chóng và dễ dàng cho các vi khuẩn Gram âm đường ruột khác

như E.coli Hiện nay đây là 2 chủng vi khuẩn Gram âm đường ruột sinh men

ESBL thường gặp nhất, các chủng khác hiếm gặp hơn [58]

Sự phát triển của đề kháng là một quá trình tiến hóa bình thường của visinh vật, nhưng nó được đẩy nhanh bởi sự chọn lọc do sử dụng rộng rãi cácloại thuốc kháng khuẩn Các chủng kháng thuốc có thể nhân lên và lây lan ởnhững nơi không tuân thủ các biện pháp phòng ngừa và kiểm soát lây nhiễm

1.3 VAI TRÒ CỦA MỘT SỐ CYTOKINE HUYẾT THANH TRONG BỆNH VIÊM PHỔI CỘNG ĐỒNG

1.3.1 Khái niệm, vai trò và nguồn gốc của cytokine

Cytokine là thuật ngữ bắt nguồn từ từ Hy Lạp cổ đại bởi hai từ “ cytos”

có nghĩa là tế bào và từ “ kine” có nghĩa là di chuyển Khái niệm cytokineđược hiểu là chất truyền tin giữa tế bào tới tế bào trong cơ thể ở trạng tháisinh lý và bệnh lý Trong những thập kỷ qua, cytokine được hiểu là nhữngphân tử glycoprotein trọng lượng phân tử thấp được sản xuất bởi các tế bàomiễn dịch hoặc không có chức năng miễn dịch Chúng ảnh hưởng tới hầu hếtmọi quá trình sinh học, bao gồm phát triển phôi, đáp ứng không đặc hiệu đốivới nhiễm trùng, đáp ứng đặc hiệu với kháng nguyên, thay đổi chức năngnhận dạng và sự tiến triển của sự lão hoá [75], [76], [77] Ngày nay thuật ngữcytokine bao gồm interferon, interleukines, chemokine, các yếu tố tăng trưởngtrung mô, yếu tố hoại tử u và adipokine, với 33 cytokine được gọi làinterleukine [76]

Các tế bào ở bất kỳ bộ phận nào trong cơ thể cũng có khả năng sản xuấtcác cytokine Trong hầu hết các trường hợp, các cytokine được tạo ra để phảnứng với các kích thích và sau khi không còn bị kích thích nữa thì việc sảnxuất các cytokine dừng lại Nhiều tác nhân được chứng minh gây kích thíchsản xuất cytokine bao gồm virus, vi khuẩn, chất độc có thể tương tác đặc hiệuvới các thành phần trên màng tế bào hoặc tế bào chất có thể kích hoạt hoạtđộng và bộc lộ biểu hiện gen cytokine Một số mầm bệnh trong tế bào như

virus cũng có thể kích hoạt biểu hiện gen cytokine thông qua các phân tửđược tạo ra trong chu kỳ sao chép của nó Thêm vào đó, nhiều cytokine có thể

tự kích thích sản xuất ra chính nó [77], [78]

Cytokine giải phóng ra sau nhiễm khuẩn có thể được phân loại thành cáccytokine sớm và cytokine muộn Các cytokine ban đầu được tạo ra bởi các tếbào không miễn dịch tại vị trí nhiễm trùng và chúng chịu trách nhiệm cho cácphản ứng viêm tại chỗ, cũng như một số ảnh hưởng toàn thân TNF-α, IL-10,IL- 6, và interferon- α, cũng như các cytokine hoá trị liệu như IL-8 và cácprotein viêm của đại thực bào thuộc nhóm các cytokine sớm Ngược lại, cáccytokine muộn được sản xuất bởi các tế bào lympho T sau khi nhận ra cáckháng nguyên kết hợp với các phân tử phức hợp kháng thể trên bề mặt các tếbào trình diện kháng nguyên Những cytokine có vị trí quan trọng trong điềuchỉnh đáp ứng miễn dịch đặc hiệu đối với nhiễm trùng [77], [22]

1.3.2 Nguồn gốc của Tumour necrosis factor- Alpha, Interleukine-6 và Interleukine-10

TNF chủ yếu được tiết ra bởi các đại thực bào, tế bào lympho B, tế bàomast, tế bào sơ non và có thể gây chết một số dòng tế bào khối u Nhómcytokine này cũng có thể gây sốt do kích thích tăng tiết IL-1 và gây ra tình

trạng mệt mỏi cho BN, nó cũng có khả năng kích thích tăng sinh và biệt hoá

tế bào

Hình 1.9 Cấu trúc của TNF-α

* Nguồn: Theo Phạm Văn Thức ( 2009)[18]

