Nghiên cứu đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng, vi khuẩn gây bệnh và biến đổi cytokine huyết thanh ở bệnh nhân viêm phổi cộng đồng nhập viện tại hải phòng

ĐẶT VẤN ĐỀViêm phổi cộng đồng VPCĐ là một trong những bệnh nhiễm trùngđường hô hấp dưới có tỷ lệ mắc và tỷ lệ tử vong cao trên toàn thế giới, đặcbiệt ở những người cao tuổi và mắc kè

NGHIÊN CỨU ĐẶC ĐIỂM LÂM SÀNG, CẬN LÂM SÀNG,

VI KHUẨN GÂY BỆNH VÀ BIẾN ĐỔI CYTOKINE HUYẾT THANH Ở BỆNH NHÂN

VIÊM PHỔI CỘNG ĐỒNG NHẬP VIỆN TẠI HẢI PHÒNG

LUẬN ÁN TIẾN SĨ Y HỌC

HÀ NỘI - 2021

NGHIÊN CỨU ĐẶC ĐIỂM LÂM SÀNG, CẬN LÂM SÀNG,

VI KHUẨN GÂY BỆNH VÀ BIẾN ĐỔI CYTOKINE HUYẾT THANH Ở BỆNH NHÂN

VIÊM PHỔI CỘNG ĐỒNG NHẬP VIỆN TẠI HẢI PHÒNG

Chuyên ngành : Nội khoaMã số : 9720107

LUẬN ÁN TIẾN SĨ Y HỌC

NGƯỜI HƯỚNG DẪN KHOA HỌC :

HÀ NỘI - 2021

Tôi xin cam đoan đây là công trình nghiên cứu của tôi với sự hướngdẫn khoa học của tập thể cán bộ hướng dẫn

Các kết quả nêu trong luận án là trung thực và được công bố một phầntrong các bài báo khoa học Luận án chưa từng được công bố trong bất kỳ mộtcông trình khoa học nào khác

Nếu có điều gì sai tôi xin hoàn toàn chịu trách nhiệm

Tác giả luận án

Phòng SĐH, các phòng ban, bộ môn và trung tâm khác của Học viện, các thầy

cô đã tạo điện kiện giúp đỡ em trong quá trình học tập và nghiên cứu

Em xin trân trọng cảm ơn hai Thầy hướng dẫn, PGSTS, hai thầy đã tậntình hướng dẫn em trong suốt quá trình học tập nghiên cứu Em cũng xin cảm

ơn tập thể lãnh đạo và nhân viên Bộ môn - Trung tâm Nội hô hấp, bệnh việnQuân y 103, Học viện Quân y AM3 đã tạo điều kiện tốt nhất cho em trong quátrình học tập và nghiên cứu

Em xin trân trọng cảm ơn Đảng ủy, Ban giám hiệu Trường Đại học YDược Hải Phòng và Bệnh viện Đại học Y Hải Phòng; lãnh đạo bộ môn, thầy

cô và các đồng nghiệp Bộ môn Nội; đồng nghiệp tại Khoa Hồi sức cấp cứu đãluôn chia sẻ động viên, hỗ trợ em rất nhiều về thời gian, tinh thần và nhữnggiúp đỡ quý báu trong quá trình học tập

Em xin trân trọng cảm ơn Đảng ủy- Ban lãnh đạo của Bệnh viện HữuNghị Việt Tiệp Hải Phòng và Khoa Nội 2 đã hết sức ủng hộ để em thực hiệnluận án nghiên cứu Trân trọng cảm ơn các bệnh nhân nghiên cứu, đã cho phép

sử dụng thông tin về sức khỏe để em được nghiên cứu phục vụ việc học tập

Lời cảm ơn sâu sắc nhất xin để dành tặng cho Cha mẹ và gia đình, họhàng, bạn bè và những tình cảm rất chân thành đã luôn động viên là hậuphương vững chắc, là nguồn động viên tuyệt vời cho em hoàn thành nghiên

cứu

Nghiên cứu sinh

LỜI CAM ĐOAN

1.1.4 Triệu chứng lâm sàng viêm phổi cộng đồng 71.1.5 Triệu chứng cận lâm sàng viêm phổi cộng đồng 8

1.2 CĂN NGUYÊN VI KHUẨN VÀ TÌNH HÌNH ĐỀ KHÁNG KHÁNG

SINH CỦA VI KHUẨN GÂY BỆNH VIÊM PHỔI CỘNG ĐỒNG 12

1.2.1 Các căn nguyên vi khuẩn gây bệnh viêm phổi cộng đồng 12

1.3.4 Vai trò của cytokine trong viêm phổi cộng đồng 36

1.4.1 Nghiên cứu về triệu chứng lâm sàng, đặc điểm vi khuẩn và

1.4.2 Nghiên cứu biến đổi nồng độ cytokine huyết thanh 42CHƯƠNG 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 46

2.2 NỘI DUNG NGHIÊN CỨU 472.2.1 Nghiên cứu đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng và tính đề

kháng kháng sinh ở bệnh nhân viêm phổi cộng đồng do vi

khuẩn

47

2.2.2 Đánh giá sự biến đổi nồng độ TNF-α, IL- 6, IL-10 huyết thanh

và mối liên quan với một số đặc điểm lâm sàng và cận lâm

sàng

47

3.1 ĐẶC ĐIỂM LÂM SÀNG, CẬN LÂM SÀNG VÀ TÍNH ĐỀ KHÁNG

KHÁNG SINH CỦA VI KHUẨN Ở BỆNH NHÂN VIÊM PHỔI CỘNG

ĐỒNG

69

3.1.1 Đặc điểm chung của bệnh nhân nghiên cứu 693.1.2 Đặc điểm lâm sàng của bệnh nhân nghiên cứu 713.1.3 Kết quả điều trị của bệnh nhân nghiên cứu 783.1.4 Đặc điểm cận lâm sàng của bệnh nhân nghiên cứu 803.1.5 Đặc điểm vi khuẩn của bệnh nhân nghiên cứu 843.2 BIẾN ĐỔI NỒNG ĐỘ CYTOKINE HUYẾT THANH VÀ MỐI LIÊN

QUAN VỚI MỘT SỐ ĐẶC ĐIỂM LÂM SÀNG, CẬN LÂM SÀNG Ở

BỆNH NHÂN VIÊM PHỔI CỘNG ĐỒNG

KHÁNG SINH CỦA VI KHUẨN Ở BỆNH NHÂN VIÊM PHỔI CỘNG

ĐỒNG

4.1.1 Đặc điểm chung của bệnh nhân nghiên cứu 1114.1.2 Đặc điểm lâm sàng của bệnh nhân nghiên cứu 1144.1.3 Kết quả điều trị của bệnh nhân nghiên cứu 1164.1.4 Đặc điểm cận lâm sàng của bệnh nhân nghiên cứu 1184.1.5 Đặc điểm vi khuẩn của bệnh nhân nghiên cứu 1204.2 BIẾN ĐỔI NỒNG ĐỘ CYTOKINE HUYẾT THANH VÀ MỐI LIÊN

QUAN VỚI MỘT SỐ ĐẶC ĐIỂM LÂM SÀNG VÀ CẬN LÂM SÀNG Ở

BỆNH NHÂN VIÊM PHỔI CỘNG ĐỒNG

4.2.4 Liên quan giữa tình trạng tăng cytokine và các yếu tố tiền sử,

triệu chứng lâm sàng và tổn thương trên Xquang 139

1 ATS American Thoracic Society

(Hiệp hội lồng ngực Mỹ)

(Diện tích dưới đường cong)

3 ARDS Acute Respiratory Distress Syndrom

(Hội chứng suy hô hấp cấp tiến triển)

4 Abaumannii Acinotebacter baumannii

5 ABR Antibiotic resistance (Đề kháng kháng sinh)

8 COPD Chronic Obstructive Pulmonary Disease

(Bệnh phổi tắc nghẽn mạn tính)

9 CRP C-Reactive Protein (Protein phản ứng C)

Confusion Ure Respiratory rate Blood pressure Age 65 (thang điểm đánh giá mức độ nặng)

13 ESBL Extended-Spectrum Beta-Lactamase

(Beta- Lactamase phổ rộng)

15 GARP-VN Global Atmospheric Research Program Việt Nam

16 Hinfluenza Haemophilus influenza

Intensive Care Unit (Đơn vị hồi sức tích cực)Kháng sinh đồ

Klebsiella pneumoniaeMinimum Inhibitory Concentration(Nồng độ ức chế tối thiểu)

Methicillin-Resistant Staphylococcus Aureus (Tụ cầu kháng Methicilin)

