Theo quan điểm mới hiện nay, trong trường hợp điều trị thất bại lần đầu với các phác đồ bộ ba, có thể kéo dài thời gian điều trị của các phác đồ này lên đến 14 ngày, hoặc việc điều trị t
Trang 1Quan điểm điều trị viêm
loét dạ dầy hiện nay
Trang 2Kết quả của những nghiên cứu gần đây trên thế giới đã khẳng định việc kháng thuốc với các kháng sinh Metronidazole và Clarithromycin đã ảnh hưởng đến hiệu quả tiệt trừ H.pylori Theo quan điểm mới hiện nay, trong trường hợp điều trị thất bại lần đầu với các phác đồ bộ ba, có thể kéo dài thời gian điều trị của các phác đồ này lên đến 14 ngày, hoặc việc điều trị tiếp theo có thể dùng phác đồ phối hợp 4 thuốc trong 14 ngày, hoặc sử dụng một trong các loại kháng sinh mới như Levofloxacin, Furazolidone, hoặc Rifabutin thay thế cho các kháng sinh trong phác đồ 3 thuốc nhằm tăng hiệu quả điều trị tiệt trừ H.pylori
Các quan điểm hiện nay trong điều trị triệt trừ Helicobacter pylori Trên cơ
sở thực tế điều trị hiện nay còn nhiều bấp cập về chỉ định, cách chọn lựa phác đồ, liều lượng thuốc và thời gian sử dụng…dẫn đến hiệu quả điều trị ngày càng giảm, nói cách khác làm gia tăng nguy cơ kháng thuốc của các kháng sinh gây lúng túng và không ít khó khăn cho thầy thuốc trong thực hành, và cũng gây không ít tốn kém cho người bệnh
Bài viết này nhằm giới thiệu về hiệu quả và cách chọn lựa các phác đổ tiệt trừ H.pylori ở giai đoạn hiện nay trong điều trị bệnh viêm dạ dày, loét dạ dày-tá tràng có H.pylori-dương tính
Trang 3CÁC THUỐC KHÁNG TIẾT VÀ KHÁNG SINH
Thuốc ức chế bơm proton
Các thuốc ức chế bơm proton (PPI: proton pump inhibitors) như Omeprazole ra đời vào năm 1979 và đưa vào sử dụng trên người vào đầu những năm của thập niên 1980 (có các biệt dược: Losec, Mopral, Mepraz…), Lansoprazole (Prevacid, Lanzor…), Pantoprazole (Pantoloc…), Rabeprazole (Veloz, Pariet…), năm 2000 là Esomeprazole (biệt dược: Nexium), và mới đây năm 2009 có thêm các thế hệ thuốc ức chế bơm proton mới ra đời… là những thuốc kháng tiết mạnh và có hiệu quả cao khi kết hợp với thuốc kháng sinh trong các phác đồ điều trị tiệt trừ H pylori Tác dụng của thuốc kháng tiết acid, thí dụ Omeprazole với liều 20 mg ngày sẽ làm giảm chế tiết acid dạ dày trong 24 giờ đến 90% Khi tăng liều lên 40 mg thì acid dạ dày sẽ giảm xuống 98% trong 24 giờ và thời gian duy trì pH > 5,5 kéo dài hơn 16 giờ PPI có tác dụng hiệp đồng đối với các thuốc kháng sinh
và tự nó cũng có khả năng ức chế vi khuẩn H pylori PPI làm giảm chế tiết acid và cùng với việc giảm thể tích dịch vị, vì vậy làm cho nồng độ của kháng sinh trong dạ dày tăng lên dẫn đến tác dụng diệt khuẩn cao của các kháng sinh trong phác đồ được dùng để điều trị Thêm vào đó, PPI còn có tác dụng trực tiếp diệt H pylori trên in vitro và cũng có tác dụng ức chế H pylori trên in vivo [16, 17]
Thuốc kháng thụ thể H2
