Nhân một trường hợp ngộ độc methotrexate trên bệnh nhân vảy nến

Bài viết Nhân một trường hợp ngộ độc methotrexate trên bệnh nhân vảy nến báo cáo một trường hợp ngộ độc MTX trên bệnh nhân vảy nến nhằm tổng hợp các triệu chứng cũng như hướng tiếp cận, quản lý trên các đối tượng bệnh nhân này.

NHÂN MỘT TRƯỜNG HỢP NGỘ ĐỘC METHOTREXATE

TRÊN BỆNH NHÂN VẢY NẾN

Lê Quốc Hùng 1 , Hứa Thoại Tâm 1 , Nguyễn Thị Thủy Ngân 1 , Doãn Uyên Vy 2

TÓM TẮT

Methotrexate (MTX) liều thấp hiện vẫn là một trong những thuốc ức chế miễn dịch thường được kê đơn cho các trường hợp vảy nến nặng và một số bệnh tự miễn vì tính an toàn, hiệu quả và rẻ tiền Tuy nhiên, lạm dụng hoặc sử dụng MTX không đúng cách có thể dẫn đến ngộ độc Ở đây chúng tôi báo cáo một trường hợp ngộ độc MTX nặng ở bệnh nhân vảy nến với sốt, giảm ba dòng tế bào máu và loét da-niêm mạc Triệu chứng lâm sàng đa dạng và không điển hình của ngộ độc MTX, đặc biệt là các tổn thương da niêm có thể là thách thức đối với bác sĩ lâm sàng trong việc chẩn đoán sớm và chính xác Tại các cơ sở y tế chưa có các xét nghiệm để chẩn đoán xác định ngộ độc MTX, chẩn đoán sớm dựa trên một bệnh sử gợi ý ngộ độc kết hợp thăm khám lâm sàng toàn diện

Từ khóa: ngộ độc methotrexate, vảy nến, suy tủy, tổn thương da niêm

ABSTRACT

PSORIASIS PATIENT SUFFERS METHOTREXATE TOXICITY: A CASE REPORT

Le Quoc Hung, Hua Thoai Tam, Nguyen Thi Thuy Ngan, Doan Uyen Vy

* Ho Chi Minh City Journal of Medicine * Vol 25 - No 3 - 2021: 14 - 18

Low-dose methotrexate (MTX) remains one of the immunosuppressants commonly prescribed for severe psoriasis and a number of autoimmune diseases because it is safe, effective, and cheap However, abuse or improper use of MTX may result in poisoning Here we report a case of severe MTX poisoning in psoriasis patient with fever, pancytopenia and skin-mucous ulcerations The diverse and atypical presentation of MTX toxicity, particularly skin lesions can challenge clinicians to an early and approriate diagnosis In the absence of confirmed laboratory test of MTX poisoning, a history of potential MTX overdose with comprehensive physical examination should be obtained to access proper diagnosis

Keywords: methotrexate poisoning, psoriasis, pancytopenia, skin-mucous lesions

ĐẶT VẤN ĐỀ

Methotrexate (MTX) ra đời v|o năm 1947, là

một loại thuốc hoá trị liệu và ức chế miễn dịch

MTX được sử dụng trong điều trị ung thư, thai

ngoài tử cung và một số bệnh lý tự miễn Năm

1951, MTX được FDA chấp thuận cho chỉ định

điều trị vảy nến với liều 7,5 mg/tuần, tăng liều từ

từ và không quá 25 mg/tuần(1)

Cơ chế chống viêm của methotrexat liên

quan đến ức chế tổng hợp ADN trong các tế bào

viêm, giảm nồng độ tự kháng thể, có tác dụng

chống viêm do giải phóng adenosin và giảm

nồng độ cytokin Do có tác dụng ức chế enzym

dihydrofolat reductase tham gia quá trình

chuyển hóa acid folic, các tác dụng phụ của methotrexat thường liên quan đến chuyển hóa folat (nhưng không liên quan đến tác dụng chống viêm) Do vậy, bệnh nhân điều trị bằng methotrexat thường được dùng bổ sung acid folic(2,3)