23 PSI Pneumonia Severity Index

(Chỉ số viêm phổi nặng)

24 PCR Polymerase Chain Reaction

(Phản ứng khuếch đại gen)

25 Paeruginosa Pseudomonas aeruginosa

26 PES Paeruginosa, Enterobacteriaceae

extended-spectrum beta-lactamase-positive và methicillin

resistant Saureus

28 TNF Tumour Necrosis Factor (Yếu tố hoại tử u)

29 The NEJM The New England Journal of Medicine

30 Spneumoniae Streptococcus pneumoniae

31 SOAR Survey of antibiotic resistance

32 Saureus Staphylococcus aureus

11 Thang điểm CURB-65 11

21 Thang đo kết quả test ELISA của IL-6, IL-10 và TNF-α

22 Thang điểm CURB-65 chẩn đoán mức độ nặng 58

23 Hướng dẫn nhận định và báo cáo kết quả số lượng tác

24 Các kháng sinh, chữ viết tắt và nồng độ khoanh giấy

25 Phân loại kết quả điều trị khi ra viện theo ATS (2001) 65

31 Đặc điểm tuổi giới của bệnh nhân nghiên cứu 69

32 Đặc điểm địa dư và nghề nghiệp của bệnh nhân

33 Đặc điểm tiền sử điều trị kháng sinh và bệnh kết hợp 70

34 Triệu chứng cơ năng của bệnh nhân nghiên cứu 72

35 Triệu chứng toàn thân của bệnh nhân nghiên cứu

36 Triệu chứng thực thể hô hấp của bệnh nhân nghiên

37 Một số đặc điểm lâm sàng của bệnh nhân nghiên cứu

38 Các biện pháp điều trị của bệnh nhân nghiên 78

39 Đặc điểm sinh hóa máu và các dấu ấn viêm 80

310 Đặc điểm công thức máu của bệnh nhân nghiên cứu 81

312 Một số đặc điểm cận lâm sàng theo nhóm tuổi 83

313 Kết quả phân lập vi khuẩn từ bệnh phẩm đờm 84

314 Kết quả phân lập vi khuẩn theo điểm CURB-65 86

315 Tính đề kháng kháng sinh của vi khuẩn gây bệnh 86

316 Thay đổi nồng độ các cytokine theo thời gian điều trị

317 Biến đổi giá trị trung bình cytokine huyết thanh theo

318 Biến đổi nồng độ cytokine huyết thanh ngày thứ 7 so

319 Mối tương quan nồng độ giữa các cặp cytokine huyết

321 Liên quan giữa nồng độ các cytokine huyết thanh

322 Liên quan giữa nồng độ các cytokine huyết thanh

323 Liên quan giữa nồng độ các cytokine huyết thanh

324 Liên quan giữa nồng độ các cytokine huyết thanh

325 Liên quan giữa nồng độ trung bình các cytokine huyết

thanh ngày 1 với số lượng bạch cầu máu 101

326 Liên quan giữa nồng độ các cytokine ngày 1 với diện

327 Liên quan giữa nồng độ cytokine huyết thanh ngày 1

328 Liên quan giữa thay đổi nồng độ các cytokine huyết

thanh ngày 1 với các loại vi khuẩn phổ biến 104

329 Tương quan giữa nồng độ cytokine ngày 1 với nồng

330 Phân tích hồi quy logistic giữa giới, khạc đờm, đặc

điểm Xquang, xét nghiệm máu với tăng nồng độ

TNF-α huyết thanh

106

331 Phân tích hồi quy logistic giữa giới, khạc đờm, đặc

điểm Xquang, xét nghiệm máu với tăng nồng độ IL-6

huyết thanh

107

332 Phân tích hồi quy logistic giữa giới, khạc đờm, đặc

điểm Xquang, xét nghiệm máu với tăng IL-10 huyết

thanh

108

333 Phân tích hồi quy logistic giữa nồng độ cytokine huyết

thanh, số lượng bạch cầu, diện tổn thương trên

Xquang phổi, tràn dịch màng phổi với loại vi khuẩn

Gram âm

109

334 Phân tích hồi quy logistic giữa nồng độ cytokine huyết

thanh, số lượng bạch cầu, diện tổn thương trên

Xquang phổi, tràn dịch màng phổi, các vi khuẩn với

tiên lượng bệnh nặng (CURB-65≥2 điểm)

110

Biểu đồ Tên biểu đồ Trang

31 Lý do vào viện của bệnh nhân nghiên cứu 71

32 Các biến chứng của bệnh nhân nghiên cứu 75

33 Phân bố điểm CURB-65 ở bệnh nhân nghiên cứu 76

34 Kết quả sau 1 tuần điều trị của bệnh nhân nghiên cứu 79

35 Kết quả phân lập vi khuẩn phân chia theo nhóm tuổi 85

Hình Tên hình Trang

21 Kỹ thuật cấy phân vùng trên đĩa môi trường 55

ĐẶT VẤN ĐỀ

Viêm phổi cộng đồng (VPCĐ) là một trong những bệnh nhiễm trùngđường hô hấp dưới có tỷ lệ mắc và tỷ lệ tử vong cao trên toàn thế giới, đặcbiệt ở những người cao tuổi và mắc kèm theo các bệnh mạn tính Trên thế giới,mặc dù đã có nhiều tiến bộ trong chẩn đoán và điều trị nhưng VPCĐ vẫn làmột trong những nguyên nhân gây tử vong ngày càng tăng trong các bệnhnhiễm trùng từ năm 1990- 2012 [1] Ở Mỹ, tỷ lệ bệnh nhân (BN) VPCĐ nhậpviện tăng từ 1525 ca/100000 người dân năm 1998 lên 1667 ca/100000 ngườidân năm 2005, trong đó 10 - 20% số BN phải điều trị tại các đơn vị hồi sứctích cực và tỷ lệ tử vong trong vòng 30 ngày là khoảng 23% [2] Ở Tây BanNha, tỷ lệ VPCĐ là 1,6 - 2,6 ca/1000 người dân/năm, tỷ lệ tượng tự ở PhầnLan là 4,7 ca và ở Anh là 9 ca Năm 2013, tỷ lệ VPCĐ phải nhập viện trong 1năm theo một nghiên cứu tại Việt Nam là 0,81 ca/1000 dân [3]

Hiện nay căn nguyên VPCĐ vẫn phổ biến do vi khuẩn, trong đó hàng đầu do

các vi khuẩn điển hình (Streptococcus pneumoniae và Heamophilus influenzae

…) Tuy nhiên có sự thay đổi về sự phân bố các vi khuẩn cũng như tính nhạy cảm

kháng sinh theo địa dư, mức độ viêm phổi cũng như cơ địa bệnh nhân Các nghiêncứu cho thấy ở những bệnh nhân VPCĐ nhẹ căn nguyên chủ yếu vẫn do

Streptococcus pneumoniae và vi khuẩn không điển hình, tỷ lệ gặp Staphylococcus aureus và vi khuẩn gram âm rất thấp, ngược lại ở bệnh nhân VPCĐ nhập viện căn nguyên do Staphylococcus aureus và vi khuẩn gram âm gặp

chủ yếu [4] Tính nhạy cảm kháng sinh của các vi khuẩn gây VPCĐ cũng thay đổitheo địa dư, thời gian và mức độ nặng của bệnh viêm phổi: nghiên cứu tại châu

Âu và châu Á cho thấy tỷ lệ Streptococcus pneumoniae đề kháng với penicillin và

macrolide gia tăng theo thời gian Tại Việt Nam, kết quả nghiên cứu của mạnglưới giám sát các căn nguyên kháng thuốc Châu Á (nghiên cứu ANSORP:Asian Network for Surveillance of Resistant Pathogens) cũng cho thấy tươngtự: Tỷ lệ kháng penicillin cao: 61% năm 1996 và 50% năm 1998, 92% kháng

penicillin năm 2001; đề kháng đối với macrolide (96-97%) [5] Do vậy đánh giátình trạng phân bố vi khuẩn và tính nhạy cảm kháng sinh của vi khuẩn trongVPCĐ vẫn luôn là vấn đề thời sự trên lâm sàng

Hải Phòng là thành phố trực thuộc trung ương, là tỉnh trung tâm của vùngduyên hải Bắc Bộ Bệnh viện Hữu Nghị Việt Tiệp-Hải Phòng là bệnh viện đa khoatrung ương thuộc tỉnh là tuyến cuối điều trị cho các tỉnh duyên hải Bắc Bộ Do vậynhững bệnh nhân VPCĐ nhập viện điều trị thường đã qua điều trị ở các tuyếnbệnh viện và rất đa dạng đối tượng BN Đã có một số nghiên cứu về đặc điểm lâmsàng, cận lâm sàng và căn nguyên VPCĐ tại một số bệnh viện tại Hải Phòng, tuynhiên chưa có nghiên cứu đi sâu về VPCĐ [6]

