Tối ưu chế độ liều carbapenem trong điều trị K. pneumonie trên bệnh nhân hồi sức tích cực dựa trên mô phỏng PK/PD

PK/PD kháng sinh trên bệnh nhân nặngDược lực học pharmacodynamics AUC, Cmax Cl, Vd… Thay đổi dược động học KS trên bệnh nhân nặng • Kháng sinh thân nước chịu ảnh hưởng nhiều: aminosid, b

Trang 1

Tối ưu chế độ liều carbapenem

trong điều trị K pneumonie trên

bệnh nhân hồi sức tích cực dựa

trên mô phỏng PK/PD

Vũ Đình Hoà

Trung tâm Quốc gia về Thông tin thuốc và theo dõi phản ứng có hại của thuốc,

Trường Đại học Dược Hà Nội

Trang 2

Tối ưu hoá chế độ liều để giảm chọn lọc đề kháng

Liều dùng và chế độ liều kháng sinh cần tối ưu:

• Liều tối ưu: sạch khuẩn

• Liều không tối ưu: vi

khuẩn phát triển VÀ đề kháng

Sanders CC et al JID 1986; 154: 792-800.

Trang 3

PK/PD kháng sinh trên bệnh nhân nặng

Dược lực học

pharmacodynamics

AUC, Cmax

Cl, Vd…

Thay đổi dược động học KS trên bệnh nhân nặng

• Kháng sinh thân nước chịu ảnh hưởng nhiều: aminosid, betalactam,

vancomycin, colistin…

• Vd nhỏ: biến đổi nhiều (cân bằng dịch, ứ dịch…) => thường tăng

• Cl: Thải qua thận, biến đổi theo chức năng thận (ARC, suy thận…)

Trang 4

Thay đổi dược động học KS trên bệnh nhân nặng

Trang 5

PK/PD kháng sinh trên bệnh nhân nặng

Dược lực học

pharmacodynamics

Thay đổi dược lực học KS trên bệnh nhân ICU

• Do áp lực kháng sinh trong quá trình điều trị, vi khuẩn có xu hướng đột biến kháng thuốc chọn lọc.

• Nồng độ ức chế tối thiểu vi khuẩn (MIC) có xu hướng gia tăng

Trang 6

Tiêu thụ kháng sinh carbapenem tại đơn vị ICU

Dữ liệu tổ Dược lâm sàng, bệnh viện Bạch mai

Trang 7

Độ nhạy cảm của vi khuẩn với kháng sinh giảm

Nguyễn Thị Tuyến, Luận văn thạc sĩ dược học

Trang 8

Độ nhạy cảm của vi khuẩn với kháng sinh giảm

Trần Nhật Minh, Khoá luận tốt nghiệp dược sĩ 2019

10

20

30

0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100

10 20 30 40 50

0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100

Phân bố MIC của các kháng sinh imipenem, meropenem với K.pneumoniae

Liệu phác đồ carbapenem hiện tại có bao phủ được các chủng phân lập được?

Trang 9

Tối ưu hoá liều kháng sinh trên bệnh nhân ICU

Liều KS của nhà sản xuất

- Bệnh nhân thường

- Vi khuẩn còn nhạy cảm

Trang 10

Chỉ số PK/PD của carbapenem trong tối ưu hoá chế độ liều

Trang 11

Tối ưu hoá chế độ liều kháng sinh dựa trên PK/PD

Tối ưu hoá liều carbapenem

Trang 12

Chỉ số PK/PD đặc trưng của kháng sinh betalactam

The relationship between three pharmacodynamic parameters: peak concentration/MIC ratio, AUC/MIC ratio and time > MIC In this experiment,

the peak concentration/MIC ratio (a); the AUC/MIC ratio (b); the percentage of time the serum levels exceed the MIC (% time > MIC) (c), and the number

of colonies of Klebsiella pneumoniae ATCC 43816 in the lungs of neutropenic mice after 24 hours of therapy with cefotaxime were measured Each point

represents data obtained for one mouse The dashed line reflects the number of bacteria at the beginning of therapy The 2R value in part c represents the

percentage of variation in bacterial numbers that could be attributed to differences in the time > MIC The target exposures (time > MIC) for stasis and near-maximal cell killing are ~40% and ~65%, respectively Target exposures can vary by isolate and have an associated confidence limit AUC, area under the concentration–time curve; CFU, colony-forming units; MIC, minimal inhibitory concentration Modified with permission from REF 9 © (1998) The