TNF có trong lượng phân tử là 17kDa, đại diện cho một cytokine tiềnviêm đa chức năng Chúng có khả năng kích hoạt con đường dẫn tín hiệu cho

sự sống còn của tế bào, quá trình chết theo chương trình, đáp ứng viêm và sựbiệt hoá của tế bào TNF được tiết và hoạt động bởi hệ thống miễn dịch, cókhả năng gây độc tế bào đáng kể trên nhiều dòng tế bào khối u và gây hoại tửkhổi u trong một số mô hình động vật Có hai loại phân tử của TNF là TNF-α

và TNF-β được kích thích bởi interferon [18] TNF tiết ra chủ yếu từ quá trìnhkích hoạt các đại thực bào, BC mono và tế bào lympho T TNF gây phá huỷ tếbào bên cạnh bằng hình thức tiếp xúc trực tiếp TNF cũng kết hợp với IL-1chịu trách nhiệm cho nhiều trong việc thúc đẩy hình thành cục máu đông, do

đó TNF có vai trò nhất định trong các bệnh lý huyết khối mạch máu và bệnh

lý viêm mạch TNF đóng vai trò quan trọng trong cơ chế miễn dịch chống lại

sự xâm nhập của vi khuẩn và ký sinh trùng Đặc biệt, TNF tăng ở BN viêmphổi và điều này được bộc lộ sớm trên các thử nghiệm viêm phổi trên mô

hình động vật với các nguyên nhân như Treptococcus pneumoniae, K.pneumoniae, P.aeruginosa, Legionella pneumophila, Cryptococcus neoformans, Aspergillus fumigatus, và Pneumocystis carinii [79].

1.3.2.2 IL-6

Năm 1921, Fahreas thấy tốc độ lắng hồng cầu trong huyết thanh ở những

BN có xuất hiện tình trạng viêm cao hơn so với trong huyết thanh những BNkhông có quá trình viêm Năm 1945 Homburger mô tả một yếu tố được pháthiện từ dịch rỉ viêm cảm ứng của các đáp ứng fibrinogen nên từ đó tốc độlắng hồng cầu và những mức protein pha cấp từ gan, CRP, IL-6 được sử dụnglàm những xét nghiệm của viêm hoặc nhiễm khuẩn lâm sàng Vào giữa nhữngnăm 1980, người ta đã thấy có yếu tố kích thích tế bào gan do 1 peptid đơn cókhối lượng phân tử trong khoảng từ 19 kDa dến 28 kDa, sau này xác địnhđược đó chính là cytokine IL-6 [80]

Hình 1.10 Cấu trúc của Interleukine- 6

* Nguồn: Theo Phạm Văn Thức (2009)[18]

IL-6 là một cytokine đa chức năng với một loạt các hoạt động sinh họctrong điều hoà miễn dịch, huyết khối, viêm và bệnh lý ung thư Hoạt động củaIL-6 được phối hợp với các cytokine liên quan khác như yếu tố ức chế bệnh

BC, yếu tố tiêu huỷ thần kinh, và oncostatin Nồng độ của IL-6 tăng, giảmđược chứng minh là khác nhau tuỳ tình trạng bệnh khác nhau, như các bệnh lýviêm, dị ứng và bệnh ác tính Trên những cơ sở các nghiên cứu về IL-6, cácbác sỹ đã ứng dụng một cách tiếp cận điều trị đích trong thực hành lâm sàng

là phát triển một kháng thể kháng lại thụ thể IL-6 trong bệnh viêm khớp dạngthấp, bệnh Castleman và đa u tuỷ xương [81], [82]

1.3.2.3 IL-10

IL-10 được phát hiện lần đầu tiên vào năm 1991 nhờ vào kết quả sau cácnghiên cứu để tìm ra một chất giúp ngăn chặn sự tăng tiết cytokine, ngăn chặn

sự trình diện kháng nguyên và hoạt hóa tế bào lympho T hỗ trợ Các nghiêncứu tiếp theo đã cho thấy rằng IL-10 chủ yếu ức chế lipopolysaccharide của vikhuẩn và IL-10 cũng là sản phẩm trung gian cảm ứng của các cytokine gâyviêm TNF-α IL-10 còn được gọi là cytokine ức chế, là cytokine chống viêm

Ở người, IL-10 được mã hóa bởi gen IL-10, có trọng lượng phân tử 37kDa, và là một cytokine điều hoà miễn dịch đa chức năng, nằm tại vị trí1q32.1 IL-10 có vai trò bảo vệ cơ thể đối với nhiễm khuẩn, bệnh tự miễn và

dị ứng IL-10 ban đầu được đặt tên như một yếu tố ức chế tổng hợp cytokine

Nó cũng có thể hoạt động như một cytokine ức chế miễn dịch thông qua việc

ức chế sản xuất IFN-γ, IL-2 và các cytokine viêm khác IL-10 được bộc lộtrên bề mặt tế bào miễn dịch của cả hệ thống miễn dịch bẩm sinh và miễndịch thu được, bao gồm cả tế bào tua gai, đại thực bào, tế bào mast, BC áitoan, BC đa nhân trung tính, tế bào lympho B, lympho bào T CD8+, Th1, Th2

và tế bào Th17 CD4 [83], [84] Chức năng chính của IL-10 là ngăn ngừa miễndịch trong các phản ứng viêm IL-10 ức chế sự bài tiết TNF trong cơ thể và bảo

vệ chống lại tính độc của nội độc tố trong bệnh lý sốc nhiễm khuẩn IL-10 ứcchế sự bài tiết các immunoglobuline bằng kháng đơn dòng tế bào T gây ra bởiIL-5 chứ không phải do IL-2 IL-10 hoạt động như một chất kích thích sự tăngtrưởng của tế bào mast và lympho bào trong máu ngoại vi kết hợp với IL-4, cótác dụng thúc đẩy tăng trưởng giống như IL-3 [83]