Đáp ứng viêm trong VPCĐ khác nhau ở mỗi cá thể, tùy thuộc vàonguyên nhân gây bệnh và mức độ nặng của bệnh Các cytokine có vai tròtrung tâm trong đáp ứng viêm ở bệnh nhân VPCĐ Các cytokine Tumornecrosis factor-alpha (TNF-α), Interleukine-6 (IL-6), Interleukine-10 (IL-10)

có vai trò chủ yếu trong cơ chế viêm ở VPCĐ: TNF-α tham gia chủ yếu trongcác chuỗi đáp ứng miễn dịch của cơ thể với mầm bệnh; IL-6 là một cytokinetiền viêm và IL-10 là một cytokine kháng viêm quan trọng nhất trong cơ viêm

ở bệnh nhân VPCĐ Sự thay đổi của các cytokine này có liên quan đến mức độviêm phổi cũng như kết cục điều trị [7] Tuy nhiên kết quả về biến đổi của cáccytokine huyết thanh còn khác nhau trong các nghiên cứu, và chưa có kết quảriêng về thay đổi các cytokine huyết thanh ở nhóm bệnh nhân VPCĐ do vi

khuẩn Từ những lí do trên chúng tôi thực hiện đề tài “Nghiên cứu đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng, vi khuẩn gây bệnh và biến đổi cytokine huyết thanh ở bệnh nhân viêm phổi cộng đồng nhập viện tại Hải Phòng” với các

mục tiêu sau:

1 Mô tả đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng và tính đề kháng kháng sinh của vi khuẩn ở bệnh nhân viêm phổi cộng đồng nhập viện tại Hải Phòng

2 Đánh giá biến đổi nồng độ TNF-α, IL- 6, IL-10 huyết thanh và mối liên quan với một số đặc điểm lâm sàng và cận lâm sàng ở bệnh nhân viêm phổi cộng đồng nhập viện tại Hải Phòng

CHƯƠNG 1 TỔNG QUAN TÀI LIỆU

11 VIÊM PHỔI CỘNG ĐỒNG

111 Định nghĩa viêm phổi cộng đồng

Viêm phổi là tình trạng nhiễm trùng cấp tính của nhu mô phổi, vị trí tổnthương bao gồm phế nang, ống và túi phế nang, tiểu phế quản tận hoặc tổ chức

kẽ của phổi BN có hội chứng đông đặc phổi và bóng mờ đông đặc phế nanghoặc tổn thương mô kẽ trên phim Xquang phổi Bệnh thường do vi khuẩn, virus,nấm và một số tác nhân khác, nhưng không do trực khuẩn lao [8]

Hội Hô hấp Châu Âu (2011) định nghĩa VPCĐ như sau: là tình trạngnhiễm khuẩn đường hô hấp dưới cấp tính trên một người không ở trong bệnhviện trước đó 14 ngày với triệu chứng ho và kèm một trong các biểu hiện sau:hình mờ thâm nhiễm mới trên Xquang phổi, sốt trên 4 ngày, khó thở hoặc thởnhanh và không có các nguyên nhân nào khác có trước có thể giải thích cáctriệu chứng trên [9]

112 Dịch tễ viêm phổi cộng đồng

Trên thế giới: VPCĐ là một căn bệnh phổ biến ảnh hưởng đến khoảng

450 triệu người/năm và xảy ra ở tất cả các quốc gia, vùng lãnh thổ Đây là mộttrong những nguyên nhân chính gây tử vong khoảng 4 triệu ca/năm (chiếmkhoảng 7% tổng số tử vong trên thế giới) Tỷ lệ tử vong cao nhất là ở trẻ emdưới 5 tuổi và người lớn >75 tuổi [10] Tỷ lệ VPCĐ khác nhau tùy theo khuvực, theo mùa và theo đặc điểm dân số Tại Mỹ tỷ lệ mắc VPCĐ hàng năm là

5 - 11/1000 người dân, tỷ lệ này tăng cao hơn ở những người cao tuổi Vàonăm 2006 đã có 1,2 triệu người phải nhập viện vì VPCĐ trong đó có 55477người đã tử vong Sau đó 3 năm, theo nghiên cứu của tác giả Melonie H vàcộng sự (CS) thì VPCĐ là nguyên nhân tử vong đứng thứ 8 tại Mỹ [11] Trongmột nghiên cứu khác trên toàn nước Đức năm 2009, tỷ lệ nhập viện do VPCĐ

là 2,96/1000 người dân, tỷ lệ mắc cao hơn ở những BN trên 60 tuổi(7,65/1000 người dân) [12] Chi phí ước tính hàng năm cho VPCĐ tại Đức làhơn 12 tỷ USD/năm [13] Theo kết quả nghiên cứu của Derek C và CS trên

1339 BN VPCĐ thì có đến 13,5% BN được chăm sóc tại chuyên khoa hồi sứctích cực (Intensive Care Unit-ICU) và chiếm 42,9% tổng chi phí điều trị nộitrú [14] Tỷ lệ mắc VPCĐ theo hình chữ U, nghĩa là nó phổ biến ở trẻ em dưới

5 tuổi và ở người lớn trên 65 tuổi Tỷ lệ này ở nam giới cao hơn nữ giới Trongmột nghiên cứu hồi cứu của tác giả Forest WA và CS được đăng tải năm 2012khi so sánh tỷ lệ tử vong do VPCĐ tại 3 khu vực (Bắc Mỹ, Châu Mỹ La Tinhvà Châu Âu) cho thấy kết quả tương ứng là: 7,3%; 13,3% và 9,1%, sự khácbiệt với p< 0,001 [15] Trong một nghiên cứu giám sát đa trung tâm đăng tảinăm 2018, tỷ lệ VPCĐ ở Châu Á mắc hàng năm ước tính là 16,9 ca/1000người và tỷ lệ này ở nam giới cao hơn nữ giới cho mọi lứa tuổi nhóm (15,6 sovới 9,3 /1000 người) Cũng trong nghiên cứu này, tỷ lệ mắc VPCĐ tại NhậtBản là 3,4; 10,7; và 42,9/1000 người/năm tương ứng nhóm tuổi 15 - 64 tuổi,nhóm 65 - 74 tuổi và nhóm ≥75 tuổi [16] Gánh nặng về bệnh VPCĐ ở cácnước Đông Nam Á hàng năm cũng nhiều thách thức, tại Thái Lan tỷ lệ nhậpviện do VPCĐ được báo cáo là 177 đến 580/100000 người Tại Indonesiatrong năm 1998 đến 1999 đã công bố tỷ lệ mắc bệnh, tỷ lệ nhập viện và tửvong ở trẻ nhỏ (2 tuổi) lần lượt là 21000, 5300 và 3300/100000 trẻ em Mộtcuộc khảo sát khác ở Philippines được công bố tỷ lệ mắc tương tự: 10500 trẻ

bị viêm phổi, 6100 trẻ phải nhập viện và 90 trẻ tử vong/100000 ca/ năm [17]Tại Việt Nam: VPCĐ là một bệnh lý nhiễm khuẩn thường gặp nhất trongcác bệnh nhiễm khuẩn trên thực hành lâm sàng, chiếm tỷ lệ khoảng 12%trong các bệnh lý hô hấp Năm 2014, tỷ lệ mắc VPCĐ ở nước ta là 561/100000người dân, đứng hàng thứ 2 sau bệnh tăng huyết áp và tỷ lệ tử vong VPCĐ là1,32/100000 người dân, đứng hàng đầu trong các nguyên nhân gây tử vong donhiễm trùng đường hô hấp dưới [10] Tại khoa Hô Hấp bệnh viện Bạch Mai

theo thống kê từ 1996 - 2000 thì tỷ lệ bệnh VPCĐ chiếm 9,57%, đứng hàngthứ tư sau các bệnh: bệnh phổi tắc nghẽn mạn tính (Chronic ObstructivePulmonary Disease- COPD), lao, ung thư phổi [10] Môt nghiên cứu đượccông bố năm 2013 tại Khánh Hòa (Miền Trung Việt Nam), tỷ lệ tử vong của

