Vai trò chẹn Beta giao cảm chuỗi bệnh lý Tim mạch GS.TS Đặng Vạn Phước Chủ tịch Hội Tim mạch Tp.Hồ Chí Minh

Lợi ích của thuốc chẹn Beta trong chuỗi bệnh lý tim mạch Willenheimer et al, European Heart Journal 2009; 11: Supplement A1-A2... Tranh cãi quanh việc dùng thuốc chẹn Beta như thuốc hàn

GS.TS Đặng Vạn Phước

Chủ tịch Hội Tim mạch Tp.Hồ Chí Minh

Vai trò của chẹn Beta giao cảm trong chuỗi bệnh lý Tim mạch

HỘI NGHỊ NỘI KHOA TOÀN QUỐC LẦN THỨ X

HUẾ - THÁNG 4/2017

1960s 1970s 1980s-1990s 2005

Dãn mạch qua α

Dãn mạch qua NO

Propranolol

Timolol

Atenolol Metoprolol, Bisoprolol Carvedilol

Labetalol Nebivolol

Lịch sử ra đời của các nhóm chẹn Beta

Không chọn lọc

2

Lợi ích của thuốc chẹn Beta

trong chuỗi bệnh lý tim mạch

Willenheimer et al, European Heart Journal 2009; 11: Supplement A1-A2

Thuốc chẹn Beta trong điều trị tăng huyết áp

Not at Goal Blood Pressure (<140/90 mmHg)

(<130/80 mmHg for those with diabetes or chronic kidney disease)

Lựa chọn thuốc khởi đầu

Drug(s) for the compelling

indications

Other antihypertensive drugs (diuretics, ACEI, ARB, BB , CCB) as needed

With Compelling Indications

Điều chỉnh lối sống

Stage 2 Hypertension

(SBP >160 or DBP >100 mmHg) 2-drug combination for most (usually thiazide-type diuretic and ACEI, or ARB, or BB , or CCB)

Stage 1 Hypertension

(SBP 140–159 or DBP 90–99 mmHg)

Thiazide-type diuretics for most

May consider ACEI, ARB, BB , CCB,

or combination

Without Compelling Indications

Not at Goal Blood Pressure

Optimize dosages or add additional drugs until goal blood pressure is achieved

Consider consultation with hypertension specialist

Chobanian et al., JAMA 2003; 289:2560–72,

Chẹn bêta đã khẳng định vị trí trong điều trị THA cho đến JNC VII (2003)

6

Trẻ tuổi (<55 t) và không phải da đen

A: ACE Inhibitor or angiotensin receptor blocker B: β-blocker

C: Calcium Channel Blocker D: Diuretic (thiazide and thiazide-like)

* Phối hợp điều trị bao gồm B và D có thể gây khởi phát ĐTĐ mới mắc so với các phối hợp khác,

vì vậy B nằm trong ngoặc đơn ở bước 2 và loại bỏ từ bước 3

Step 1

Step 2

Step 3

Step 4 THA kháng trị

Tiếp cận theo hướng ABCD:

Brown MJ et al, J Hum Hypertens 2003; 17:81-86

Tranh cãi quanh việc dùng thuốc chẹn Beta

như thuốc hàng đầu trong điều trị THA

thuốc được lựa chọn

hàng đầu trong điều

trị tăng HA trừ khi có

chỉ định đặc biệt

VNM/CON/2016/131

Khuyến cáo của NICE 2006 (Anh)

không ủng hộ vai trò của chẹn Beta như

thuốc điều trị khởi đầu trong THA!

“Beta-blockers are no longer preferred as a routine initial therapy for hypertension.”

Kết luận từ nghiên cứu tổng hợp của

Bangalore

(J Am Coll Cardiol 2007; 50:563–72)

Law MR, Morris JK, Wald NJ Use of blood pressure lowering drugs in the prevention of cardiovascular disease: meta-analysis of 147 randomised trials in the context of expectations from prospective epidemiological studies

BMJ 2009;338:b1665

Hiệu quả ngừa các biến cố mạch vành nặng

của thuốc chẹn Beta

2013 ESH/ESC Guidelines for the management of arterial

hypertension

HA > 140/90 mmHg ở BN > 18 tuổi (BN > 80 tuổi: HA > 150/90 mmHg hoặc HA > 140/90 mmHg ở BN ĐTĐ, bệnh thận mạn)

Thay đổi lối sống

* - THA độ I không có nhiều YTNC đi kèm có thể chậm dùng thuốc sau một vài tháng thay đổi lối sống