University of Chicago Press

Trang 13

Đích PK/PD của carbapenem

• Số liệu invitro gợi ý 40% T>MIC

• Tuy nhiên số liệu trên lâm sàng, đặc biệt với bệnh nhân nặng thì đích là 100% T>MIC

• Trong những trường hợp hạn chế kháng, đích có thể cân nhắc 100%

T>4xMIC

Trang 14

Các yếu tố ảnh hưởng đến khả năng đạt đích PK/PD của kháng sinh carbapenem

Yếu tố khách quan

Độ nhạy cảm của vi khuẩn giảm

Độ biến thiên về Dược động học

Có thể can thiệp được

Liều dùng và cách dùng kháng sinh

Trang 15

Các yếu tố ảnh hưởng đến khả năng đạt đích T>MIC

1 Độ nhạy cảm của vi khuẩn

T > MIC = 30%

Hiệu quả Không hiệu quả

Trang 16

2 Biến thiên giữa các cá thể

Thông số quần thể:

Vd quần thể, Cl quần thể

Biến thiên cá thể:

Do các yếu tố ảnh hưởng như cân nặng, chức

năng thận (tăng thanh thải thận), dẫn lưu dịch,

bù dịch, shock… Lên Vd, Cl

Trang 17

Trang 19

Tăng T>MIC, tăng thời gian vi khuẩn tiếp xúc với kháng sinh và diệt khuẩn

Tạo nồng độ đỉnh cao không cần thiết, có thể

tăng độc tính.

T > MIC = 70%

3 Chế độ liều

Trang 20

Tăng số lần đưa thuốc?

Tăng đáng kể T>MIC, tăng khả năng diệt khuẩn

Hợp lý hơn…

T > MIC = 90%

Trang 21

Nồng độ ổn định trên MIC! T > MIC = 100%

Trang 22

Truyền tĩnh mạch liên tục, vấn đề độ ổn định của kháng sinh

Mất tác dụng

Compatibility and stability

Reconstituted solutions should be used immediately.

The time interval between the beginning of reconstitution and the end of intravenous infusion should not exceed two hours.

Imipenem/Cilastatin 500mg/500mg

Trang 23

Truyền tĩnh mạch kéo dài

Truyền tĩnh mạch kéo

dài làm tăng T>MIC

Dandekar PK et al Pharmacotherapy 2003; 23: 988-991

Trang 24

Nguy cơ tử vong: giảm gần một nửa

Khả năng khỏi lâm sàng: tăng 13%

Truyền tĩnh mạch kéo dài

Trang 25

Tối ưu hoá chế độ liều carbapenem trên bệnh nhân hồi sức tích cực

Trang 26

Tối ưu hoá chế độ liều của imipenem và meropenem

Thiết kế quy trình lấy mẫu Nồng độ thuốc vs thời gian: Biến thiên

Thu dữ liệu dược động học

Trương Anh Quân, Khoá luận tốt nghiệp dược sĩ 2019

Trang 27

Trung bình (±SD)

Trung vị IMIPENEM

• CL8h (độ thanh thải creatintin) là yếu tố liên quan đến khả năng thải trừ của vancomycin

• Cân nặng bệnh nhân là yếu tố ảnh hưởng lên Vd của vancomycin

• Biến thiên cá thể lớn => Cần tối ưu hoá chế độ liều

Dược động học imipenem trên bệnh nhân nặng

Trang 28

0.125 0.25 0.5 1 2 4 8 16 32 0.0

0.2 0.4 0.6 0.8

Khả năng đạt 40% ƒT>MIC (Bệnh nhân không ICU)

Không có sự khác biệt rõ rệt giữa các chế độ liều (trừ chế

độ 500mg q6h có PTA thấp hơn)

Khả năng đạt 100% ƒT>MIC (Bệnh nhân ICU)

