Mối tương quan giữa nồng độ IL-6 và TNF-α huyết thanh với các đặc điểm lâm sàng và cận lâm sàng khác ở bệnh nhân viêm khớp dạng thấp

Bài viết nghiên cứu mối tương quan giữa nồng độ IL-6 và TNF-α huyết thanh với các đặc điểm lâm sàng và cận lâm sàng khác ở bệnh nhân viêm khớp dạng thấp. Đối tượng và phương pháp Nghiên cứu mô tả cắt ngang. Đối tượng nghiên cứu bao gồm 129 bệnh nhân (115 nữ và 14 nam), được chẩn đoán VKDT theo tiêu chuẩn ACR/EULAR 2010, điều trị tại Khoa Cơ Xương Khớp, bệnh viện Chợ Rẫy.

MỐI TƯƠNG QUAN GIỮA NỒNG ĐỘ IL-6 VÀ TNF-α HUYẾT THANH VỚI CÁC ĐẶC ĐIỂM LÂM SÀNG VÀ CẬN LÂM SÀNG KHÁC Ở BỆNH

NHÂN VIÊM KHỚP DẠNG THẤP

Phùng Anh Đức 1 , Đoàn Văn Đệ 2 , Nguyễn Đình Khoa 1

TÓM TẮT

Mục tiêu: Nghiên cứu mối tương quan giữa nồng độ Interleukin-6 (IL-6) và TNF-α với các yếu tố lâm

sàng, cận lâm sàng khác ở bệnh nhân viêm khớp dạng thấp (VKDT)

Đối tượng và phương pháp Nghiên cứu mô tả cắt ngang Đối tượng nghiên cứu bao gồm 129 bệnh nhân

(115 nữ và 14 nam), được chẩn đoán VKDT theo tiêu chuẩn ACR/EULAR 2010, điều trị tại Khoa Cơ Xương Khớp, bệnh viện Chợ Rẫy Xét nghiệm định lượng nồng độ IL-6 và TNF-α được thực hiện bằng phương pháp

định lượng bằng công nghệ biochips, phát hóa- quang miễn dịch

Kết quả: Nhóm bệnh nhân có tuổi trung bình 54,84 ± 11,38. Nồng độ trung bình và trung vị của IL-6 (pg/mL) là 29,59 ± 40,36 và 13,52 [4,75–37,03] Nồng độ trung bình và trung vị của TNF-α (pg/mL) là 29,53 ± 71,54 và 8,44 [3,88–22,90] Tỷ lệ bệnh nhân có tăng IL-6 và TNF-α lần lượt là 94,57% và 43,41% IL-6 có mối tương quan với DAS28-VS (r=0,189, p=0,032) TNF-α có mối tương quan với VS (r=0,213, p=0,015) Nồng độ TNF-α ở nhóm có RF và anti-CCP dương tính cao cao hơn so với nhóm có kháng thể âm tính hoặc dương tính thấp (p < 0,001)

Kết luận: Nồng độ IL-6 và TNF-α huyết thanh tăng cao ở bệnh nhân VKDT và có mối tương quan đến tình

trạng hoạt động của bệnh

Từ khóa: viêm khớp dạng thấp, interleukin-6, TNF -α, DAS28

ABSTRACT

CORRELATION BETWEEN SERUM IL-6 AND TNF- LEVELS AND OTHER CLINICAL AND LABORATORY CHARACTERISTICS IN PATIENTS WITH RHEUMATOID ARTHRITIS

Phung Anh Duc, Doan Van De, Nguyen Dinh Khoa

* Ho Chi Minh City Journal of Medicine * Vol 25 - No 3 - 2021: 102 - 107

Objectives: To study the levels of serum IL-6 and TNF-α in correlation with other clinical and laboratory

charateristics in rheumatoid arthritis (RA) patients

Methods: An cross sectional study was carried out on 129 RA patients (115 females, 14 males), who met the