- > 60 tuổi: ưu tiên lợi tiểu, CKCa và không nên dùng BB

- < 60 tuổi: ưu tiên ƯCMC, CTTA

**- Khi 1 thuốc nhưng không đạt mục tiêu sau 1 tháng

- ưu tiên phối hợp: ƯCMC/CTTA + CKCa hoặc lợi tiểu

Tăng HA độ I Tăng HA độ II, III Tăng HA có chỉ định

điều trị bắt buộc

 Bệnh thận mạn: ƯCMC/CTTA

 ĐTĐ: ƯCMC/CTTA

 Bệnh mạch vành: BB + ƯCMC/ CTTA, CKCa

 Suy tim: ƯCMC/CTTA + BB, Lợi tiểu , kháng aldosterone

 Đột quị: ƯCMC/CTTA, lợi tiểu

Lợi tiểu, ƯCMC, CTTA, CKCa, BB *

Phối hợp 2 thuốc khi HATThu > 20 mmHg hoặc HATTr

> 10 mmHg trên mức mục tiêu **

Phối hợp 3 thuốc

Ưu tiên ƯCMC/CTTA + lợi tiểu + CKCa

Phối hợp 4 thuốc, xem xét thêm chẹn beta, kháng aldosterone hay nhóm khác

Tham khảo chuyên gia về THA, điều trị can thiệp

Vai trò thuốc chẹn Beta trong điều trị THA

• Vẫn là một trong 5 thuốc hàng đầu Lưu ý không nên

là lựa chọn đầu tiên cho người >60 tuổi, nguy cơ phát triển ĐTĐ

• Chẹn Beta đặc biệt được đề nghị điều trị THA ở BN

kèm BMV, sau NMCT, suy tim, hay loạn nhịp nhanh

• Thường chọn các thuốc chọn lọc, ít rối loạn chuyển

hóa mỡ và đường

• Sử dụng các thuốc tác dụng kéo dài để dùng ngày

một lần

• Điều trị bổ sung

14

Braunwald’s Heart disease 10 th 2015

Khuyến cáo của hội TMQGVN 2015

Anmant.EM & Sabatine.MS: Cardiovascular Therapeutics A Companion to Braunwald’s Heart Disease 4 th 2013: 475

Liệu pháp chẹn bêta trong điều trị bệnh mạch vành

Bệnh lý ĐMV: sự mất cân bằng giữa

“cung” và “cầu”

16

Ngăn ngừa tử vong và NMCT

Cải thiện tiên lượng bệnh

Mục tiêu trong điều trị BMV mạn

Tái lập cân bằng

cung cầu Oxy

của cơ tim

Nâng cao chất lượng cuộc

sống

17

Chẹn Beta tái lập cân bằng cung cầu Oxy

Reference: Lionel H Opie’s Drugs for the Heart 7 th edition 2009

Nhu

cầu

cấp Oxy

Nhịp tim Hậu tải

Kích thước tim Tính co bóp Hao hụt oxy

Chống loạn nhịp

Tăng tưới máu tâm trương

Ít co mạch khi gắng sức

Căng thành tim

Hiệu quả giảm cơn đau thắt ngực

GIẢM TRIỆU CHỨNG ĐAU THẮT NGỰC

Điều trị người bệnh mạch vành ổn định

(ESC 2013)

6%

17%

28%

49% Không còn cơn đau

Giảm hơn 50% cơn đau

Giảm dưới 50% cơn đau Không cải thiện

Metoprolol - 94% BN không còn triệu chứng

hay giảm hẳn các cơn đau thắt ngực

Chaudron và cộng sự: The Effectiveness and the selective effect on the heart of Metoprolol

Kiểm soát tốt cơn đau thắt ngực

Wieselgren I et al, J Clin Pharmacol 1990;30:S28–S32

Giảm nhịp tim hiệu quả và duy trì mức ổn

Chẹn Beta trong phòng ngừa thứ phát sau nhồi

máu cơ tim

Hiệu quả giảm tử vong sau NMCT

- Metoprolol study, Sweden

Hjalmarson et al, Lancet 1981

- Timolol study, Norway

Norwegian Study Group, N Engl J Med 1981

- Propranolol study, USA

BHAT Research group, JAMA 1982

Metoprolol p=0.024 Placebo

0.25

0.05 0.10 0.15 0.20

Placebo

Timolol p=0.0001

Chẹn Beta trong phòng ngừa thứ phát sau NMCT

Liệu pháp chẹn Beta giảm tử vong sau NMCT

European Heart Journal (1985) 6,199-226

Nghiên cứu MIAMI so sánh metoprolol và placebo

Year

Metoprolol (n=2753)