Trang 4Các thuốc kháng thụ thể H2 ra đời vào giữa những năm của thập niên 1970 của thế kỷ trước, là những thuốc có tác dụng ức chế tiết acid chọn lọc trên các thụ thể H2 ở màng đáy của tế bào thành Các loại thuốc được sử dụng bao gồm: Cimetidine (biệt dược: Tagamet), Ranitidine (biệt dược: Zantac, Azantac…), Famotidine (biệt dược: Pepcidine), và Nizatidine (biệt dược: Axid…) So sánh giữa hai nhóm thuốc kháng tiết: kháng thụ thể H2 với nhóm ức chế bơm proton, nhóm thuốc ức chế bơm proton có tác dụng làm giảm chế tiết acid của dạ dày có ý nghĩa cao hơn Theo khuyến cáo Hội nghị đồng thuận Châu Á-Thái Bình Dương năm 1997, trong các phác đồ điều trị kết hợp thuốc kháng tiết, khuynh hướng chung hiện nay ủng hộ việc dùng PPI hơn là thuốc kháng thụ thể H2 [9]
Có nhiều loại kháng sinh có tác dụng ức chế sự tăng trưởng của vi khuẩn trên in vitro nhưng không có tác dụng tiệt trừ H pylori trên in vivo Điều này có thể giải thích là do: (1) Thuốc không tác động đầy đủ trên niêm mạc
dạ dày do ảnh hưởng của lớp chất nhầy bảo vệ và do đó làm giảm hoạt lực của các kháng sinh, và (2) Quan trọng hơn ở trong môi trường acid của dạ dày thì tác dụng của các loại kháng sinh còn phụ thuộc vào pH, và vì vậy ảnh hưởng đến hiệu quả điều trị tiệt trừ H pylori trên in vivo [7]
Các kháng sinh thường được sử dụng trong điều trị tiệt trừ H pylori [17] từ trước tới nay gồm: Amoxicillin, Clarithromycin, Metronidazole hoặc Tinidazole, Tetracycline, và Bismuth Kết quả của những nghiên cứu gần đây cho thấy việc kháng thuốc với Metronidazole và Clarithromycin ảnh
Trang 5hưởng đến hiệu quả điều trị tiệt trừ H pylori Đây là vấn đề quan trọng đặt
ra cho những nghiên cứu tiếp tục trong tương lai, vì kháng thuốc có ảnh hưởng trực tiếp đến thành công hoặc thất bại của điều trị Những năm gần đây, với sự ra đời của nhiều loại kháng sinh mới được dùng tiệt trừ H pylori, và sự kết hợp với các kháng sinh mới này được coi là các phác đồ điều trị “cứu vãn” như: Nhóm Fluoroquinolones trong đó Levofloxacin là thuốc có tác dụng ngăn chặn DNA gyrase và sự tổng hợp DNA của vi khuẩn, tuy nhiên kháng thuốc với nhóm Fluoroquinolones hiện nay đang gia tăng nhanh chóng tại các vùng khác nhau trên thế giới
Furazolidone là một kháng sinh phổ rộng có tác dụng ức chế monoamine oxydase dựa trên liên kết với các men của vi khuẩn Khi kết hợp Furazolidone trong phác đồ điều trị 3 thuốc sẽ làm tăng tỷ lệ tiệt trừ H pylori và là thuốc hiện nay mà vi khuẩn H pylori hiếm khi kháng với Furazolidone
Rifabutin là kháng sinh Ansamycin bán tổng hợp có nồng độ ức chế tối thiểu thấp đối với H pylori Hiện nay Rifabutin được dùng kết hợp với Amoxicillin và PPI trong điều trị tiệt trừ H pylori với tỷ lệ tiệt trừ thành