Chức năng chính của IL-10 là ngăn ngừa chức năng miễn dịch trong cácphản ứng viêm IL-10 có thể được tạo ra bởi hầu như tất cả các tế bào miễn dịch

và thậm chí IL-10 có thể điều chỉnh phản ứng của các tế bào này [83]

Hình 1.11 Cấu trúc phân tử Interleukine- 10

* Nguồn: Theo Phạm Văn Thức ( 2009)[18]

Việc hiểu rõ mạng lưới tương tác của IL-10 với hệ miễn dịch vẫn còn nhiềuhạn chế và đó chính là thử thách nổi bật đối với các nhà miễn dịch Cytokine IL-

10 tác động đối với đáp ứng miễn dịch rất tinh tế trong trường hợp nhiễm trùngcấp tính [85], [83]

1.3.3 Phương pháp xét nghiệm cytokine

Nguyên lý của xét nghiệm phát hiện cytokine bằng phản ứng miễn dịchhuỳnh quang kiểu sandwich trên bề mặt các vi hạt từ Bề mặt của vi hạt đượcgắn sẵn các phân tử kháng thể đơn dòng đặc hiệu với một kháng nguyên nhấtđịnh trên phân tử cytokine Khi ủ mẫu xét nghiệm với hạt phủ kháng thể, cácphân tử cytokine sẽ bị kháng thể đặc hiệu bắt giữ và bám vào bề mặt hạt Sau

đó, thêm kháng thể đơn dòng thứ hai đặc hiệu với một quyết định khángnguyên khác của cytokine đã gắn biotin, tạo thành phức hợp miễn dịch gồmphân tử cytokine kẹp giữa hai kháng thể đơn dòng Cuối cùng, phức hợpstreptavidin-PE được thêm vào sẽ gắn vào kháng thể đơn dòng thứ hai quatương tác streptavidin-biotin Dưới tác động của tia laser bước sóng tử ngoại

PE sẽ phát ra ánh sáng huỳnh quang, chứng tỏ cytokine có mặt trong mẫu xétnghiệm Lượng PE gắn vào tỷ lệ thuận với lượng kháng thể thứ hai, hay lượngcytokine có trên bề mặt hạt từ Dựa vào mật độ huỳnh quang phát ra từ cáchạt được ứng với nồng độ cytokine cho phép định lượng được cytokine Kếtquả xét nghiệm phụ thuộc vào chất lượng kháng thể bắt và phát hiện Xét

nghiệm này có thể bắt và phát hiện các cytokine không hoạt động sinh học vàcác mảnh vỡ của chúng, nếu chúng được nhận diện bởi các kháng thể sử dụng

để bắt [81], [86]

Hình 1.12 Nguyên lý phản ứng phát hiện cytokine

Nguồn: Theo Đỗ Khắc Đại [86]

1.3.4 Vai trò của cytokine trong viêm phổi cộng đồng

Hiện tại, các cytokine đã được chứng minh có vai trò trong các phản ứngviêm cũng như trong điều chỉnh đáp ứng miễn dịch đặc hiệu của cơ thể Hiệntại đã có một vài nghiên cứu sử dụng kết quả định lượng nồng độ các cytokinetrong huyết thanh BN VPCĐ để tiên lượng mức độ nặng của bệnh Tất cả các

tế bào trong cơ thể đều có khả năng tự sản xuất cytokine, hoạt động đa dạngcủa cytokine cũng như sự xuất hiện sớm của các cytokine trong phản ứngviêm của cơ thể chứng tỏ bất kỳ tế bào nào của cơ thể, dù là tế bào miễn dịchhay tế bào không có chức năng miễn dịch ngoài nhiệm vụ chính của mình,chúng đều có khả năng tự bảo vệ của riêng mình Khả năng này có thể còn thô

sơ trong việc tiếp nhận và truyền đạt thông tin nhưng đó là cơ chế tự bảo vệban đầu, trước khi đội quân tế bào miễn dịch tinh nhuệ có mặt IL-10 là mộtcytokine chống viêm và đóng vai trò như một chất điều biến quan trọng trongphản ứng viêm IL-10 được sản xuất bằng cách kích hoạt IL-6 để điều hòamiễn dịch nhằm ngăn chặn các tác động có hại của dòng tiền viêm

Mặc dù các biện pháp phòng bệnh và điều trị VPCĐ có nhiều tiến bộ vàngày càng hiệu quả, bệnh VPCĐ vẫn tiếp tục gây ra tỷ lệ biến chứng về sứckhỏe và có tỷ lệ tử vong cao [87] VPCĐ hiện vẫn được coi là nguyên nhân