MTX tương đối an toàn, hiệu quả và rẻ tiền Tuy nhiên, thuốc cũng có thể g}y độc tính nghiêm trọng, thậm chí tử vong nếu lạm dụng hoặc sử dụng không đúng c{ch Mặc dù độc tính n|y thường gặp hơn khi dùng liều cao, tuy nhiên cũng có thể gặp ở bất kỳ mức liều nào Ngộ độc MTX có thể biểu hiện trên nhiều hệ

cơ quan như tiêu hóa, huyết học, da niêm, hô

Tác giả liên lạc: TS.BS Lê Quốc Hùng ĐT: 0918030343 Email: hung64vien@gmail.com

hấp, thần kinh… Trên một bệnh nhân (BN) vảy

nến đã có sẵn các tổn thương trên da, việc thăm

kh{m v| x{c định các tổn thương da niêm mới

xuất hiện do độc tính của MTX là vô cùng quan

trọng Do đó, chúng tôi b{o c{o một trường hợp

ngộ độc MTX trên bệnh nhân vảy nến nhằm

tổng hợp các triệu chứng cũng như hướng tiếp

cận, quản lý trên c{c đối tượng bệnh nhân này

TRƯỜNG HỢP LÂM SÀNG

Bệnh nh}n nam sinh năm 1976, l|m nông,

sinh sống tại Long An được bệnh viện Da Liễu

chuyển đến bệnh viện Chợ Rẫy vào ngày 05

th{ng 06 năm 2019 với chẩn đo{n: Theo dõi suy

tủy do ngộ độc Methotrexate/Vảy nến mảng - Số

nhập viện 2190055434

BN khai có tiền sử vảy nến hơn 20 năm, điều

trị ngoại trú tại bệnh viện (BV) Da Liễu và bác sỹ

(BS) tư Trong thời gian điều trị BS tư, BN được

cấp toa thuốc gồm MTX 2,5 mg, liều lượng và

cách dùng không nhớ rõ (BN để lạc mất toa),

sang thương da có cải thiện Do đó, khoảng 2

tháng nay, khi BN bị vảy nến tái phát nên tự

mua MTX 2,5 mg uống mỗi ngày Sau uống

khoảng 3-4 tuần, BN xuất hiện loét da, loét niêm

mạc họng miệng và bộ phận sinh dục tiến triển

nên nhập BV Da Liễu Tại BV Da Liễu, BN tỉnh,

khám có trợt da trên nền hồng ban tẩm nhuận

vừa, đóng m|i đen, rỉ dịch ít Miệng trợt đóng

mài máu, mài mủ, sinh dục trợt Các xét nghiệm

ghi nhận có giảm 3 dòng tế b|o m{u, tăng men

gan nhẹ và CRP (WBC 2,01 G/L, neu 0,62, PLT

105, RBC 3,42, HGB 11,2 Ure 7,2 mmol/L,

Creatinin 80 mmol/L, ALT 20 U/L, AST 49 U/L,

GGT 176, PCT 0,06 ng/mL, CRP 29,47 mg/L) BN

được xử trí thuốc kháng histamin, acid folic,

thoa eosin Tình trạng sốt va giảm 3 dòng tề bào

máu nặng là lý do bệnh nh}n được chuyển đến

bệnh viện Chợ Rẫy

Tại BV Chợ Rẫy, bệnh nhân trong trạng

thái tỉnh táo, sinh hiệu ổn định, ghi nhận có sốt

nhẹ 38,7 độ C, không nôn ói, không đau bụng

Bên cạnh c{c d{t đỏ giới hạn rõ với da lành,

trên dát phủ vảy da dễ bong, ấn kính mất màu,

thương dạng hình bia có hoại tử ở trung tâm, tẩm nhuận, đóng m|i đen, một số đã tróc m|i,