Nhìn chung, việc vận dụng linh hoạt và thích hợp các phác đồ điều trị trong thực hành ở những vùng địa dư có tỷ lệ kháng thuốc khác nhau, ngoài việc góp phần và quyết định đến tỷ lệ tiệt trừ H pylori thành công còn có ý nghĩa nhằm hạn chế tối đa tỷ lệ kháng thuốc thứ phát hay là tỷ lệ kháng thuốc mắc phải có thể xảy ra do thất bại của điều trị lần đầu Theo quan điểm điều trị cập nhật mới hiện nay, có thể kéo dài thời gian của các phác đồ điều trị lên
Trang 6đến 14 ngày, và trong trường hợp thất bại với phác đồ 3 thuốc PPI + 2 kháng sinh, hoặc phác đồ 4 thuốc, cần sử dụng một trong các kháng sinh mới thay thế để làm tăng hiệu quả điều trị tiệt trừ H pylori
HIỆU QUẢ CÁC PHÁC ĐỒ ĐIỀU TRỊ
Phác đồ bộ ba kinh điển (phối hợp thuốc ức chế bơm proton với 2 kháng sinh) điều trị thời gian 7 ngày hoặc 14 ngày Nhằm tăng hiệu quả tiệt trừ H pylori, các nghiên cứu sử dụng các phác đồ
bộ ba kinh điển trước đây nhưng với thời gian điều trị kéo dài 14 ngày được
đề nghị Kim và cs [8] năm 2007, nghiên cứu về thời gian điều trị 7 ngày so với 14 ngày của phác đồ PPI, Amoxicillin và Clarithromycin (PPI-AC) trên
598 bệnh nhân được chia 2 nhóm: (1) 337 điều trị với PPI-AC thời gian 7 ngày, và (2) 261 điều trị với PPI-AC trong 14 ngày Hiệu quả tiệt trừ H pylori của nhóm PPI-AC 7 ngày là 71,2% so với 75,5% nhóm PPI-AC 14 ngày phân tích theo ITT, và là 83,6% so với 86,6% phân tích theo PP Các tác giả đề nghị để giảm tỷ lệ kháng thuốc của phác đồ bộ ba nói trên cần có những nghiên cứu dùng các phác đồ kết hợp với các kháng sinh mới nhằm tăng hiệu quả tiệt trừ H pylori ở bệnh nhân Hàn Quốc
Trong một nghiên cứu khác, Garza González và cs [4] năm 2007, trên 59 bệnh nhân được điều trị bằng phác đồ chuẩn Rabeprazole, Amoxicillin và Clarithromycin (RAC) 7 ngày so với 14 ngày Tỷ lệ tiệt trừ H pylori thành công phân tích theo ITT là 86,7% so với 62,1% (p=0,06), và theo PP là 89,7% so với 72% (p=0,159) Liên quan đến kháng thuốc, nồng độ ức chế tối thiểu (MIC) của Amoxicillin và Clarithromycin được xác định bằng nuôi
Trang 7cấy, và CYP2C19 genotype xác định bằng phương pháp PCR-RFLP (Polymerase Chain Reaction-Restriction Fragment Length Polymorphism) Nghiên cứu cho thấy không có khác nhau về hiệu quả điều trị 7 ngày và 14 ngày, và cũng không có sự khác nhau về kháng thuốc, và CYP2C19 genotype giữa 2 nhóm điều trị trong nghiên cứu
Trong nghiên cứu của Trần Thiện Trung và cs, năm 2008 [19], Trên 43 bệnh nhân viêm dạ dày có H.pylori-dương tính, được tiệt trừ H.pylori bằng phác
đồ EAC (Esomeprazole-Nexium® 20 mg, Amoxicillin 1000 mg và Clarithromycin-Klacid® 500 mg) x 2 lần ngày trong thời gian 7 ngày Kết quả tiệt trừ được đánh giá sau 1 tháng (4 tuần) khi ngưng hoàn toàn điều trị, bằng nội soi dạ dày-tá tràng và thử test urease (CLO test); hoặc bằng thử nghiệm hơi thở 13C ; hoặc cả hai thử nghiệm trên Tỉ lệ tiệt trừ H pylori thành công của phác đồ EAC đạt 65,1% (28/43) số bệnh nhân theo ý định điều trị (ITT), và là 68,3% (28/41) phân tích theo số hồ sơ có đủ tiêu chuẩn hay là đề cương nghiên cứu (PP) Như vậy hiệu quả điều trị tiệt trừ H pylori bằng phác đồ bộ ba kinh điển phối hợp thuốc ức chế bơm proton và 2 kháng sinh (EAC), có tỷ lệ tiệt trừ H pylori thành công thấp dưới 70%