ACR/EULAR 2010 citeria, treated at Cho Ray hospital The serum IL-6 và TNF-α level were measured by chemiluminescent immuno assay with biochip array technology

Results: The avarage age of patients was 54.84 ± 11.38 The mean and median of serum IL-6 levels were

29.59 ± 40.36 and 13.52 [4.75-37.03] The mean and median of serum TNF-α levels were 29.53 ± 71.54 and 8.44 [3.88-22.90] The rates of patients with increased IL-6 and TNF-α levels were 94.57% and 43.41%, respectively IL-6 level correlated with DAS28-VS (r=0.189, p=0.032) TNF-α level correlated with the VS (r=0.213, p=0.015) The TNF-α levels in patients with high positive RF or anti-CCP were significantly higher than in patients with negative or low positive antibodies (p <0.001)

Conclusion: The serum IL-6 and TNF-α levels were increased in rheumatoid arthritis patients and also

1 Khoa Cơ Xương Khớp, Bệnh viện Chợ Rẫy 2Học Viện Quân Y

Tác giả liên lạc: ThS.BS Phùng Anh Đức ĐT: 0988869812 Email: anhducbs03@gmail.com

correlated with the disease activity

Keywords: rheumatoid arthritis, interleukine-6, TNF-α, DAS28

ĐẶT VẤN ĐỀ

Viêm khớp dạng thấp (VKDT) là một bệnh

tự miễn điển hình, thường gặp nhất trong số các

bệnh viêm khớp mạn tính, với tỷ lệ lưu hành

khoảng 0,5-1% dân số(1) Đặc điểm chính của

bệnh là tình trạng viêm mạn tính màng hoạt

dịch, dẫn tới tổn thương cấu trúc khớp, gây biến

dạng khớp, mất chức năng và có nguy cơ tàn

phế cao Ngoài ra, bệnh nhân còn có thể có biểu

hiện toàn thân nặng Bệnh cần được điều trị sớm

để ngăn ngừa nguy cơ tàn phế Cơ chế bệnh sinh

của VKDT được cho là có liên quan đến các yếu

tố di truyền, môi trường và tình trạng rối loạn

miễn dịch với vai trò quan trọng của tế bào B, T

và các cytokine viêm, trong đó có vai trò quan

trọng của yếu tố hoại tử u (tumor necrotic factor,

TNF-α) và Interleukine-6 (IL-6)(1)

IL-6 được tìm thấy nhiều nhất trong dịch

khớp và là nguyên nhân chính gây ra các triệu

chứng toàn thân cũng như tại chỗ trong bệnh

VKDT IL-6, được tạo ra bởi nhiều loại tế bào

khác nhau, thúc đẩy sự biệt hóa tế bào B, tế

bào T giúp tạo ra các tự kháng thể và các chất

trung gian miễn dịch khác có liên quan đến các

đợt cấp của VKDT(2) TNF-α được sản xuất chủ

yếu bởi các đại thực bào hoạt hóa Trong bệnh

VKDT kích thích sự gia tăng và biệt hóa các

lympho B, lympho T và tế bào NK, kích thích

sản xuất các cytokine gây viêm khác (1,

IL-6, IL-8), kích thích tạo ra các chất gây phá hủy

sụn khớp (stromelysin, collagenase,

prostaglandin và GM-CSF)(3)

Đã có nhiều nghiên cứu về IL-6 và TNF-α ở

bệnh nhân VKDT, song cho các kết quả rất khác

nhau Tại Việt Nam nghiên cứu về vấn đề này

còn nhiều hạn chế Do vậy, chúng tôi thực hiện

nghiên cứu về các cytokine viêm ở bệnh nhân

VKDT điều trị tại bệnh viện Chợ Rẫy, nhằm các

mục tiêu sau đây:

Khảo sát nồng độ và tỷ lệ bệnh nhân VKDT

có tăng IL-6 và TNF-α huyết thanh

Đánh giá mối tương quan giữa nồng độ IL-6

và TNF-α với một số yếu tố lâm sàng và cận lâm sàng khác liên quan đến hoạt tính bệnh VKDT