ấn đau Loét niêm mạc họng miệng Bệnh nhân được chẩn đo{n: Dị ứng da – Giảm bạch cầu hạt nặng do Methotrexate – vảy nến Các xét nghiệm cơ bản cho thấy có tình trạng giảm 3 dòng tế b|o m{u, men gan tăng nhẹ kèm Xquang phổi trong giới hạn bình thường Tại thời điểm n|y, BN được xử trí kháng histamin,

hạ sốt, chăm sóc da v| họng miệng

Trong diễn tiến từ ng|y 5/6 đến ngày 10/6, bệnh nhân sốt cao liên tục kèm xuất hiện thêm các triệu chứng của đường tiêu hóa như đau bụng v| đi tiêu ph}n m{u C{c xét nghiệm cho thấy tình trạng giảm 3 dòng tế bào máu ngày

càng nặng, có lúc bạch cầu hạt bằng 0 (Bảng 1) và

tiểu cầu giảm thấp Do chưa loại trừ được nguy

cơ nhiễm trùng, BN được điều trị kháng sinh phổ rộng (Imipenem + Vancomycin) và thuốc kháng nấm Amphotericin B, đồng thời mời hội chẩn chuyên khoa Huyết học điều trị thêm các thuốc kích bạch cầu hạt Filgrastim, truyền tiểu cầu do có xuất huyết trên lâm sàng Ngoài ra, các vấn đề về truyền dịch để tăng thải trừ Methotrexate, hạ sốt, chăm sóc sang thương da

và họng miệng cũng được quan tâm

Trong giai đoạn n|y, BN được đ{nh gi{ một cách toàn diện, làm thêm các xét nghiệm tầm soát nhiễm trùng, hội chứng thực b|o m{u cũng như bệnh lý ác tính Sinh thiết da cũng có chỉ định trên bệnh nhân này Các xét nghiệm Xquang phổi, siêu âm bụng, triglycerid, ferritin trong giới hạn bình thường Kết quả tủy đồ: tình trạng giảm 3 dòng tế bào, tủy sinh máu kém Sinh thiết da cho thấy lớp biểu bì tăng sắc tố, ở lớp hạ bì và lớp bì thấm nhập nhiều bạch cầu trung tính, thực bào, rải r{c tương b|o, được kết luận: viêm mỡ ở da Các kết quả xét nghiệm

kh{c được tóm tắt trong Bảng 1

Diễn tiến BN từ ng|y 11/6 đến ngày 13/06,

BN hết sốt, giảm đau bụng, không tiêu phân m{u, sang thương da l|nh tốt, giảm loét họng miệng Xét nghiệm công thức m{u theo hướng

bạch cầu hạt >1000, ngưng kháng nấm, sử dụng

kháng sinh phổ rộng đủ 7 ng|y BN được cho

xuất viện ngày 14/06 sau 72 giờ theo dõi triệu

chứng trong tình trạng hết sốt, hết đau bụng và các xét nghiệm ổn định

Bảng 1: Tóm tắt diễn tiến lâm sàng và kết quả xét nghiệm trong quá trình điều trị

Tổn thương da niêm Tổn thương hình bia, hoại tử trung tâm, tẩm nhuận, một số trợt rỉ dịch, niêm mạc họng miệng lở loét Sang thương da đóng mài khô, giảm loét niêm mạc miệng

Hình 1: Các tổn thương da Hình 2: Các tổn thương xuất hiện sau dùng MTX

Mũi tên đỏ chỉ những tổn thương vảy nến (dát, giới hạn rõ với da lành, không tẩm nhuận) Mũi tên xanh là các tổn thương hình bia, đóng mài đen trung tâm, tẩm nhuận mới xuất hiện sau dùng MTX