BN VPCĐ nhập viện là 9,8%/năm [3] Nghiên cứu gánh nặng bệnh tật toàncầu năm 2013 cũng cho thống kê rằng VPCĐ là bệnh lý nhiễm trùng đường

hô hấp dưới đứng hàng thứ 2 gây tử vong và làm giảm tuổi thọ [1] Các nghiêncứu đều cho thấy VPCĐ gây gánh nặng lớn có các quốc gia về tỷ lệ mắc bệnh,

tỷ lệ tử vong và chi phí điều trị rất lớn

113 Cơ chế bệnh sinh viêm phổi cộng đồng

Ở người khỏe mạnh, các vi sinh vật sống cộng sinh tại đường hô hấp trên

có tác dụng bảo vệ cơ thể bằng cách cạnh tranh với các mầm bệnh về dinhdưỡng và tương tác với các thụ thể trên tế bào biểu mô phế quản Vi khuẩn gâybệnh có thể xâm nhập vào cơ thể con người qua đường hô hấp (do hít phải cácloại vi khuẩn, virus gây bệnh tồn tại trong không khí hoặc trong các giọt bắn củangười bệnh ho, hắt hơi ra môi trường; hoặc do hít phải mầm bệnh từ ổ nhiễmkhuẩn ở vùng tai mũi họng, viêm xoang; các vi khuẩn kỵ khí thường xuất phát

từ các kẽ răng và các mảng bám răng); vi khuẩn cũng có thể theo đường máu từ

ổ nhiễm trùng ban đầu tới phổi, thường gặp phải sau nhiễm tụ cầu vàng, viêmnội tâm mạc nhiễm khuẩn, viêm tắc tĩnh mạch do nhiễm khuẩn và cũng có thểnhiễm khuẩn theo đường bạch huyết [8] Hệ hô hấp sẽ chống đỡ bằng cáchxuất hiện các phản xạ thanh hầu đẩy căn nguyên ra ngoài bằng hắt hơi hoặc

ho, đồng thời sản xuất các globulin miễn dịch, bài tiết các peptide có hoạt tínhkháng khuẩn và ức chế sự gắn kết của các vi khuẩn lên bề mặt niêm mạcđường hô hấp Mức độ lây nhiễm phụ thuộc vào khả năng gây bệnh của vikhuẩn và sức chống đỡ của hàng rào bảo vệ: đó là hệ thống vi lông chuyểntrên niêm mạc phế quản, chất nhầy và hệ thống miễn dịch bẩm sinh [8] Các vi

lông chuyển trên niêm mạc phế quản giúp làm sạch đường thở thường xuyênChất nhầy tại niêm mạc phế quản làm ngưng kết các hạt bụi, vi khuẩn, virusvà ngăn cản sự tiếp xúc với các chất kích thích với niêm mạc đường thở Hệthống miễn dịch bẩm sinh cung cấp khả năng bảo vệ vật chủ ngay lập tức,thông qua tế bào và các phản ứng miễn dịch dịch thể Bản chất của phản ứngmiễn dịch bẩm sinh phụ thuộc vào loại vi sinh vật, số lượng vi sinh vật, cũngnhư đường vào của vi sinh vật gây bệnh Các chất miễn dịch trung gian hòatan của hệ thống miễn dịch bẩm sinh bao gồm bổ thể, protein phản ứng cấp vàcác cytokine có tác dụng tăng khả năng hoạt động của thực bào và kháng thể

để loại bỏ mầm bệnh ra khỏi cơ thể Protein phản ứng là các phân tử tăngcường khả năng chống lại nhiễm trùng và thúc đẩy quá trình sửa chữa tổnthương mô: bao gồm phản ứng C protein (C Reaction Protein - CRP), cácthành phần bổ thể và protein đông máu… [18], [19] Các thành phần tham giamiễn dịch tế bào bao gồm: Đại thực bào phế nang, tế bào lympho T hỗ trợ, tếbào lympho T ức chế, Một số bạch cầu (BC) lympho B chuyển dạng thànhcác tế bào ghi nhớ, mang ký ức miễn dịch để lần sau khi có sự xâm nhập củakháng nguyên tương tự sẽ có đáp ứng miễn dịch nhanh và mạnh hơn Các tếbào lympho T ức chế và lympho T hỗ trợ giúp điều hòa sản xuất kháng thểcủa các BC lympho B, các lympho T gây độc tế bào giúp phá hủy các tế bàomang kháng nguyên

Một loạt các cytokine tiền viêm, chống viêm tham gia vào việc điềuchỉnh phản ứng viêm do nhiễm trùng tại nhu mô phổi Nồng độ của TNF-α,IL-6 và IL-10 phản ánh các phản ứng viêm và chống viêm tương ứng IL-6được tiết ra bởi nhiều loại tế bào như tế bào lympho T, đại thực bào, tế bàonội mô và tế bào biểu mô Trong các phản ứng viêm, sự gia tăng nồng độ IL-6đứng trước hầu hết các cytokine khác IL-10 là một cytokine chống viêm đượcsản xuất chủ yếu bởi BC đơn nhân và ở mức độ thấp hơn là tế bào lympho

Th-2 IL-10 ức chế sự tổng hợp các cytokine tiền viêm và ngăn chặn sự trìnhbày kháng nguyên [20] TNF-α được sản xuất bởi nhiều loại tế bào trong đó cóđại thực bào phế nang hoạt hóa Các cytokine tiền viêm, các cytokine chốngviêm, được tạo ra để điều hòa phản ứng viêm bằng cách ức chế thâm nhập vàkích hoạt đại thực bào và BC đa nhân trung tính đến ổ viêm Sự cân bằng vềnồng độ các yếu tố viêm và chống viêm cục bộ tại vị trí nhiễm khuẩn gópphần quan trọng là để bảo vệ cơ thể trong VPCĐ [21] Nồng độ các cytokinenày trong máu tăng cao và sự cân bằng về tỷ lệ nồng độ IL-6 và IL-10 cũngphản ánh mức độ trầm trọng của bệnh [22], [23]

114 Triệu chứng lâm sàng viêm phổi cộng đồng

1141 Triệu chứng cơ năng và toàn thân

Triệu chứng của VPCĐ có thể khởi phát đột ngột cấp tính trong một vàingày với các triệu chứng như sốt cao, sốt nóng liên tục hoặc rét run hoặc gairét, mệt mỏi, chán ăn, nhức đầu, sụt cân, đau cơ, đau họng, buồn nôn

Triệu chứng hay gặp là sốt: sốt có thể thành cơn hoặc liên tục cả ngày, kèmtheo rét run hoặc không rét run, có khi sốt nóng, nhiệt độ có thể đến tới 40- 41oC,nhưng cũng có trường hợp cũng chỉ sốt nhẹ Những trường hợp sốt nhẹ thườngxảy ra ở những BN có sức đề kháng suy giảm như: suy giảm miễn dịch ởngười già, trẻ nhỏ hoặc BN có các bệnh mạn tính kèm theo (ung thư, xơ gan,suy thận mạn…) Trường hợp VPCĐ do vi khuẩn Gram âm có các dấu hiệusau: da tái lạnh, vã mồ hôi và sốc nhiễm khuẩn [8], [21] Triệu chứng ho gặp ở80% trường hợp VPCĐ nhưng lại ít gặp ở những BN lớn tuổi, có bệnh lý nềnkèm theo Khạc đờm có thể có màu gỉ sắt, các trường hợp khác có màu vànghoặc xanh, đôi khi khạc đờm như mủ, đờm có thể có mùi hôi hoặc thối Triệuchứng đau ngực kiểu màng phổi cũng thường gặp ở BN VPCĐ, thường đau ởvùng tổn thương, mức độ đau tùy từng BN, có khi đau rất dữ dội Nhữngtrường hợp VPCĐ nặng, ngoài các dấu hiệu trên, BN có thể có khó thở BNlớn tuổi thường ít có biểu hiện triệu chứng hô hấp hơn so với người trẻ và các

triệu chứng hô hấp thường không đầy đủ BN không có tình trạng sốt là mộttrong những yếu tố tiên lượng tử vong cao nguyên nhân thường gặp do đápứng miễn dịch suy giảm Một số BN có thể có các triệu chứng khác như lolắng, suy kiệt, suy nhược, hoặc có biểu hiện của bệnh lý nền nặng kèm theo[8], [24]

1142 Triệu chứng thực thể

Triệu chứng toàn thân hay gặp là hội chứng nhiễm trùng cấp tính bao gồm:Sốt (sốt cao đột ngột, đặc điểm là sốt nóng hoặc có thể khởi phát sốt rét run),môi khô, lưỡi bẩn…, ở trên BN suy giảm miễn dịch hoặc BN cao tuổi có thểtriệu chứng không rầm rộ Triệu chứng khó thở với biểu hiện thở nhanh, tần sốthở tăng trên 30 lần/phút là một trong những triệu chứng liên quan với tăng nguy

cơ tử vong Ở người lớn tuổi, tần số thở tăng là dấu hiệu đầu tiên của VPCĐ, sau

đó mới đến các triệu chứng lâm sàng khác xuất hiện như tím môi và đầu chi,nặng hơn nữa có thể suy hô hấp hoặc biểu hiện của sốc nhiễm khuẩn [24], [25] Khám phổi có hội chứng đông đặc (rung thanh tăng, gõ đục, rì rào phếnang giảm, ran nổ) Có thể có dấu hiệu của tràn dịch màng phổi