Tóm lại, với các phác đồ bộ ba kinh điển, so sánh về thời gian điều trị 7 ngày và 14 ngày của các tác giả nói trên không có ý nghĩa thống kê, hơn nữa chi phí sẽ cao hơn trong thực hành điều trị cho người bệnh
Phác đồ 4 thuốc PPI phối hợp với Bismuth, Metronidazole và Tetracycline (PPI + BMT)
Trang 8Trong khuyến cáo về các phác đồ điều trị theo Vilaichone, Mahachai và Graham [23] năm 2006, phác đồ 4 thuốc gồm (Bismuth 120 mg, Metronidazole 500 mg vàTetracycline 500 mg), 3 lần ngày phối hợp với thuốc ức chế bơm proton (PPI), 2 lần ngày, điều trị trong 14 ngày Trong phác đồ này, các tác giả đề nghị cần chú ý chi tiết về liều lượng và thời gian điều trị trong 14 ngày cho đến khi tỷ lệ tiệt trừ H pylori thành công đạt trên 95%, nhưng cũng có thể đạt được tỷ lệ tiệt trừ này với thời gian ngắn hơn
De Boer và cs [3] Trên 109 bệnh nhân được điều trị theo phác đồ kháng thụ thể H2 kết hợp BMT, thời gian điều trị một tuần và hai tuần cho kết quả tiệt trừ lần lượt là 95% và 94% Tytgat [13], Qua 8 nghiên cứu trên 471 bệnh nhân điều trị bằng phác đồ 4 thuốc trong một tuần, tỷ lệ tiệt trừ là 97,8%, và
tỷ lệ này ở một nghiên cứu khác của Vautier G [21] là 98%
Malfertheiner, Megraud, O’Morain và cs [11] tại hội nghị đồng thuận Maastricht III năm 2007 nhằm hướng dẫn điều trị của châu Âu, phác đồ bộ
ba bao gồm PPI phối hợp với Clarithromycin và Amoxicillin, và hoặc là Metronidazole vẫn được coi là chọn lựa đầu tiên trong điều trị tiệt trừ H pylori Trong đó phác đồ PPI, Amoxicillin và Clarithromycin (PPI-AC) được chỉ định nếu tỷ lệ kháng thuốc Clarithromycin trong dân số dưới 15-20% Phác đồ PPI, Clarithromycin và Metronidazole (PPI-CM) được chỉ định điều trị nếu tỷ lệ kháng Metronidazole trong dân số dưới 40% Phác đồ
4 thuốc có Bismuth (PPI-BMT) cũng được coi là phác đồ chọn lựa đầu tiên,
và cũng được coi là phác đồ chọn lựa thứ hai (second-line) nếu trước đó chưa được sử dụng Các phác đồ “cứu vãn” thay thế bằng các thuốc kháng sinh mới được chỉ định dựa trên kết quả còn nhạy của kháng sinh
Trang 9Trong nghiên cứu của Trần Thiện Trung và cs [18, 20], năm 2008, chúng tôi dùng phác đồ 4 thuốc điều trị trong 14 ngày, cho các trường hợp thất bại lần đầu với các phác đồ bộ ba EAC và EAL Hiệu quả tiệt trừ H pylori thành công rất tốt và cao được phân tích theo ý định điều trị (ITT) là 93,3% so với 95,7% phân tích theo đề cương nghiên cứu (PP) Như vậy từ kết quả nghiên cứu của chúng tôi và theo quan điểm trên thế giới những năm gần đây, phác
