CHẨN ĐOÁN VÀ ĐIỀU TRỊ THIẾU MÁU Ở BỆNH THẬN MẠN VÀ GHÉP THẬN. PGS.TS Đặng Thị Việt Hà. Bộ môn Nội tổng hợp – Trường ĐHY Hà nội

Nguyên nhân thiếu máu ở BTMMức hepcidin cao, tình trạng viêm, nhiễm trùng sẽ góp phần gây thiếu máu chức năng và suy tủy xương ảnh hưởng đến tạo erythropoietin Mất máu, tan máu ĐờI

CHẨN ĐOÁN VÀ ĐIỀU TRỊ THIẾU MÁU Ở BỆNH THẬN

MẠN VÀ GHÉP THẬN

PGS.TS Đặng Thị Việt Hà

Bộ môn Nội tổng hợp – Trường ĐHY Hà nội

TT Thận tiết niệu và Lọc máu, Bệnh viện Bạch Mai

Định nghĩa

• Thiếu máu là tình trạng giảm số lượng hồng cầu và nồng độ Hb

trong máu, gây ra giảm khả năng vận chuyển và giao oxy cho mô.

• Chẩn đoán thiếu máu ở người lớn và trẻ em trên 15 tuổi mắc bệnh

• Thiếu máu nặng : Hb <11 g/dl ở nam, Hb < 10g/dl ở nữ

WHO Global Database on anemia

KDIGO 2012

Thiếu máu ở bệnh nhân bị

bệnh thận mạn

Tần suất thiếu máu

Tần suất thiếu máu

Tần suất thiếu máu

Marie Evans Clinical Kidney Journal, 2020, vol 13, no 5, 821–827

Nguyên nhân thiếu máu ở BTM

Mức hepcidin cao, tình trạng

viêm, nhiễm trùng sẽ góp phần

gây thiếu máu chức năng và suy

tủy xương ảnh hưởng đến tạo

erythropoietin

Mất máu, tan máu

ĐờI sống hồng cầu giảm

Có những bệnh kèm theo

Các thuốc: thuốc UCMC,

UC TT, UCMD

Bệnh lý suy thận mãn liên quan đến rối loạn xương và khoáng chất, cường cận giáp

Ức chế tủy xương

xơ hóa tủy, đa u tủy xương, thalasemie, bệnh

Giảm sản xuất erythropoietin

Steven Fishbane and Bruce Spinowitz AJKD Vol 71 | Iss 3 | March 2018.

Vai trò của sắt trong thiếu máu

Cân bằng sắt bị rối loạn ở những bệnh nhân BTMT Khả năng cung cấp đủ sắt cho HC bị gián BN điều trị EPO sẽ cần bổ sung sắt (TMC), để tạo ra các tế bào hồng cầu bổ sung.

Tình trạng thiếu transferrin: Khi nồng

độ transferrin trong bệnh thận mạn tính bằng 2/3 mức bình thường, sẽ làm giảm khả năng vận chuyển sắt đến tủy xương.

Mất sắt thông thường :1 - 2 mg/ng, nhưng cao hơn nhiều lần ở bệnh nhân STM, chủ yếu là do lọc máu, lq đến lọc máu

Đại thực bào ở hệ thống lưới nội mô

Hồng cầu trong tuần hoàn

Ức chế sự phóng thích sắt lưu

trữ: Đại thực bào hấp thụ sắt từ

các tế bào hồng cầu già Bệnh

suy thận mãn ngăn chặn sự giải

phóng sắt từ đại thực bào đến

transferrin

SCF, GM-CSF, IL-3

SCF, IL-1, IL-3,

IL-6, IL-11

Giảm mật độ thụ thể EPO Gia tăng mật độ thụ thể EPO

Tế bào

HC lưới

Hồng cầu

Nguyên hồng cầu

Tiền nguyên hồng cầu Khoảng 8 ngày

Sắt

Papayannopoulou T, et al In: Hoffman R, et al., ed Hematology:

Basic Principles and Practice 4th ed 2005;267-288

Erythropoietin có vai trò quan trọng trong

sản xuất hồng cầu

Kalantar-Zadeh K et al (2009), Advances in CKD 16 (2): 143-151

Vai trò của sắt và EPO

Thiếu máu trong BTMT

Hb

O

Khả năng vận chuyển

Thiếu 0xy Ngoại biên

Tế bào Ống thận ngoại biên

EPO huyết thanh

erythroblasts

hồng cầu lưới Hồng cầu

Hb

O

Khả năng vận chuyển

TỔN THƯƠNG

THIỂU NĂNG THIẾU MÁU

2

2 Tế bào tiền thân

Triệu chứng thiếu máu

 Thiếu máu thường liên quan đến sự gia tăng bệnh suất và tử suất

Hậu quả của thiếu máu ở BTM

4 Locatelli et al Nephrol Dial Transplant 2004;19:121-132

5 Silverberg Nephrol Dial Transplant 2003;18(Suppl 2):ii7-12 6 Perlman et al Am J Kidney Dis 2005; 45:658-666

Unadjusted Case mix Case mix & MICS

Hb level (g/dL) Regidor et al J Am Soc

Thiếu máu lq đến tăng nguy cơ tiến triển

Q2: 11.3-12.5 Q3: 12.5-13.8 Q4: 13.8-18.0

*P<0.05 versus Q4 Mohanram et al Kidney Int 2004;66:1131-1138

Thiếu máu liên quan có ý nghĩa đến

bệnh suất và tử suất ở BN lọc máu

Thiếu máu liên quan giảm CLCS

EQ-5D-3 L theo mức Hb và giai đoạn CKD CI, khoảng tin cậy; CKD, bệnh thận mãn tính; DD, phụ thuộc vào lọc máu; Hb, huyết sắc tố; NDD, phụ thuộc không lọc máu; VAS thang đo CLCS

Heleen Van Haalen, BMC Nephrology Vo21, 88 (2020)

Thiếu máu ở bệnh nhân

ghép thận

Dịch tễ thiếu máu ở bệnh nhân

ghép thận

• Thiếu máu: thường gặp ở bênh nhân ghép thận

• Thiếu máu sau GT: chiếm tỉ lệ 20-51%

- Nhật Bản(Saito): 20% BN sau ghép có tình trạng thiếu máu

- NC ghép tạng châu Âu về quản lý thiếu máu (TRESAM) trên4.300 BN trong 60 tháng sau ghép, tỷ lệ thiếu máu 37%

Dịch tễ thiếu máu ở bệnh nhân

ghép thận

• Thiếu máu sớm: sau GT trong 6 tháng đầu, tỉ lệ 50%

• Thiếu máu muộn: sau GT ít nhất 6 tháng, tỉ lệ 25-36%

• Gafter-Gvili và cs (2017): Thiếu máu sớm sau GT chiếm 51,3%, thiếu máu muộn trong 2 năm sau GT: 36,6%

• Thiếu máu sớm sau GT liên quan đến phẫu thuật, viêm nhiễm

• Các yếu tố khác:

- Thận chậm chức năng

- Sử dụng UCMD gây ức chế tủy xương

- Ngừng sử dụng EPO đột ngột có thể đóng một vai trò quan trọng trong việc phát triển bệnh thiếu máu trong giai đoạn này

Tỉ lệ thiếu máu sau ghép thận

Claudia Maria Costa Oliveira et al Sao Paulo Medical Journal vol.131 no.6 2013 NC 258 BN sau GT

Tỉ lệ thiếu máu sau ghép thận

Anikphe E J Am Soc Nephrol 17: 3240 –3247, 2006.

Tỉ lệ thiếu máu sau ghép thận

Nguyên nhân thiếu máu ở BN

ghép thận

Ahmed A Awan et al Kidney news feature May 2019 (Vol 11, Number 5)

Thải ghép cấp, mạn, TT thận

cấp

NTR, virus: Parvo B19, CMV,

Do thuốc:

Tarcrolimus, CsA, sirolimus, ATG, IVIGMMF/Azathioprin, Ganciclovir, Dapson,AECs/ARBs

…

Bệnh ác tính,u lympho, tan máu, bệnh huyết sắc

tố, đa u tủy xương …

Nguyên nhân thiếu máu ở BN ghép thận

- Thiếu vitamin B12, acid folic

+ Thiếu máu HC to+ Hay gặp ở kém hấp thu, sd colchicin, omeprazol kéo dài

Nguyên nhân thiếu máu ở BN ghép thận

• Do thuốc:

- Cyclosporin và Tacrolimus

+ Nguy cơ nhiễm độc thận ghép cấp/mạn tính: giảm sản xuất EPO.+ Gây bệnh lý vi mạch huyết khối

+ Chất ức chế calcineurin liên kết các tế bào HC có ái lực cao

+ TAC tác động vào quá trình gắn EPO vào thụ thể trong quá trìnhtạo HC gây tan máu

+ Giảm liều hoặc dừng thuốc: cải thiện thiếu máu

+ Nồng độ Ht thấp có thể ảnh hưởng đến tác dụng UCMD củacyclosporin

- OKT3 : gây H/C tan máu tăng ure máu (HUS)

Nguyên nhân thiếu máu ở BN ghép thận

- Thuốc ức chế tăng sinh TB: AZA, MMF

+ Gây độc tủy do hoạt động của thiopurine methyltransferase (TPMT) enzyme có vai trò trong chuyển hóa AZA

-+ Gây thiếu máu bất sản, đặc biệt khi sử dụng trong thời gian dài > 20 năm

- Globulin antilymphocyte : Thiếu máu tan máu

Nguyên nhân thiếu máu ở BN ghép thận

- Thuốc hạ áp:

+ UCMC, ức chế thụ thể angiotensin: gây giảm Hb do tác độngtrực tiếp angiotensin II lênTB tiền thân của HC, tích tụ N-acetyl-seryl-lysyl-proline (Ac-SDKP) - chất ức chế nội sinh tạo HC và giảm

SX EPO nội sinh do tác động huyết động của ức chế angiotensin II.+ Gây thiếu ôxy trong ống thận

+ Losartan, valsartan và ACE có thể dùng điều trị trong bệnh đa

HC sau ghép

- Thuốc khác:

trimethoprim-sulfamethoxazole, valgancyclovir gây ức chế tổnghợp acid folic, ganciclovir ức chế tủy xương, lefunomide gây tanmáu

Nguyên nhân thiếu máu ở BN ghép thận

EBV tiềm tàng trong TB B + ƯCMD: c/n TB T, tăng sinh TB B

• Nhiễm trùng cấp, mạn tính: giảm đáp ứng với EPO.

• Chủng tộc và Giới tính

+ Người Mỹ gốc Phi có nguy cơ thiếu máu cao hơn

+ Người nhận lớn tuổi và phụ nữ, có thể thiếu máu thứ phát do thiếu sắt từ kinh nguyệt và thiếu hụt androgen

• Không tương hợp HLA,bất đồng nhóm máu ABO: gây h/c tan

máu

Tần suất thiếu máu ở BN ghép thận

Schechter A et al BMC Nephrol 2019.20-51

Dinh dưỡng Thiếu acid forlic Thiếu vit B12 Thiếu sắt Bệnh máu Chảy máu

NC 1139 BN : 36.2% có thiếu máu, 11.7% thiếu

Tăng nguy cơ mất thận ghép, giảm MLCT thận ghép.

• Biến chứng TM : NN chính của bệnh kèm theo và gây TV ở BN ghép thận

• Thiếu máu kết hợp độc lập với sự phát triển của dày thất trái, suy tim xung huyết

• Tiên lượng độc lập trên tỷ lệ mắc bệnh và tỷ lệ tử vong do tim.

• Tác động trên tim mạch trong điều trị thiếu máu:

 Cung lượng tim

Schechter A et al BMC Nephrol 2019.

Schjelderup P et alClin Transplant 2013 Nov-Dec;27(6):E636–43.

. Choukroun G et al J Am Soc Nephrol 2012 Feb;23(2):360–8.