ĐỐI TƯỢNG - PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU

Đối tượng nghiên cứu

Các bệnh nhân (BN) trên hoặc bằng 18 tuổi, không phân biệt giới tính được chẩn đoán xác định VKDT theo tiêu chuẩn ACR/EULAR

2010 của Hội Thấp khớp học Hoa Kỳ và Liên đoàn chống thấp châu Âu(4), đồng ý tham gia nghiên cứu

Tiêu chuẩn loại trừ

Những bệnh nhân có các bệnh lý viêm khác

có thể ảnh hường tới nồng độ cytokine (bao gồm các bệnh lý nhiễm trùng, các bệnh lý gây viêm toàn thân hoặc khu trú mà không phải VKDT) Thời gian nghiên cứu: 6/2015 – 10/2019

Phương pháp nghiên cứu

Thiết kế nghiên cứu

Nghiên cứu mô tả cắt ngang

Phương pháp thu thập số liệu

Các chỉ tiêu lâm sàng

Thời gian mắc bệnh: là khoảng thời gian từ khi bị bệnh đến thời điểm bắt đầu nghiên cứu Đơn vị: năm

Tuổi mắc bệnh: là độ tuổi xuất hiện tình trạng sưng, đau các khớp ngoại vi Đơn vị: năm

Số khớp đau 28 (SKĐ28) và số khớp sưng 28 (SKS28): biến định lượng xác định trong số 28 khớp ngoại vi theo cách tính DAS28 Khớp đau được xác định là khớp đau tự nhiên hoặc đau khi vận động hoặc đau khi ấn được xác định bởi người khám Khớp sưng được xác định bởi bác

sĩ khi phát hiện bệnh nhân có tình trạng tăng kích thước của khớp do sưng phần mềm hoặc tràn dịch khớp

Các chỉ tiêu cận lâm sàng

Tốc độ máu lắng (VS, mm/h): biến định lượng, thực hiện tại khoa Huyết học BVCR bằng

phương pháp Wetergren, máy Therma Linear

Tốc độ máu lắng giờ đầu được coi là tăng khi

>10 mm

Nồng độ CRP huyết tương (mg/L): biến định

lượng, thực hiện tại khoa Sinh hoá BVCR

Phương pháp xét nghiệm miễn dịch đo độ đục

bằng máy Mindray BS.800M Kết quả CRP được

coi là tăng khi ≥6 mg/L

Kháng thể anti-CCP: biến định lượng, thực

hiện tại khoa Sinh Hóa BVCR, được phát hiện

bằng xét nghiệm miễn dịch sử dụng công nghệ

miễn dịch hóa phát quang (CMIA) để định

lượng kháng thể IgG Kít xét nghiệm 1P65

ARCHITECT anti-CCPReagent Kit

Đánh giá kết quả

Âm tính: anti-CCP < 5 UI/mL

Dương tính thấp: giá trị xét nghiệm ≤ 3 lần

mức bình thường (từ 5 – 15 UI/mL)

Dương tính cao: giá trị xét nghiệm > 3 lần

mức bình thường (>15UI/mL)

Yếu tố thấp (RF): biến định lượng, thực hiện

tại khoa Sinh Hóa bệnh viện Chợ Rẫy (BVCR),

phương pháp định lượng miễn dịch đo độ đục

(latex – enhanced immunoturbidimetric) định

lượng kháng thể IgG

Đánh giá kết quả

Âm tính: RF <20 UI/mL

Dương tính thấp: giá trị xét nghiệm ≤3 lần

mức bình thường (từ 20 – 60 UI/mL)

Dương tính cao: giá trị xét nghiệm >3 lần

mức bình thường (>60 UI/mL)

Xét nghiệm định lượng nồng độ các cytokine

được thực hiện bằng phương pháp định lượng

bằng công nghệ biochips, nguyên lý phát hóa –

quang miễn dịch kiểu sandwich (máy Randox)