Trường hợp viêm phổi nặng BN có tụt huyết áp, mạch nhanh nhỏ và cóthể đi vào sốc rất nhanh Nếu BN có nhiễm khuẩn huyết kèm theo, khám sẽthấy gan lách to, thường chỉ mấp mé bờ sườn [26], [27]

115 Triệu chứng cận lâm sàng viêm phổi cộng đồng

1151 Xét nghiệm dấu ấn viêm

Ở BN VPCĐ, các xét nghiệm công thức máu số lượng BC, tỷ lệ % BC

đa nhân trung tính, CRP, procalcitonin (PCT) có thể cung cấp thông tin vềtình trạng viêm [28] Số lượng BC thường tăng, tỷ lệ BC đa nhân trung tínhtăng, nhưng có trường BC đa nhân trung tính hợp giảm Số lượng BC ái toantăng trong các trường hợp viêm phổi do ký sinh trùng hoặc hội chứng LoefflerKhi nồng độ CRP tăng thường là biểu hiện của hiện tượng viêm do nhiễmkhuẩn: đánh giá mức độ viêm cấp theo độ tăng nồng độ CRP huyết thanh chia

ra làm 3 mức độ là mức độ nhẹ (0,5 - 4 mg/l), mức độ trung bình (4 - 20mg/l), mức độ nặng (trên 20 mg/l) [29]

Chỉ số PCT có độ nhạy cao nhưng độ đặc hiệu vừa phải trong phân biệtnhiễm khuẩn và nhiễm virus Mức tăng PCT có giá trị trong hướng dẫn chỉđịnh dùng kháng sinh: cân nhắc dùng kháng sinh ở BN viêm phổi khi PCT

>0,25 ng/ml, chỉ định ngay khi PCT >0,5 ng/ml Sử dụng PCT trong chỉ địnhđiều trị đã làm giảm việc sử dụng kháng sinh trung bình từ 8 xuống 4 ngày màkhông có sự gia tăng tử vong hoặc điều trị thất bại bên cạnh đó còn giúp tiếtkiệm chi phí điều trị cho BN [30],[31], [32]

1152 Xét nghiệm căn nguyên vi sinh

- Nuôi cấy phân lập xác định vi khuẩn: Nuôi cấy, phân lập, xác định vikhuẩn và làm kháng sinh đồ nhằm chẩn đoán xác định căn nguyên và đánhgiá độ nhạy cảm của vi khuẩn với các kháng sinh là xét nghiệm quan trọngtrong chẩn đoán và điều trị VPCĐ Bệnh phẩm thường được lấy để làm xétnghiệm là dịch tiết từ đường hô hấp dưới như dịch rửa phế quản, dịch hútqua nội khí quản hoặc đờm Đờm là bệnh phẩm thường được sử dụng đểchẩn đoán căn nguyên gây VPCĐ và để chẩn đoán các trường hợp viêm phổinhập viện điều trị [33], [34] Bệnh phẩm để nuôi cấy vi sinh cần được lấy,bảo quản đúng quy trình tránh bội nhiễm và cho kết quả sai lệch vì vi khuẩn

hô hấp rất phức tạp

- Kỹ thuật chẩn đoán gián tiếp: Kỹ thuật xét nghiệm phát hiện khángnguyên có thể được thực hiện trên các bệnh phẩm đường hô hấp trên là đờm,ngoài ra có thể tìm kháng thể trong huyết thanh của BN VPCĐ So với phươngpháp nuôi cấy vi khuẩn, phân lập vi khuẩn bằng kỹ thuật xét nghiệm phát hiệnkháng nguyên có nhiều ưu điểm hơn do ít bị ảnh hưởng của việc sử dụng khángsinh trước khi lấy được bệnh phẩm và do kháng nguyên thường tồn tại một thờigian dài sau khi bắt đầu điều trị [34]

1153 Xquang phổi

Tổn thương trên Xquang phổi của VPCĐ thường có hình mờ dạng tổnthương lấp đầy phế nang, hình mờ dạng thâm nhiễm có hoặc không có dấuhiệu phế quản khí (dấu hiệu phế quản hơi) Các hình ảnh tổn thương mờ có thểlà đám mờ phân bố theo phân thuỳ phổi hoặc theo thuỳ phổi, hay nốt mờ,khối mờ [35] Chụp Xquang phổi có độ chính xác trong chẩn đoán VPCĐ là75% đối với đám mờ phế nang [30]

Hình 11 Hình ảnh viêm thùy dưới

phổi trái

*Nguồn: Bệnh nhân Hà Đức Q

- số bệnh án nghiên cứu VP01

Hình 12 Hình ảnh viêm thùy

dưới phổi phải

*Nguồn: Bệnh nhân Lưu Thị Th

- Nghe phổi có tiếng thở bất thường và tiếng ran nổ

- Xquang phổi có hình ảnh thâm nhiễm mới

- BN biểu hiện bệnh ở ngoài môi trường bệnh viện (ở cộng đồng)

1162 Chẩn đoán mức độ nặng và tiên lượng

Hai thang điểm PSI (Pneumonia Severity Index) và CURB-65 được sửdụng để đánh giá mức độ và tiên lượng nguy cơ tử vong ở BN VPCĐ Từ năm

1997 Fine MJ và CS công bố tác dụng của thang điểm PSI trên Tạp chí Ykhoa Anh (The NEJM: The New England Journal of Medicine): cho thấythang điểm này có giá trị tốt cho tiên lượng VPCĐ Sau đó thang điểm PSIđược ứng dụng phổ biến để tiên lượng BN VPCĐ ở rất nhiều nước trên thếgiới Thang điểm này không những ước đoán được tỷ lệ tử vong trong bệnhVPCĐ mà còn giúp tiên lượng BN với nhiều mức nguy cơ khác nhau [38] Thang điểm CURB- 65 được xây dựng bởi Lim WS và CS đánh giáthang điểm CURB-65 dựa vào các thông tin BN lúc vào viện đó là [39]:

Rối loạn ý thức (Confusion-C) Ure máu > 7 mmol/l (Urea-U) Nhịp thở (Respiratory Rate-R) ≥ 30 lần/phút, Tuổi ≥ 65 (65) Huyết áp tâm thu thấp <90 mmHg hoặc tâm trương thấp ≤ 60 mmHg (Blood Pressure- B)

Đánh giá Ý thức bằng thang điểm Abbreviated Mental Test (Mỗi câu hỏitrả lời đúng cho 1 điểm, tổng là 10 điểm), BN có điểm ≤ 8 điểm được coi nhưlà có rối loạn ý thức

Bảng 1 1 Thang điểm CURB-65

R Respiratory rate (Nhịp thở) ≥ 30 lần/phút

B Blood pressure (Huyết áp) HA tâm thu < 90mmHg hoặc

HA tâm trương ≤ 60mmHg

65 Số tuổi ≥ 65

* Nguồn: theo Lim WS và CS (2009) [39]

Ý nghĩa lâm sàng của thang điểm CURB-65: Tiên lượng tử vong trong

30 ngày ở BN có điểm số CURB-65 với tỷ lệ lần lượt là:

Thang điểm CURB-65 đơn giản, dễ nhớ, vì thế rất tiện dụng để sử dụngtrong chẩn đoán mức độ nặng VPCĐ khi khám ban đầu tại phòng khám ngoạitrú [39] Nghiên cứu cho thấy thang điểm này có giá trị tương đương điểm PSItrong việc phân loại BN vào các nhóm nguy cơ khác nhau, đồng thời là mộtthang điểm có độ nhạy và độ đặc hiệu cao để chẩn đoán mức độ nặng củaVPCĐ [20], [39]

12 CĂN NGUYÊN VI KHUẨN VÀ TÌNH HÌNH ĐỀ KHÁNG KHÁNG SINH CỦA VI KHUẨN GÂY BỆNH VIÊM PHỔI CỘNG ĐỒNG

121 Các căn nguyên vi khuẩn gây bệnh viêm phổi cộng đồng

Vi khuẩn phân lập được trong nhiễm trùng đường hô hấp dưới thường

gặp là vi khuẩn ngoại bào, hay gặp nhất là Streptococcus pneumoniae (Spneumoniae) sau đó là Heamophilus influenzae (Hinfluenzae), Staphylococcus aureus (Saureus) và Moraxella catarrhalis (Mcatarrhalis) Virus có liên quan

tới nhiễm trùng đường hô hấp dưới tại cộng đồng lên tới 60% các trường hợp

và 30% VPCĐ Người cao tuổi có nguy cơ tăng nhiễm Spneumoniae, virus và

Chlamydia spp Tỷ lệ phân lập được Enterobacteriacae tăng lên tới 25% trên

nhóm BN trên 65 tuổi [40], [41]