Hậu quả của thiếu máu

• Giảm khả năng hoạt động thể lực , sinh lý và hoạt động nhận thức

• Giảm chất lượng cuộc sống người bệnh sau ghép tạng

Hậu quả của thiếu máu

• Thiếu máu: tỷ lệ TV, suy chức năng thận ghép, suy tim sung huyết,

giảm khả năng lọc CT

Gafter-Gvili và cs (2017): thiếu máu tăng nguy cơ TV 4 lần so với

không thiếu máu ở cả nhóm thiếu máu sớm và muộn, lq đến suy giảm CN ghép và gia tăng TL thất bại ghép

+ BN có thiếu máu sớm: TL tử vong cao hơn sau 4 năm (8,96% so với 2,36%, p = 0,1022) + TL ghép thất bại cao (18,66% so với 6,3%, P = 0,003)

+ BN có thiếu máu muộn: TL tử vong cao hơn ở 4 năm (8,6% so với 1,24%, p = 0,04) + TL ghép thất bại cao hơn (23,66% so với 3,11%, p

Hậu quả của thiếu máu

- Winkelmayer và cs (2004) : 825 BN (Am J Trans : 2075 - 2081)

Thiếu máu: lq đến nguy cơ mất chức năng thận 25%

- Molnar và cs (2007): 938 BN GT ( Am J Trans : 818 - 824)

Thiếu máu: lq đáng kể đến tỷ lệ TV (TL 1,69; khoảng tin cậy 95% 1,15

- 2,50) và thất bại ghép (TL 2,56; khoảng tin cậy 95% 1,48 - 4,10).

- Amir Schechter và cs (2019): 1139 BN ghép thận (BMC Nephrology (2019)

20:51 )

+ Thiếu máu do TT thận cấp, thải ghép cấp hay NT hoặc thiếu hụt DD

có lq đến nguy cơ TV cao hơn nhóm không tìm thấy NN cụ thể.

+ Thiếu máu có lq đến mất mảnh ghép và tỷ lệ TV, đặc biệt là trong ba năm đầu sau GT.

+ Thiếu máu nặng: nguy cơ TV 6 lần + Thiếu máu do TT thận cấp, thải ghép cấp: nguy cơ TV 9 lần

+ Thiếu máu do NT: nguy cơ TV 4 lần

Hậu quả của thiếu máu

Darshika Chhabra, et al CJASN July 2008, 3 (4) 1168-1174 Wolfgang C Winkelmayer*† and Anil Chandraker

Clin J Am Soc Nephrol 2008 Mar; 3(Suppl 2 )

Các bước chẩn đoán thiếu máu ở

BN ghép thận

• Chẩn đoán thiếu máu sau GT:

+ Đánh giá các NN gây thiếu máu thông thường và các NNđặc trưng ở bệnh nhân GT

+ Tìm NN mất máu do chảy máu, tan máu+ XN hồng cầu

+ HC lưới (HC lưới thấp cho thấy có thể nhiễm parvovirusB19 hoặc thiếu máu bất sản thứ phát sau kháng thể kháng EPO)

+ Sắt, ferritin huyết thanh, transferrin, tỷ lệ bão hòatransferrin

+ Acid folic, vitamin B12+ XN tan máu khi nghi ngờ: tăng HC lưới, LDH, bilirubin GT,test coombs, điện di hemoglobin

Các bước chẩn đoán thiếu máu ở

BN ghép thận

+ Tìm các nguyên nhân tiềm ẩn cụ thể gây thiếu máu có thể gặp đốivới người GT như sử dụng thuốc (UCMD và kháng khuẩn), nhiễmtrùng đồng thời CMV, EBV, BK, Parvo virus…, nhiễm trùng khác do

ĐIỀU TRỊ THIẾU MÁU

Cần thiết phải can thiệp sớm

Hb

Điều trị thiếu máu ở bệnh nhân BTM – Tiềm năng của việc can thiệp sớm

Rất nhiều bệnh nhân BTM đã biểu hiện thiếu máu ngay lần đầu

khám bệnh về thận

% bệnh nhân sử dụng ESA khi lần đầu

Valderrabano F et al Nephrol Dial Transplant 2003;18:89-100

Lợi ích của điều trị thiếu máu ở BTMT

1) Giảm cung lượng tim

2) Giảm thể tích tâm thu

3) Giảm nhịp tim

4) Tăng kháng mạch máu

ngoại biên

5) Giảm cơn đau thắt ngực

6) Giảm thiếu máu cơ tim

7) Hồi quy của sự phì đại tâm

thất trái

8) Ổn định sự giãn nở của tâm

thất trái

9) Tăng độ nhớt của máu

1) (Huyết khối mạch máu) 2) Giảm truyền máu

3) Gia tăng CLCS 4) Tăng khả năng hoạt động 5) Tăng khả năng nhận thức 6) Cải thiện giấc ngủ