Đánh giá kết quả

Tăng IL-6 được xác định khi nồng độ ≥1,23

pg/mL (bình thường <1,23 pg/mL)

Tăng TNF-α được xác định khi nồng độ ≥11

pg/mL (bình thường <11 pg/mL)

Công thức tính chỉ số DAS28-CRP (Disease

Activity Score for 28 Joints C-Reactive Protein)

và DAS28-VS (Disease Activity Score for 28 Joints Erythrocyte Sedimentation VKDTte) DAS28 VS = 0,56 SLKĐ 28 + 0,28 SLKS 28 + 0,70 ln(ESR) + 0,014 ĐGBN DAS28 CRP = 0,56 SLKĐ 28 + 0,28 SLKS 28+ 0,36 ln(CRP+1) + 0,014 ĐGBN + 0,96

Trên thực tế, chúng tôi tính điểm DAS28-ESR và DAS28-CRP bằng phần mềm đã được lập trình sẵn trên trang: www.4s-dawn.com/DAS28/DAS28.html

SKĐ28, SKS28: Số lượng khớp đau, số lượng khớp sưng trong 28 khớp ngoại vi theo cách tính của DAS28

CRP: nồng độ CRP huyết thanh/huyết tương, đơn vị mg/L

VS: Tốc độ lắng máu (VS) giờ đầu, đơn vị mm/h

ĐGBN: Đánh giá của bệnh nhân về mức độ ảnh hưởng của tình trạng viêm khớp đến sức khỏe hiện tại, bằng thang điểm đánh giá mức độ hoạt động bệnh, với số 0 = ảnh hưởng rất tốt, số

100 = ảnh hưởng rất xấu, đơn vị: mm

Đánh giá kết quả

DAS28 < 2,6: Lui bệnh không hoạt động 2,6 ≤ DAS28 < 3,2: Hoạt động bệnh thấp 3,2 ≤ DAS28 ≤ 5,1: Hoạt động bệnh trung bình (TB)

DAS28 >5,1: Hoạt động bệnh cao

Xử lý số liệu

Các số liệu thu được đã được xử lý theo phương pháp thống kê y học bằng phần mềm thống kê SPSS 20.0

Số liệu được trình bày dưới dạng trung bình ( ) ± độ lệch chuẩn (SD), trung vị, giá trị nhỏ nhất (min), giá trị lớn nhất (max), tỷ lệ phần trăm

So sánh trung vị của hai nhóm bằng kiểm định Mann-Whitney, các giả định là các quan sát độc lập, phương sai đồng nhất và không phân

bố chuẩn

Đánh giá liên quan giữa hai biến không có

phân bố chuẩn sử dụng hệ số tương quan

Spearman’s

Sự khác biệt giữa hai trung bình, hai trung vị

có ý nghĩa khi p <0,05

KẾT QUẢ

Đặc điểm lâm sàng và cận lâm sàng của các

bệnh nhân VKDT

Nghiên cứu thu nhận 129 bệnh nhân bao

gồm 14 nam và 115 nữ

Bảng 1: Đặc điểm chung của nhóm BN nghiên cứu

N Trung bình

Độ lệch chuẩn

Tuổi bệnh nhân và tuổi khởi phát bệnh trung

bình và trung vị đều trong độ tuổi trung niên (40

– 60 tuổi), có 51,2% bệnh nhân đang dùng

corticoid và 58,9% bệnh nhân đang dùng

methotrexate (Bảng 1)

Bảng 2: Giá trị các chỉ số đánh giá tình trạng hoạt

động bệnh

N Trung bình Độ lệch chuẩn

Hầu hết các chỉ số như số khớp đau, VS, CRP

và DAS28 cho thấy tình trạng hoạt động của bệnh là tương đối cao: giá trị trung bình của các chỉ số này là số khớp đau = 13,37; số khớp sưng=4,86; VS = 61,67; CRP = 68,56; DAS28-VS =