Đặc điểm một số vi khuẩn thường gặp trong bệnh VPCĐ:

- Streptococcus pneumoniae

Khoảng đầu thế kỷ thứ 19, Leo Escolar là người đầu tiên phát hiện ra vikhuẩn gây bệnh viêm phổi Cùng thời điểm đó, George Sternberg ở Mỹ vàLouis Pasteur ở Pháp cũng lần đầu tiên phân lập được vi khuẩn từ mủ của ổ

áp xe phổi (năm 1880) Vi khuẩn đã được phát hiện này là tác nhân quan trọng

gây bệnh viêm phổi nên thường được gọi là phế cầu (Pneumococcus) Phế cầu

là cầu khuẩn Gram dương, đứng thành đôi hình ngọn nến, hai mặt lõm quay

vào nhau, chúng có vỏ bao bọc thành từng cặp [33] Spneumoniae là một trong

những vi khuẩn được nghiên cứu rộng rãi nhất kể từ lần phân lập đầu tiên vàonăm 1881 Những nghiên cứu quan trọng về phế cầu khuẩn là hiệu quả điều trịcủa penicillin, vai trò của vỏ vi khuẩn trong việc chống lại sự thực bào, khảnăng tạo ra kháng thể của polysaccharid, sự dung nạp kháng nguyên đặc hiệuhoặc không đặc hiệu trong đáp ứng miễn dịch và việc sử dụng vỏpolysaccharide là kháng nguyên để tạo ra vaccine [42] Phế cầu là vi khuẩnGram dương, có vỏ bọc, kích thước 0,5 - 1,25 mm, đứng thành cặp đôi hoặcriêng lẻ hoặc thành chuỗi ngắn Cấu trúc vỏ polysaccarid khác nhau theo týphuyết thanh Có 84 týp huyết thanh, chỉ một số gây bệnh như týp 1, 3, 4, 6, 7,

8, 9, 12, 14, 19 và 23, trong đó týp 3 có độc tính cao nhất [43]

Hình 13 Ảnh vi khuẩn Streptococcus pneumoniae

Nguồn: Theo Lê Huy Chính (2012) [43]

Khả năng gây bệnh: Spneumoniae thường cư trú ở vùng tỵ hầu của người lớn và trẻ nhỏ với tỷ lệ khá cao (40 - 70%) Spneumoniae có thể gây nên bệnh viêm đường hô hấp, điển hình là viêm phổi Viêm phổi do Spneumoniae

thường xảy ra sau khi đường hô hấp bị tổn thương do virus hoặc do hóa chấtCác týp thường gây bệnh là 1, 2, 3 đối với người lớn và 1, 6, 14 đối với trẻ emTuy vậy, ở các vùng khác nhau, các týp có thể thay đổi Ngoài ra,

Spneumoniae còn gây viêm tai, viêm xoang, viêm họng, viêm màng não, viêm

màng bụng, viêm màng tim, viêm thận, viêm tinh hoàn, nhiễm khuẩn huyết vàrất thường gây viêm màng não ở trẻ em [43], [44]

Nhiều nghiên cứu về căn nguyên vi sinh trong VPCĐ cho thấy hầu hết căn

nguyên phát hiện được là vi khuẩn, trong đó Spneumoniae chiếm 75% trong số các tác nhân gây VPCĐ ở thời kỳ chưa có kháng sinh Gần đây Spneumoniae chỉ

còn chiếm khoảng 5-15% căn nguyên phát hiện được ở Mỹ Một nghiên cứu năm

2007 ở Mỹ cho thấy tỷ lệ VPCĐ do Spneumoniae chiếm 38/120 trường hợp

nhưng ở một số nước khác vẫn có tỷ lệ cao hơn [45], [46] Thực tế, tỷ lệ VPCĐ

do Spneumoniae được cho là cao hơn các số liệu có từ nghiên cứu vì người ta cho rằng có nhiều BN VPCĐ do Spneumoniae có kết quả nuôi cấy âm tính

nhưng xét nghiệm phản ứng khuếch đại gen (Polymerase Chain Reaction- PCR)

dương tính Trong khi đó ở BN VPCĐ có cấy máu dương tính Spneumoniae thì đến 84% phân lập được Spneumoniae [47] Ấn Độ là một trong các nước có tỷ lệ

VPCĐ cao, ước tính gánh nặng kính tế do VPCĐ hàng năm tại nước này chiếmkhoảng 23% so với gánh nặng do VPCĐ gây ra cho các nước toàn thế giới và

19% số BN VPCĐ là mắc Spneumoniae [48]

- Haemophilus Influenzae

Hinfluenzae được Richard Pfeiffer phân lập lần đầu tiên năm 1892 từ BN

cúm nên lúc đầu ông nhận định đây là căn nguyên gây bệnh cúm nên đặt tên

cho vi khuẩn này tên là Bacterium influenzae Hinfluenzae thuộc chi Haemophilus Trong các Haemophilus spp thì Hinfluenzae là loài có vai trò

gây bệnh cho người quan trọng nhất và được quan tâm nghiên cứu nhiều nhất

Hình thể điển hình của Hinfluenzae là cầu trực khuẩn nhỏ, Gram âm Tuy

nhiên có thể gặp dạng trực khuẩn dài, mảnh vì vậy còn được gọi là vi khuẩn

đa hình thái, thường có vỏ, không sinh nha bào [33]

Hình 14 Ảnh vi khuẩn Haemophilus Influenza

Nguồn: Theo Lê Văn Phủng (2012)[33]

Hinfluenzae thuộc loại vi khuẩn khó nuôi cấy, do đây là vi khuẩn khuyết

dưỡng, không phát triển được trên các môi trường nuôi cấy thông thường Môitrường nuôi cấy bắt buộc phải có đồng thời cả hai yếu tố X và V trên thạch sô-

cô-la giàu dinh dưỡng Hinfluenzae hiếu khí phát triển tốt hơn trong khí trường

có 5-10% CO2, trong khoảng nhiệt độ từ 23-39oC, nhiệt độ tối ưu là từ 35-37oCSau 24h nuôi cấy, sẽ xuất hiện khuẩn lạc khá to, dẹt, không màu hoặc màu xámnhạt, không làm đổi màu môi trường Vi khuẩn có thể gây nhiều bệnh khácnhau như viêm đường hô hấp trên (viêm thanh quản, viêm tai giữa, viêmxoang), viêm đường hô hấp dưới (viêm phế quản, VPCĐ), viêm màng não,

nhiễm khuẩn huyết, viêm màng trong tim, viêm khớp,… [33]

- Klebsiella pneumoniae

Klebsiella là vi khuẩn Gram âm thuộc họ vi khuẩn đường ruột phổ biến

nhất gây VPCĐ (1 - 5%) Nó có khả năng xâm chiếm bề mặt niêm mạc quađường hầu họng gây ra những tổn thương tại chỗ như hoại tử tế bào, loét… hậu

quả là gây VPCĐ Klebsiella pneumoniae (Kpneumoniae) thường đứng thành

đôi, kích thước trung bình 0,3 - 1 μm x 0,6 - 6 μm; không có lông và do vậykhông có khả năng di động; có vỏ dày, kích thước có thể gấp 2 - 3 lần tế bào

vi khuẩn Kpneumoniae lên men nhiều loại đường thường có sinh hơi, oxydase (-), catalase (+), citrat (+)… Kpneumoniae là trực khuẩn Gram âm cư trú bình

thường khoảng 35% trong phân và 5% trong vòm họng [49] Tỷ lệ VPCĐ do

Kpneumoniae 19,0% vào năm 2017 tại một số nước Đông Nam Á [40] Viêm phổi do Kpneumoniae hay gặp nhất là ở những BN lạm dụng rượu hoặc BN

mắc bệnh đái tháo đường

Hình 15: Ảnh vi khuẩn Klebsiella pneumoniae

Nguồn: Theo Đinh Hữu Dung (2012)[49]