đồ 4 thuốc có Bismuth (PPI-BMT) được coi là phác đồ chọn lựa thứ hai (second-line) trong điều trị tiệt trừ H pylori Tuy nhiên các thành phần của thuốc kháng sinh như Metronidazole, Bismuth trong phác đồ 4 thuốc có thể gây nên các tác dụng phụ như buồn nôn (p=0,006), nôn ói, đau đầu, đau bụng, tiêu phân đen… Vì vậy khi chỉ định điều trị bằng phác đồ 4 thuốc nên giải thích rõ các tác dụng phụ này cho bệnh nhân
Tóm lại, Theo khuyến cáo của các tác giả nước ngoài [2, 7, 9, 11, 12, 13], và qua nghiên cứu của chúng tôi, phác đồ bộ ba bao gồm PPI phối hợp với Clarithromycin và Amoxicillin, và hoặc là Metronidazole vẫn còn được coi
là chọn lựa đầu tiên Phác đồ 4 thuốc nên được chỉ định điều trị sau thất bại lần đầu với phác đồ bộ ba PPI phối hợp với 2 kháng sinh và được coi là phác
đồ chọn lựa thứ hai (second-line) trong điều trị tiệt trừ H pylori
Phác đồ “cứu vãn” hay là phác đồ điều trị với các kháng sinh mới
Phác đồ phối hợp với kháng sinh mới Levofloxacin, theo khuyến cáo nên sử dụng sau thất bại lần đầu với các phác đồ bộ ba khác Trên in vivo đã chứng minh Levofloxacin có khả năng tiệt khuẩn H pylori Từ tác dụng tiệt khuẩn
Trang 10này, trong trường hợp kháng điều trị với cả 2 kháng sinh Metronidazole và Clarithromycin, thì Levofloxacin hiện nay được chỉ định dùng trong các phác đồ tiệt trừ H pylori
Tại hội nghị đồng thuận Maastricht III, Malfertheiner, Megraud, O’Morain
và cs [11] các phác đồ “cứu vãn” được chỉ định dựa trên kết quả còn nhạy của kháng sinh Các kháng sinh mới thường sử dụng trong các phác đồ “cứu vãn” là Levofloxacin và Rifabutin, tuy nhiên Rifabutin là kháng sinh có thể kháng chọn lọc với Mycobacteria nhưng hiếm xảy ra khi dùng điều trị tiệt trừ H pylori Các nghiên cứu gần đây cho thấy tỷ lệ kháng Levofloxacin là 20% ở một số vùng khác nhau và có thể nguyên nhân của tiệt trừ H pylori
Trong nghiên cứu của Gisbert và cs [6] năm 2008, trên 500 bệnh nhân trong thời gian 10 năm (1997-2006), một số các phác đồ “cứu vãn” được chỉ định tiệt trừ H pylori sau điều trị lần đầu thất bại Các phác đồ “cứu vãn” được chỉ định bao gồm: (1) phác đồ 4 thuốc OBMT; (2) RCB (Ranitidine bismuth citrate) phối hợp với MT; (3) phác đồ OAL (L: Levofloxacin); và (4) phác
đồ OAR (R: Rifabutin) Việc chọn lựa các phác đồ “cứu vãn” tùy thuộc vào điều trị lần đầu Nếu phác đồ có kháng sinh dùng điều trị lần đầu là Clarithromycin, thì phác đồ thứ hai (second-line) có thể dùng kháng sinh Metronidazole, và phác đồ có Levofloxacin hay còn gọi là phác đồ thứ ba (third-line) sẽ được chỉ định tiếp theo nếu điều trị thất bại với 2 phác đồ trên Phác đồ phối hợp với Rifabutin được coi là phác đồ chọn lựa thứ 4 (fourth-line), và được chỉ định khi điều trị thất bại với nhiều các phác đồ truớc đó Kết quả tiệt trừ H pylori theo phác đồ thứ hai (second-line), thứ ba