5,87; DAS28-CRP = 5,48 (Bảng 2)

Bảng 3: Phân bố bệnh nhân theo mức độ dương tính

của các kháng thể

Kết quả xét nghiệm RF (%) anti-CCP (%)

Tỷ lệ bệnh nhân có nồng độ kháng thể dương tính cao chiếm tỷ lệ khá cao (63,2% đối

với RF và 71% đối với Anti CCP) (Bảng 3)

Bảng 4: Nồng độ và tỷ lệ gia tăng các cytokine trong huyết thanh

Nồng độ của TNF-α và IL-6 đều tăng cao

trong bệnh VKDT, trong đó tỷ lệ tăng cao nhất là

IL-6 (94,57%) (Bảng 4)

Mối tương quan giữa nồng độ cytokine và các

yếu tố lâm sàng và cận lâm sàng khác

IL-6 có mối tương quan thuận với DAS28VS

(r=0,189; p=0,032), TNF-α có mối tương quan

thuận với VS (r=0,213; p=0,015) (Bảng 5)

Nồng độ TNF-α ở nhóm RF hoặc anti-CCP

dương tính cao cao hơn có ý nghĩa so với nhóm

có kháng thể âm tính hoặc dương tính thấp:

nồng độ TNF-α ở nhóm RF và anti CCP dương

tính cao có trung vị lần lượt là 15,29 và 10,84,

nồng độ TNF-α ở nhóm RF và anti CCP âm tính

hoặc dương tính thấp có trung vị lần lượt là 4,12

và 4,78 Không thấy có liên quan giữa nồng độ

IL-6 và nồng độ RF và anti-CCP (Bảng 6)

Bảng 5: Mối tương quan giữa nồng độ cytokine và tình trạng hoạt động bệnh

*

0,135

*

r: hệ số tương quan Spearman’s *: p < 0,05

Bảng 6: So sánh nồng độ các cytokine giữa các nhóm bệnh có nồng độ kháng thể khác nhau

(Independent Samples Mann – Whitney U Test)

BÀN LUẬN

Cũng tương tự các nghiên cứu trên thế giới

và tại Việt Nam(1,5), nhóm bệnh nhân VKDT

trong nghiên cứu đa số là nữ, tuổi mắc bệnh chủ

yếu là 40 – 50 tuổi, Tỷ lệ bệnh nhân có mức độ

hoạt tính bệnh cao là 72,1% đối với DAS28VS và

63,6% đối với DAS28CRP Tỷ lệ này khá cao và

có thể giải thích đươc là do các bệnh nhân trong

nghiên cứu này chủ yếu là các bệnh nhân nội

trú, nhập viện vì tình trạng tiến triển của bệnh

VKDT là một bệnh lý tự miễn gây viêm mạn

tính màng hoạt dịch với vai trò rất quan trọng

của các cytokine gây viêm, IL-6 và TNF-α là hai

cytokine gây viêm quan trọng trong bệnh

VKDT Nồng độ của các cytokine này đã được

nghiên cứu nhiều trong dịch khớp cũng như

trong huyết thanh của các bệnh nhân VKDT với

các kết quả khác nhau Nồng độ IL-6 và TNF-α

trong nghiên cứu này lần lượt là là 29,59 ± 40,36

và 29,53 ± 71,54 Tỷ lệ tăng của IL-6 và TNF-α là

94,57% và 43,41% Kết quả này cao hơn so với

nghiên cứu của Nguyễn Huy Thông (tỷ lệ tăng

của IL-6 và TNF-α là 46,3% và 20,7%)(5), mặc dù

nhóm nghiên cứu này có mức độ hoạt động

bệnh dường như cao hơn so với nhóm nghiên

cứu của chúng tôi, tuy nhiên nồng độ IL-6 trong

nghiên cứu của chúng tôi lại thấp hơn so với các

nghiên cứu của các tác giả Võ Tam (nồng độ IL-6

là 55,55 ± 15,25)(6) và Nguyễn Minh Hiền (nồng

độ IL-6 là 67,1 ± 97,2)(7) So với một số tác giả

khác trên thế giới thì nồng độ các cytokine này

có thể cao hơn hoặc thấp hơn(8,9,10,11) Điều này

cho thấy nồng độ các cytokine có thể thay đổi rất

nhiều ở các đối tượng, các trung tâm xét nghiệm khác nhau Việc đánh giá nồng độ các cytokine