Ở Đài Loan, các nghiên cứu gần đây đều cho thấy Kpneumoniae là tác

nhân chính gây VPCĐ có kèm theo nhiễm khuẩn huyết, chiếm 34,1% [50] Tỷ

lệ VPCĐ do Kpneumoniae ở Malaysia và Singapore là 29%, ở Thái Lan là 13

-18%, ở các nước Châu Á khác là 15% Trong khi đó, tỷ lệ này ở các nước

Châu Âu và ở Úc là dưới 1% [51] Trực khuẩn Kpneumoniae được xác định là

một trong những nguyên nhân phổ biến của tình trạng VPCĐ ở mức độ nặng,đặc biệt là trên BN bị suy giảm miễn dịch

- Staphylococcus aureus

Saureus còn gọi là tụ cầu vàng được Louis Pasteur đã phân lập từ năm

1880 Tụ cầu vàng (nguồn từ tiếng Hy lạp staphyle nghĩa là chùm nho) là cáccầu khuẩn Gram dương không tạo nha bào có đường kính khoảng 1μm, không

di động và sắp xếp theo mọi hướng và thường tạo thành cụm trông giống như

chùm nho [33] Tụ cầu vàng là một trong những vi khuẩn thường gây bệnhnặng, tỉ lệ tử vong cao Tụ cầu vàng phát triển dễ dàng trên các môi trườngnuôi cấy ở nhiệt độ 37°C Màu đặc trưng của các khuẩn lạc là màu vàngchanh, đôi khi có màu trắng như sứ hoặc màu trắng ngà Khả năng tan máucủa vi khuẩn khi nuôi cấy cung cấp gợi ý quan trọng về tính chất của vi khuẩn[52]

Tụ cầu vàng thường ký sinh ở hốc tự nhiên như mũi họng và nếp gấp da,và thường gây bệnh cho người bị suy giảm sức đề kháng với nhiều bệnh khácnhau: nhiễm khuẩn ngoài da, nhiễm khuẩn huyết, VPCĐ, nhiễm độc thức ăn,viêm ruột cấp, nhiễm khuẩn bệnh viện… VPCĐ do tụ cầu vàng ít gặp, chỉ xảy

ra sau viêm đường hô hấp do virus hoặc sau nhiễm khuẩn huyết [52]

Hình 16 Ảnh vi khuẩn Staphylococcus aureus

Nguồn: Theo Lê Văn Phủng (2012)[33]

Hội Hô hấp Châu Âu và Hội Vi sinh lâm sàng và Bệnh truyền nhiễm

Châu Âu cho thấy tỷ lệ VPCĐ nhiễm Saureus là 0 - 1% ở BN ngoại trú, < 4%

ở BN nhập viện, < 19% ở BN nhập viện tại khoa ICU và 7 - 29% ở BN cao tuổi

nhập viện Tụ cầu kháng methicillin (Methicillin-Resistant Staphylococcus Aureus - MRSA) thường có các biểu hiện triệu chứng hô hấp rầm rộ, tiến triển

nặng nhanh Nhìn chung, tỷ lệ tử vong liên quan đếnVPCĐ do tụ cầu thay đổi

từ 20 - 75% [53] Ở Mỹ, viêm phổi do vi khuẩn tụ cầu vàng dẫn đến hơn

11000 ca tử vong mỗi năm (tỷ lệ tử vong 30 ngày là 46,9%), chi phí cho bệnhước tính hàng năm là 14 tỷ USD [54]

- Acinetobacter baumannii

Hình 17 Ảnh vi khuẩn Acinetobacter baumannii

Nguồn:Theo Nguyễn Vũ Trung (2012)[55]

Acinetobacter baumannii (Abaumannii) là vi khuẩn được tìm thấy phổ

biến trong đất, nước và môi trường bệnh viện, chúng cũng dễ dàng được phânlập từ da, họng và nhiều dịch tiết của người khỏe mạnh và chúng cũng là tác

nhân gây nhiễm trùng ở người Về hình thể, Abaumannii là trực khuẩn, bắt

màu Gram âm, thường đứng dạng đôi hoặc chuỗi ngắn khác nhau,

Abaumannii thường không di Abaumannii là vi khuẩn hiếu khí tuyệt đối và

mọc dễ dàng trên các môi trường nuôi cấy thông thường, ở nhiệt độ từ 20

-37oC [55] Abaumannii bám vào các tế bào biểu mô của cơ thể người thông qua vỏ và pili của vi khuẩn Abaumannii có vỏ lipopolysaccharide có hoạt tính

mạnh kích thích các tế bào BC có nhân điển hình và có tác dụng kích thích

giải phóng các cytokine, Abaumannii còn có gen traT có tác dụng giúp vi

khuẩn tránh né được phản ứng của huyết thanh, giúp nó vượt qua được hàngrào bảo vệ dễ dàng, enzyme lipase của vi khuẩn có khả năng phá hủy mànglipid của tế bào, giúp nó có tính kỵ nước lớn hơn, điều này giải thích nó tồntại được ở catheter và các thiết bị đặt nội khí quản [55]

Abaumannii chủ yếu gây viêm phổi nặng do thở máy trong bệnh viện và

thường liên quan đến sốc nhiễm khuẩn với tỷ lệ tử vong cao Tỷ lệ viêm phổi

do Abaumannii ở cộng đồng rất thấp chỉ từ 0,2 - 1% tại các nước Châu Âu,

Hầu hết các BN bị VPCĐ do Abaumannii đều là nam, nghiện rượu và có tiền

sử hút thuốc lá nhiều hoặc viêm phế quản mạn tính BN phơi nhiễm nghềnghiệp với silic hoặc kim loại cũng có liên quan đến viêm phổi do

Abaumannii [55] Abaumannii là vi khuẩn coccobacillus Gram âm đã được tổ

chức y tế thế giới đưa vào danh sách các nguyên nhân gây bệnh hàng đầu,một nhóm các vi khuẩn có khả năng đe dọa lớn nhất đến tình trạng sức khỏe

con người Abaumannii có khả năng kháng thuốc tự nhiên, do khả năng tự

thay đổi hình thái Bên cạnh đó, nó còn có khả năng trốn hệ miễn dịch của cơthể đồng thời một số cơ chế kháng thuốc của nó cũng tương tự như

Kpneumoniae bao gồm cơ chế thay đổi enzyme aminoglycoside, kháng

betalactamase [56]

- Pseudomonas aeruginosa

Hình 18 Ảnh vi khuẩn Pseudomonas aeruginosa

Nguồn: Theo Lê Văn Phủng (2012)[55]

Viêm phổi do Pseudomonas aeruginosa ( Paeruginosa) ở Anh chỉ chiếm

< 1%, ở Úc là 3,5%, ở các nước khu vực Châu Á cao hơn với tỷ lệ chung là7% [51] Năm 1872, bằng kính hiển vi quang học Schroeter đã phát hiện ratrong mủ xanh gỉ đồng có những trực khuẩn Gram âm và ông đặt tên là

Bacterium aeruginosa (aeruginosa nghĩa là gỉ đồng) Năm 1900, Migula chuyển chúng sang chi Pseudomonas, từ đó vi khuẩn mang tên Pseudomonas

pyocyanae Đến 1952, trực khuẩn mủ xanh đã được thống nhất với tên khoa học là Paeruginosa Trực khuẩn mủ xanh bắt màu Gram âm, có thể hơi cong,

hai đầu tròn, kích thước từ 0,5 - 1,0 μm x 1,5 - 5,0 μm, có một lông duy nhất

ở một cực [57] Paeruginosa thường tồn tại nhiều và dai dẳng trong môi

trường bệnh viện Chúng có mặt ở nền nhà, giường, chăn, đệm, lavabo, taynhân viên y tế, dụng cụ y tế…Từ đó, vi khuẩn dễ lây lan, xâm nhập vào BN và

gây bệnh Paeruginosa là vi khuẩn gây bệnh cơ hội nên trong những điều kiện

nhất định chúng có thể xâm nhập vào cơ thể và gây bệnh Vi khuẩn

Paeruginosa có các cơ chế đề kháng nội tại, cơ chế tự thích nghi và cơ chế

mắc phải, mà yếu tố chính của các cơ chế này là sự hiện diện củabetalactamase Sự thay đổi tính thấm màng tế bào do sự có mặt của hệ thốngbơm tống máu, và sự đột biến của porin xuyên màng Hơn nữa, khả năng hình

thành màng sinh học càng giúp cho sự tồn tại của Paeruginosa bền vững và

làm cho khả năng điều trị ngày càng gặp khó khăn [58], [59]

- Các loại vi khuẩn không điển hình

+ Chlamydia pneumonia (Cpneumonia), Mycoplasma pneumoniae (Mpneumoniae), Legionella pneumophila, Chlamydia psittaci và Coxiella burnetii là các vi khuẩn không điển hình Chúng có đặc điểm chung là cấu trúc

vách không hoàn chỉnh, khó nuôi cấy và phân lập theo các quy trình vi sinhthông thường Tỷ lệ VPCĐ do vi khuẩn không điển hình dao động từ 18 - 41%