7) Tăng sức đề kháng 8) Tăng chức năng cơ 9) Cải thiện tình trạng trầm cảm 10)Cải thiện dinh dưỡng

11)Cải thiện chức năng tiểu cầu 12)(Cao huyết áp)

TÁC DỤNG CỦA ĐIỀU TRỊ THIẾU

MÁU TRÊN HỆ TIM MẠCH

TÁC DỤNG KHÁC CỦA ĐIỀU TRỊ THIẾU MÁU

Điều trị thiếu máu giai đoạn trước lọc máu – chậm

tiến triển đến STM giai đoạn cuối

1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 0

Khuynh hướng giảm LVMI khi điều chỉnh về Hb mục tiêu

LVMI range (g/m 2 )

Eckardt et al ASN Renal Week, Philadelphia, 2005

Điều trị thiếu máu giai đoạn trước lọc máu –

Giảm LVMI

Điều trị thiếu máu giai đoạn trước lọc máu - cải thiện chất lượng cuộc sống

65 60 55 50 45 40 35 30

26 25 24 23 22 21 20 19 18 LASA overall QoL score (mm) Overall KDQ score

Hb level (g/dL) Overall KDQ

Overall QoL

7 8 9 10 11 12 13 14

N=1326 patients not on dialysis

KDQ = kidney disease questionnaire

Lefebvre et al Curr Med Res Opin 2006;22:1926-1937

 Cải thiện chất lượng cuộc sống

Lợi ích của điều trị thiếu máu ở

BN ghép thận

 Chẩn đoán và ĐT bệnh căn nguyên và các YTTL

 Điều trị thiếu máu theo cơ chế bệnh sinh

 Điều trị nguyên nhân gây chảy và mất máu

 Cung cấp đủ các thành phần tạo máu nếu thiếu

 Lọc máu đủ và an toàn

 Hạn chế truyền máu nếu không có chỉ định

 Mục tiêu: đạt Hb 110-120 g/l ở BTMT

 Ở BN ghép thận lưu ý:

- Thay đổi hoặc giảm liều thuốc UCMD

- Duy trì Hb tối ưu : 12,5 - 13 g / dL

Nguyên tắc điều trị thiếu máu

Hướng dẫn điều trị thiếu máu trong BTM của KDIGO 2012 (Kidney Disease Improving Global outcomes)

Hướng dẫn điều trị thiếu máu trong BTM của VUNA 2013 (Vietnam Urology & Andrology Association)

Cập nhật các guidelines điều trị thiếu máu

Lựa chọn điều trị thiếu máu

Marie Evans, Clinical Kidney Journal, Volume 13, Issue 5, October 2020, Pages 821–827

Lựa chọn trong điều trị thiếu máu

1.1 Sắt huyết thanh: không đủ

1.2 Ferritin

• Iron storage protein: Đánh giá trực tiếp sắt dự trữ

• Nếu giảm: phản ánh thiếu sắt

• Cao : Có thể có tình trạng viêm (inflammatory marker)

1.3 Transferrin

• Vận chuyển sắt đến tủy xương Sắt huyết thanh x 398.2

1.4 Độ bão hòa Transferrin (TSAT) TSAT % =

• Cho biết lượng sắt cung cấp cho tủy xương Transferin

• Cho biết tình trạng thiếu hụt sắt chức nănG

1 Thiếu máu do thiếu sắt

Lựa chọn trong điều trị thiếu máu

- Thiếu sắt tuyệt đối:

+ CKD-ND: ferritin < 100 ng/ml và hoặc TSAT < 20%

+ CKD-HD: ferritin < 200 ng/ml và hoặc TSAT < 20%

- Thừa sắt

+ CKD-ND: ferritin > 500 ng/ml và hoặc TSAT > 50%

+ CKD-HD: ferritin > 800 ng/ml và hoặc TSAT > 50%

 Đánh giá thiếu sắt:

Lựa chọn trong điều trị thiếu máu

1 Đo nồng độ TSAT và ferritin ít nhất 3 tháng / 1 lần:

• Bệnh nhân đang được điều trị ESA

• Khi chuẩn bị điều trị

• Khi đang điều trị sắt để có quyết định bổ sung sắt tiếp tục

• nữa hay không

2 Đo nồng độ TSAT và ferritin thường xuyên hơn:

• Khi bắt đầu điều trị bằng ESA hoặc tăng liều ESA

• Khi bệnh nhân có mất máu

• Đánh giá đáp ứng sau khi bổ sung sắt TM

• Nghi ngờ có tình trạng giảm dự trữ sắt

 Đánh giá sắt - dự trữ sắt

Lựa chọn trong điều trị thiếu máu

Mục tiêu điều trị thiếu sắt theo KDIGO 2012 và VUNA 2013:

- Duy trì TSAT > 30% và ferritin huyết thanh > 500 ng/ml

- Nên bổ sung sắt đường uống hoặc đường TM nếu TSAT < 30% và ferritin < 500 ng/ml

- Thiếu sắt tuyệt đối:

+ Truyền Sắt TM: Sắt sucrose và gluconate, dextran, ferumoxytol, carboxymaltose và isomaltoside

Người lớn: 100- 125 mg/lần x 3 lần/tuần x 3 tuần liên tục Tổng liều: 1,0 g Pha với 100ml HTM 0,9%, truyền TM 30g/ph Trẻ em: truyền 20 giọt/phút

+ Không sử dụng trong các bệnh nhiễm trùng cấp tính, đặc biệt nhiễm khuẩn huyết

- Sắt uống: Không hiệu quả ở BN lọc máu, ít hiệu quả ở BN chưa lọc máu (trừ sắt citrate có gắn phosphate)

+ Người lớn: ≥ 200 mg sắt thành tố/ 24 h + Trẻ em: 2 – 3 mg/kg/ 24 h

Lựa chọn trong điều trị thiếu máu

2 Truyền máu

Lưu ý chỉ định truyền máu sau ghép thận:

• Cần hạn chế truyền máu tối đa do gây tự KT với KN HLA class I hìnhthành KT kháng HLA dẫn tới thải ghép

• Chỉ truyền máu khi mất máu cấp, tan máu cấp

• Cần sử dụng bầu lọc BC khi truyền máu:

- Lưu ý: không thể phòng tuyệt đối sinh KT kháng HLA do cả

BC và HC đều mang KN HLA trên bề mặt

- Chế phẩm máu đã lọc BC vẫn tồn tại 1 phần nhỏ BC

Lựa chọn trong điều trị thiếu máu

Rossert et al J Am Soc Nephrol 2003;14 ( Suppl 2):173-177.

Tăng bảo vệ thận khỏi stress oxy hóa

Lựa chọn trong điều trị thiếu máu

3 Điều trị bằng Erythropoiesis Stimulating Agents (ESA)

ĐIỀU TRỊ KHỞI ĐẦU:

3.4.1: Đối với bệnh nhân người lớn có bệnh thận mạn giai đoạn chưa lọc máu có nồng độ Hb ≥10g/dL (≥ 100g/L), chúng tôi đề nghị chưa nên điều trị ESA (2D)

3.4.2: Đối với bệnh nhân người lớn có bệnh thận mạn giai đoạn chưa lọc máu có nồng độ Hb <10g/dL (< 100g/L), chúng tôi đề nghị quyết định bắt đầu dùng ESA hay không tùy từng cá nhân cụ thể tùy thuộc vào tốc độ giảm Hb, đáp ứng điều trị sắt trước đó, nhu cầu truyền máu, các nguy cơ do dùng ESA và sự hiện diện các triệu chứng do thiếu máu gây nên (2C)

3.4.3: Đối với bệnh nhân người lớn có bệnh thận mạn giai đoạn 5 đã lọc máu , chúng tôi khuyên nên tránh để nồng độ Hb <9g/dL (90g/L) bằng cách bắt đầu sử dụng ESA khi Hb giữa 9-10g/dL (90-100g/L) (2B)

Hướng dẫn điều trị thiếu máu bằng ESA trong BTM của

VUNA 2013 (Vietnam Urology and Andrology Association)