cần được kết hợp với nhiều yếu tố khác

Trong bệnh VKDT, tình trạng tiến triển của bệnh liên quan đến tình trạng rối loạn phản ứng miễn dịch với sự gia tăng của các cytokine

và các thành phần miễn dịch khác, IL-6 là một cytokin đa chức năng có vai trò quan trọng trong giai đoạn viêm cấp tính(2) Đã có nhiều nghiên cứu cho thấy sự gia tăng của các cytokine gây viêm trong giai đoạn hoạt động của bệnh Trong nghiên cứu của chúng tôi,

IL-6 có mối tương quan thuận với DAS28VS

(r=0,189; p=0,032) và TNF-α có mối tương quan

thuận với VS (r=0,213; p=0,015) Như vậy, kết quả nghiên cứu của chúng tôi cho thấy nồng

độ IL-6 phản ánh được một phần tình trạng hoạt động bệnh khi nồng độ này có mối tương

quan yếu với DAS28VS trong khi TNF-α

dường như không phản ánh được tình trạng hoạt động bệnh khi chỉ có mối tương quan yếu với VS Các kết quả này có khác so với kết qủa của Nguyễn Huy Thông khi tác giả này không cho thấy mối liên quan của nồng độ hai cytokine này với các chỉ số đánh gia1hoa5t động bệnh Kết quả của chúng tôi tương tự với kết quả của một số cứu trên thế giới Theo Madhok R, IL-6 có mối liên quan chặt chẽ với chỉ số Richie (r=0,3; p=0,01)(8) Theo Goldbergova MP, nồng độ IL-6 có liên quan đến DAS28 (r=5,05; p <0,001)(10) Điều này cho thấy việc sử dụng nồng độ các cytokine như là các marker đánh giá tình trạng hoạt động của

bệnh còn nhiều điều cần phải bàn cãi

Trong nghiên cứu của chúng tôi, nồng độ

TNF-α ở nhóm RF và anti CCP dương tính cao

có trung vị lần lượt là 15,29 và 10,84, nồng độ

TNF-α ở nhóm RF và anti CCP âm tính hoặc

dương tính thấp có trung vị lần lượt là 4,12 và

4,78 Trong khi đó, nồng độ IL-6 không có sự

khác biệt giữa các nhóm này Nghiên cứu của

Nguyễn Minh Hiền cũng cho thấy không có mối

tương quan giữa IL-6 và anti CCP Tuy nhiên kết

quả của Meyer PW cho thấy IL-6 có mối tương

quan với cả RF (r=0,397; p=0,004) và anti CCP

(r=0,434; p=0,0016) và nồng độ TNF-α cũng

tương quan đến cả RF (r=0,56; p <0,001) và anti

CCP (r=0,41; p=0,002)(9) Theo Goldbergova MP,

nồng độ của TNF-α tương quan với cả RF

(r=0,245; p=0,02) và anti-CCP (r=0,2; p=0,02),

trong khi nồng độ của IL-6 thì chỉ tương quan

với anti-CCP (r=0,41; p <0,001)(10) Trên thực tế thì

cho đến nay chưa có nhiều nghiên cứu đánh giá

mối tương quan giữa nồng độ các cytokine và

các kháng thể Điều này có thể giải thích là IL-6

là một marker viêm rất nhạy và hầu hết bệnh

nhân có tăng cyokine này bất kể nồng độ kháng

thể, vì vậy rất khó để đánh giá được mối tương

quan này Đây chỉ là một quan sát nghiên cứu

của chúng tôi và vấn đề này cần phải được

nghiên cứu thêm,

KẾT LUẬN

Qua nghiên cứu cắt ngang trên 129 bệnh

nhân VKDT (115 nữ và 14 nam, tuổi trung bình

54,84 ± 11,38) chúng tôi ghi nhận những kết quả

chính sau:

Nồng độ trung bình và trung vị của IL-6

(pg/mL) là 29,59 ± 40,36 và 13,52 [4,75 – 37,03],

Nồng độ trung bình và trung vị của TNF-α

(pg/mL) là 29,53 ± 71,54 và 8,4 [3,88 – 22,9] Tỷ lệ

bệnh nhân có tăng IL-6 và TNF-α là 94,57% và

43,41%

IL-6 có mối tương quan thuận với DAS28VS

(r=0,189; p=0,032), TNF-α có mối tương quan

thuận với VS (r=0,213; p=0,015) Nồng độ TNF-α của nhóm có RF và anti-CCP dương tính cao thì cao hơn so với nhóm có nồng độ kháng thể âm tính hoặc dương tính thấp (p <0,001)

TÀI LIỆU THAM KHẢO

1 Smolen JS, et al (2018) Rheumatoid arthritis Nat Rev Dis

Primers, 4:18001

2 Narazaki M, Tanaka T, Kishimoto T (2017) The role and

therapeutic targeting of IL-6 in rheumatoid arthritis Expert Rev

Clin Immunol, 13(6):535-551

3 Mateen S, et al (2016) Understanding the role of cytokines in

the pathogenesis of rheumatoid arthritis Clin Chim Acta,

455:161-71

4 Aletaha D, et al (2010) Rheumatoid arthritis classification criteria: an American College of Rheumatology/European

League Against Rheumatism collaborative initiative Arthritis

Rheum, 62(9):2569-81

5 Nguyễn Huy Thông (2018) Nghiên cứu nồng độ il-6, il-17 và

tnf-α huyết thanh ở bệnh nhân viêm khớp dạng thấp Luận Án

Tiến Sĩ Y Học, Học viện Quân Y Hà Nội

6 Võ Tam, PTTT (2016) Nghiên cứu nồng độ interleukin-6 huyết thanh trên bệnh nhân viêm khớp dạng thấp Chương trình báo cáo khoa học hội nghị khoa học công nghệ tuổi trẻ lần thứ XVI, Trường Đại học Huế, pp.754-758

7 Nguyễn Minh Hiền, ĐQM, Trần Thanh Tú (2018) Giá trị của anti-ccp, procalcitonin, interleukin-6 trong huyết tương ở BN viêm khớp dạng thấp URL:

https://thaythuocvietnam.vn/thuvien/gia-tri-cua-anti-ccp- procalcitonin-interleukin-6-trong-huyet-tuong-o-bn-viem-khop-dang-thap/

8 Madhok, R, et al (1993) Serum interleukin 6 levels in rheumatoid arthritis: correlations with clinical and laboratory

indices of disease activity Ann Rheum Dis, 52(3):232-4,

9 Meyer PW, et al (2010) Circulating cytokine profiles and their relationships with autoantibodies, acute phase reactants, and

disease activity in patients with rheumatoid arthritis Mediators

Inflamm, 2010:158514

10 Goldbergova MP, et al (2012) Circulating cytokine pattern and factors describing rheumatoid arthritis: IL-15 as one of the

biomarkers for RA? Biomarkers, 17(7):655-62

11 Wei ST, et al (2015) Serum Levels of IL-6 and TNF-alpha May Correlate with Activity and Severity of Rheumatoid Arthritis

Med Sci Monit, 21:4030-8

Ngày nhận bài báo: 04/04/2021 Ngày nhận phản biện nhận xét bài báo: 05/05/2021 Ngày bài báo được đăng: 25/05/2021