Hình 3: Loét niêm mạc họng miệng

BÀN LUẬN

Bệnh nh}n được x{c định là một trường hợp

ngộ độc MTX mức độ nặng Các triệu chứng ở

bệnh nhân này nổi bật ở tiêu hóa, da niêm và

huyết học, cũng l| một trong những cơ quan

thường bị ảnh hưởng khi dùng MTX liều cao

Tác dụng phụ trên đường tiêu hóa là rất phổ

biến v| liên quan đến liều, gặp khoảng 10-30%

Triệu chứng thường gặp l|: đau bụng, nôn, buồn

nôn, tiêu chảy(2,4) Các triệu chứng có thể thấy

trong 24-36 giờ sau khi dùng thuốc

Một trong những biến chứng nghiêm trọng

của MTX khác là suy tủy, tỷ lệ gặp khoảng 3% ở

bệnh nhân vảy nến có điều trị MTX Giảm bạch

cầu xảy ra từ 1-3 tuần, và phục hồi tủy sau 3

tuần Mức độ độc tủy xương liên quan đến liều

và thời gian sử dụng MTX cũng như c{c yếu tố

nguy cơ như tuổi cao, suy thận, nhiễm trùng,

giảm albumin máu, thiếu folat hoặc dùng cùng

các thuốc kháng folat khác(2,5) Trong trường hợp

bệnh nhân này ghi nhận đã điều trị MTX trong

khoảng 2 tháng và 3-4 tuần n|y có sang thương

da tiến triển kèm sốt là một trong những lý do

khiến bệnh nhân nhập viện Do đó cũng chưa

loại trừ bệnh nh}n đã có tình trạng giảm bạch

cầu hạt cùng thời điểm xuất hiện các triệu chứng

da niêm và diễn tiến ngày càng nặng

MTX g}y nhiều t{c dụng phụ trên da, đặc

biệt trên những BN dùng liều cao, dùng sai liều

hoặc suy thận Triệu chứng thường gặp nhất l| loét niêm mạc miệng, da r{t bỏng, nhạy cảm {nh s{ng, ban đỏ, hồng ban đa dạng, nổi mề đay v| viêm mạch Ở c{c bệnh nh}n vảy nến điều trị bằng MTX, loét nhanh ở c{c mảng tổn thương cũng có thể gợi ý đến t{c dụng phụ của thuốc Trên BN của chúng tôi, c{c tổn thương da hình bia, loét, hoại tử trung t}m mới xuất hiện kh{c ho|n to|n so với c{c sang thương da do vảy nến trước đ}y Đồng thời, một đặc điểm gợi ý nhiều cho chẩn đo{n ngộ độc MTX l| c{c tổn thương niêm mạc cụ thể l| niêm mạc miệng v| sinh dục không gặp trong bệnh lý vảy nến C{c b{o c{o ca l}m s|ng của c{c t{c giả Jariwala P., Bidaki R., Souza CF v| cộng sự về c{c trường hợp ngộ độc MTX cũng cho thấy c{c hình ảnh tương tự như tổn thương da niêm trên bệnh nh}n của chúng tôi(4,6,7) Biểu hiện nặng nhất ở da do dùng MTX l| hiện tượng hoại tử thượng bì, l| tình trạng hiếm gặp nhưng có thể đe dọa tính mạng bệnh nh}n Năm 2017, t{c giả Chen TJ đã b{o cáo 24

ca hoại tử thượng bì do MTX với biểu hiện l}m s|ng kh{ giống với hội chứng Stevens Johnson/TEN (Toxic epidermal necrolysis), biểu hiện trợt đau ở da v| niêm mạc, hoại tử thượng

bì không có hình bia bắn Mô bệnh học có teo thượng bì, dị sừng, hoại tử thượng bì, x}m nhập viêm rất ít(8)

Tuy nhiên cần chú ý l| c{c tổn thương da trong ngộ độc methotrexate cũng rất đa dạng có thể biểu hiện ở dạng hồng ban, sẩn, mụn mủ v|

có thể dễ lầm lẫn với c{c bệnh lý kh{c, đặc biệt l| trên nhóm bệnh nh}n có bệnh mạn tính về da