ở Mỹ, 22 - 29% ở Châu Âu và 26% ở Châu Á [51] Cpneumoniae và Mpneumoniae thường gây VPCĐ mức độ nhẹ ở người trẻ tuổi, tuy nhiên có

thể gây VPCĐ mức độ nặng ở người già trên 70 tuổi [60] Một nghiên cứuđược thực hiện tại 12 cơ sở y tế của Châu Á cho thấy, 16,7% nhiễm

Cpneumoniae và 3,6% nhiễm Mpneumoniae phải điều trị tại khoa ICU Tỷ lệ

nhiễm các loại vi khuẩn không điển hình cũng khác nhau giữa khu điều trị nộitrú, điều trị tích cực và điều trị ngoại trú [60]

Mpneumoniae là một mầm bệnh hàng đầu gây ra VPCĐ ở trẻ em Độc

tính của vi khuẩn thể hiện qua các biểu hiện của hội chứng suy hô hấp mắcphải ở cộng đồng (ARDS:Acute respiratory distress syndrome) sau khi nhiễm

vi khuẩn Mpneumoniae Ở các BN xuất hiện hội chứng ARDS, nồng độ

TNF-α và IL-6 trong dịch rửa phế quản phế nang cao hơn đáng kể ở các trường hợp

viêm phổi không do Mpneumoniae Độc tố có tương quan thuận với mức tăng của nồng TNF-α trong các trường hợp viêm phổi do Mpneumoniae Thử

nghiệm in vitro cho thấy độc tố gây ra tăng số lượng đại thực bào tiết ra

TNF-α Thử nghiệm in vivo cho thấy rằng việc giảm nồng độ TNF-TNF-α đã giảm đượcmột phần cảm ứng qua trung gian độc tố của quá trình xâm nhập tế bào viêmvà tiết chất nhầy trong phổi chuột thực nghiệm [61], [62]

122 Các phương pháp phát hiện vi khuẩn

Để chẩn đoán nguyên nhân VPCĐ cần sử dụng các kỹ thuật xét nghiệmCác kỹ thuật xét nghiệm này được chia thành 2 nhóm:

+ Các kỹ thuật chẩn đoán trực tiếp bao gồm: nhuộm Gram, nuôi cấy

phân lập định danh vi khuẩn từ mẫu bệnh phẩm, phát hiện vật liệu di truyềncủa vi khuẩn hoặc virus bằng kỹ thuật PCR

- Nhuộm Gram: Nhuộm Gram là một trong những kỹ thuật cơ bản và

quan trọng nhất trong phân tích vi khuẩn ở giai đoạn đầu nhằm định hướng sơ

bộ vi khuẩn có trong mẫu đờm dựa vào tính chất bắt mầu Gram và hình thểcủa chúng Đây là xét nghiệm đơn giản, dễ làm và có kết quả nhanh hơn cácxét nghiệm chẩn đoán khác, được sử dụng trong chẩn đoán VPCĐ để làmtăng độ chính xác của chẩn đoán và tiết kiệm chi phí Mẫu bệnh phẩm đờm đạttiêu chuẩn trong nhuộm Gram là mẫu đờm được khạc trực tiếp vào lọ vôkhuẩn, hoặc lấy qua sonde hút), khi soi sẽ có <10 tế bào biểu mô và ≥ 25 BC

đa nhân trung tính trên vi trường 40X [33]

- Nuôi cấy, phân lập: xác định vi khuẩn và làm kháng sinh đồ nhằm

chẩn đoán xác định căn nguyên và đánh giá độ nhạy cảm của vi khuẩn với các

kháng sinh là xét nghiệm quan trọng trong chẩn đoán và điều trị VPCĐ Cấyđờm có độ nhạy không cao, dao động từ 20 -79% (trung bình là 56%) tùytừng nghiên cứu Một số biện pháp đã được gợi ý làm để tăng độ nhạy và độđặc hiệu của cấy đờm trong chẩn đoán VPCĐ như làm sạch mẫu đờm bằngnước muối trước khi nhuộm soi, so sánh kết quả nhuộm Gram với nuôi cấy,

sử dụng phương pháp cấy đờm định lượng [33], [63]

- Kỹ thuật PCR: Hiện nay kỹ thuật PCR ngày càng phổ biến trong xác

định căn nguyên gây VPCĐ vì nó cho phép phát hiện nhanh một số lượng acidnucleic từ tất cả các tác nhân gây viêm phổi, ít bị ảnh hưởng bởi việc dùngkháng sinh trước đó và cho kết quả rất nhanh Kỹ thuật real time PCR có nhiều

ưu điểm: (1) độ nhạy và độ đặc hiệu cao, (2) thời gian trả kết quả ngắn, (3) sửdụng trực tiếp các mẫu bệnh phẩm lâm sàng, (4) có thể xác định và phát hiệnđược tác nhân kháng thuốc và (5) đo được tải lượng của vi sinh vật Tuy nhiên,

cả PCR thường và Realtime PCR khó xác định được loài vi khuẩn có hạn chếlà không cho biết được mức độ kháng thuốc kháng sinh của vi khuẩn [63]

- Các kỹ thuật chẩn đoán gián tiếp: các kỹ thuật miễn dịch giúp phát hiện

kháng nguyên và kháng thể tương ứng của vi khuẩn hoặc virus trong các mẫubệnh phẩm Xét nghiệm phát hiện kháng thể được sử dụng để chẩn đoán nhiễmvirus đường hô hấp và các vi khuẩn không điển hình Các kỹ thuật được sử dụngphát hiện các kháng thể trong chẩn đoán VPCĐ gồm kỹ thuật cố định bổ thể,miễn dịch huỳnh quang gián tiếp, miễn dịch có gắn men gián tiếp Độ đặc hiệucủa kỹ thuật chẩn đoán bằng huyết thanh học rất cao nhưng độ nhạy thì ở mức

trung bình Riêng đối với Legionella, xét nghiệm huyết thanh học không được sử

dụng để chẩn đoán vì kháng thể của loại vi khuẩn này thường xuất hiện muộnsau 3 tuần, thậm chí có thể tới 10 tuần và những người sống trong vùng dịch tễđều có nồng độ kháng thể cao trong máu [33], [34]

123 Tình hình đề kháng kháng sinh của vi khuẩn

1231 Cơ chế đề kháng kháng sinh của vi khuẩn

Có rất nhiều cách để vi khuẩn làm mất tác dụng của thuốc kháng sinh Ởnhững chủng vi khuẩn khác nhau, sự đề kháng với một loại kháng sinh có thể

do một hoặc nhiều cơ chế khác nhau

- Vi khuẩn sản xuất enzyme làm phá huỷ thuốc: Đây là cơ chế đề khángthông thường qua trung gian của Plasmid Ví dụ điển hình là các vi khuẩn tạođược enzyme betalactamase gây nên sự phân hủy với các kháng sinh betalactam, như các penicillin và cephalosporin [33], [64], [58]

- Sự thay đổi của vị trí gắn trên màng tế bào: vi khuẩn biến đổi thụ thể

(receptor) giảm khả năng gắn vào màng tế bào của thuốc kháng sinh: bằngquá trình phosphoryl hóa, adenyl hóa được mã hóa bởi plasmid và acetyl hóaCác enzyme thay đổi này làm vi khuẩn trở nên đề kháng với thuốc khángsinh, điển hình là sự đề kháng với nhóm thuốc aminoglycoside, erythromycin

Đề kháng với rifampin do thay đổi một aminoacid trên tiểu đơn vị beta củaenzyme Ribonucleic acid (RNA) polymerarase phụ thuộc deoxyribonucleicacid (DNA) làm thay đổi sự gắn rifampin vào enzyme này; tương tự sự thayđổi các protein enzyme transpeptidase làm cho vi khuẩn đề kháng với cácpenicillin Sự đề kháng với sunfonamid và trimethoprim cũng tương tự do sựbiến đổi của phân tử enzyme nên sunfonamid không được nhận vào phản ứng

để tổng hợp acid folic [33], [64], [58]

- Giảm tính thấm ở màng nguyên tương: là do sự mất hoặc thay đổi hệthống vận chuyển ở màng nguyên tương Sự đề kháng này gặp ở các khángsinh như các thuốc thuộc nhóm beta lactam, chloramphenicol, quinolon,tetracyclin và trimethoprim [33], [64], [58]

- Bơm ngược thuốc ra bên ngoài: Các thuốc kháng sinh ức chế tổng hợpprotein phải đi qua màng tế bào và tập trung ở trong tế bào với nồng độ đủ để