Truyền liên tục (500mg q3h) cho PTA tốt hơn trên cả 2

nhóm

PTANon ARC > ARC

IMIPENEM

Mô phỏng các chế độ liều

Trương Anh Quân, Khoá luận tốt nghiệp dược sĩ 2019

Trang 29

Chế độ liều 1g mỗi 6 giờ

truyền kéo dài trong 2 tiếng

Khả năng đạt đích T> 4 MIC với

các chủng vi khuẩn giảm nhạy

cảm MIC = 2

Kết quả này tương ứng với khả

năng đạt đích 100%T>MIC với

các chủng có MIC=8

Sutep., Journal of Antimicrobial Chemotherapy (2009) 63, 560– 563

Trang 30

• Cl8h là yếu tố ảnh hưởng lên Cl

• Bệnh nhân có đặt dẫn lưu là yếu tố ảnh hưởng lên Vd

• Biến thiên cá thể trong quần thể lớn

Xây dựng mô hình dược động học

Trang 31

Khả năng đạt 40% ƒT>MIC (Bệnh nhân không ICU)

Không có sự khác biệt rõ rệt giữa các chế độ liều

Khả năng đạt 100% ƒT>MIC (Bệnh nhân ICU):

Truyền liên tục liều rất cao (1500mg q3h) cho PTA tốt

nhất

PTA Non ARC > ARC

đạt PTA tốt hơn [1], [3].

[1] Guilhaumou R., (2019), Crit Care, 23(1), pp 104.

[3] Mattioli F., et al (2016), Eur J Clin Pharmacol, 72(7), pp 839-48.

MEROPENEM

Trang 32

Đặt dẫn lưu: Khó đạt đích ngay cả với chế độ liều cao và

thu ngắn khoảng cách đưa liều.

Không đặt dẫn lưu: Bao phủ được cả VK có

MIC = 32 mg/L với chế độ liều cao, khoảng đưa liều ngắn

hoặc truyền liên tục

40% ƒT>MIC > 100% ƒT>MIC;

PTA Không đặt dẫn lưu > đặt dẫn lưu

0.125 0.25 1 2 4 8 16 32 0.0

0.2 0.4 0.6 0.8

Trang 33

Với quần thể K pneumoniae thực tế tại khoa ICU Bạch Mai

Trần Nhật Minh, Khoá luận tốt nghiệp dược sĩ 2019

0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100

Trang 34

Tìm hiểu chế độ liều phù hợp thông qua mô phỏng PK/PD

Đích PK/PD

Khuyến cáo liều

Trang 35

MEROPENEM

• Vi khuẩn nhạy cảm (MIC<2)– màu xanh: Các

chế độ liều hầu hết đều đạt đích

• Vi khuẩn giảm nhạy cảm (MIC=2-16) – màu da

cam: chỉ có chế độ truyền liên tục mới đạt đích

100%T/MIC Các chế độ liều khác chỉ đạt đích

40%T/MIC

• Vi khuẩn kháng (MIC >=32)– màu đen: Các

chế độ liều đều không đạt đích PK/PD

Việc tăng liều làm gia đăng nguy cơ gặp độc tính

(màu đỏ).

Truyền liên lục

Truyền kéo dài mỗi 6h

Truyền kéo dài mỗi 8h

Trang 36

Kết luận

▪ PK/PD là hướng tiếp cận phù hợp trong việc tối ưu hoá chế độliều kháng sinh, nhất là trong điều kiện bệnh nhân nặng và vikhuẩn giảm nhạy cảm

▪Imipenem, meropenem cần áp dụng chế độ truyền kéo dài, cânnhắc truyền liên tục hoặc chia nhỏ liều (nhất là trong các trườnghợp vi khuẩn giảm nhạy cảm, có ARC hoặc có đặt dẫn lưu)

▪Với vi khuẩn có MIC 32 trở lên, áp dụng các phác đồ kháng sinh

dự trữ cuối cùng

Trang 37

XIN CẢM ƠN

Bệnh viện Bạch Mai

GS TS Nguyễn Gia Bình PGS.TS Đặng Quốc Tuấn PGS TS Đào Xuân Cơ

TS Phạm Hồng Nhung

BS Bùi Văn Cường

BS Trịnh Thế Anh ThS Đỗ Thị Hồng Gấm

Trường Đại Học Dược Hà Nội

DS Trương Anh Quân

DS Trần Nhật Minh

DS Nguyễn Thị Tuyến PGS TS Nguyễn Hoàng Anh PGS TS Lê Đình Chi

ThS Vũ Ngân Bình

Định dạng
Số trang	37
Dung lượng	3,02 MB