Do đó sinh thiết da l| cần thiết trên nhóm bệnh nh}n n|y, song song qua đó cũng cần đ{nh gi{ to|n diện, tầm so{t c{c bệnh lý hệ thống v| {c tính khác

BN của chúng tôi không biểu hiện rõ tổn thương ở gan, tuy nhiên theo nhiều b{o c{o độc trên gan là biến chứng thường gặp khi sử dụng kéo d|i MTX Ngo|i ra, y văn còn ghi nhận các trường hợp viêm phổi nặng, suy thận, độc tính thần kinh v| ung thư khi ngộ độc MTX

Xét nghiệm định lượng nồng độ MTX trong

huyết thanh khá quan trọng vì giúp theo dõi để

tránh tình trạng ngộ độc do quá liều v| x{c định

thời điểm can thiệp với liệu ph{p “giải cứu

leucovorin” Tuy nhiên, xét nghiệm n|y chưa

được triển khai tại hầu hết c{c cơ sở y tế Tại BV

Chợ Rẫy, định lượng nồng độ MTX mới được áp

dụng từ đầu năm 2020 do đó tại thời điểm BN

nhập viện, chúng tôi không thực hiện xét

nghiệm n|y cho BN Qua đó cũng có thể thấy tại

c{c cơ sở y tế chưa có xét nghiệm để chẩn đo{n

x{c định ngộ độc MTX, khai thác bệnh sử kỹ

lưỡng v| thăm kh{m cẩn thận đóng vai trò quan

trọng trong chẩn đo{n bệnh

KẾT LUẬN

Ngộ độc MTX biểu hiện rất đa dạng trên

nhiều hệ cơ quan, trong trường hợp nặng có thể

diễn tiến tử vong Trên bệnh nhân vảy nến, biểu

hiện da niêm do ngộ độc MTX có thể dễ bị bỏ sót

do các tổn thương da có sẵn Bên cạnh vấn đề

điều trị, việc tư vấn bệnh nhân kỹ lưỡng liều

dùng, c{ch dùng cũng như c{c triệu chứng có

thể gặp do độc tính MTX có thể giúp ngăn ngừa

và phát hiện kịp thời c{c trường hợp ngộ độc

TÀI LIỆU THAM KHẢO

1 Roenigk HH, Maibach HI, Weinstein GD (1972) Use of

methotrexate in psoriasis Arch Dermatol, 105(3):363-5

2 Demir F, et al (2016) A case of severe methotrexate-induced

toxicity with low dose Haseki Tıp Bülteni, pp.54

3 Shaikh N, et al (2018) A Rapidly Fatal Case of Low-Dose

Methotrexate Toxicity Case Reports in Medicine,

2018:9056086-9056086 doi: 10.1155/2018/2018:9056086-9056086

4 Jariwala P, et al (2014) Acute Methotrexate Toxicity: A Fatal

Condition in Two Cases of Psoriasis Dermatological Medicine,

2014:946716 doi: 10.1155/2014/946716

5 Kalb RE, et al (2009) Methotrexate and psoriasis: 2009 National

Psoriasis Foundation Consensus Conference J Am Acad

Dermatol, 60(5):824-37

6 Bidaki R, et al (2017) Accidental Chronic Poisoning with

Methotrexate-Report of Two Cases Emerg, 5(1):e67

7 Souza CFD, et al (2016) Ulcerations due to methotrexate toxicity

in a psoriasis patient Anais Brasileiros de Dermatologia,

91(3):375-377

8 Chen TJ, et al (2017) Methotrexate-induced epidermal necrosis:

A case series of 24 patients J Am Acad Dermatol, 77(2):247-255

Ngày nhận phản biện nhận xét bài báo: 05/05/2021 Ngày bài báo được đăng: 25/05/2021