Placebo (n=2721)

Olsson G et al, Eur Heart J 1992;13:28-32

Hiệu quả của các loại chẹn bêta khác nhau trong phòng ngừa thứ phát sau NMCT

Yusuf S et al Progr Cardiovasc Dis 1985; XVII(5):335–371

β-blockers with ISA

Non-selective without ISA

Non-selective with ISA

β 1 -selective with ISA

Chẹn bêta đường uống nên được chỉ định trong 24

giờ đầu ở bệnh nhân không có tình trạng nào sau đây:

1) Dấu hiệu suy tim, 2) Biểu hiện tình trạng cung lượng tim thấp, 3) Nguy cơ choáng tim cao,

4) Các chống chỉ định khác của thuốc chẹn bêta (PR > 0,24 giây, bloc nhĩ-thất độ 2, 3, hen phế quản tiến triển, tăng phản ứng tính đường thở)

Chẹn bêta nên được tiếp tục trong và sau thời gian nằm viện cho tất cả bệnh nhân NMCT cấp ST chênh

lên không có chống chỉ định với chẹn bêta

I IIa IIb III

I IIa IIb III

Chẹn Beta trong NMCT cấp có ST chênh lên

2013 ACCF/AHA Guideline for the Management of ST-Elevation Myocardial Infarction

Chẹn Beta trong HCMVC không ST chênh lên

Chẹn bêta đường uống nên được chỉ định trong 24 giờ

đầu ở bệnh nhân không có tình trạng nào sau đây:

1) Dấu hiệu suy tim, 2) Biểu hiện tình trạng cung lượng tim thấp, 3) Nguy cơ choáng tim cao,

4) Chống chỉ định tương đối khác (PR > 0,24 giây, bloc nhĩ-thất độ 2, 3, hen phế quản tiến triển, tăng phản ứng tính đường thở)

I

I IIa IIa IIb IIa IIb IIa IIb IIa IIa IIa IIb III IIb III IIb III IIb IIb IIb IIb III III III III

* Yếu tố nguy cơ choáng tim: Tuổi > 70, HA tâm thu < 120 mm Hg, nhịp xoang nhanh > 110 hoặc nhịp chậm < 60, thời gian kéo dài từ khi khởi bệnh

2011 ACCF/AHA Focused Update Incorporated Into the ACC/AHA 2007 Guidelines for the Management of

Patients With Unstable Angina/Non–ST-Elevation Myocardial Infarction

Giai đoạn điều trị Điều trị cấp

Phịng ngừa thứ phát Tổng cộng

Tổng số bệnh nhân

Liệu pháp chẹn Beta trong nhồi máu cơ tim

Antman E, Braunwald E Acute Myocardial Infarction In: Braunwald E, Zipes DP, Libby P, eds Heart

Disease: A textbook of Cardiovascular Medicine, 6th ed., Philadelphia, PA: W.B Sanders, 2001, 1168

Tổng hợp các nghiên cứu về lợi ích của thuốc chẹn  trong NMCT

CI=Confidence interval, RR=Relative risk

31

Liệu pháp chẹn Beta trong điều trị suy tim

Angiotensin II

Aldosterone

Catecholamine

Phì đại, chết tế bào theo chương trình,

thiếu máu cục bộ, rối loạn nhịp, tái định dạng, xơ hóa

Cơ chế bệnh sinh suy tim

Packer Progr Cardiovasc Dis 1998;39(suppl I):39-52

1receptors

Vasoconstriction Sodium retention

Myocardial toxicity

Increased arrhythmias

 Sympathetic activity to kidneys + peripheral vasculature

Các nghiên cứu điển hình về hiệu quả của thuốc chẹn Beta trong suy tim

tử vong

MERIT-HF Metoprolol

succinate

3991 NYHA II-IV 34%

CIBIS II Bisoprolol 2647 NYHA III-IV 34%

COPERNICUS Carvedilol 2289 Nặng EF<25% 35%

Nghiên cứu MERIT-HF

MERIT-HF=Metoprolol CR/XL Randomized Intervention Trial

in Chronic Heart Failure

Nghiên cứu mù đôi, can thiệp ngẫu nhiên, có kiểm chứng với giả dược

của Metoprolol ZOK ở bệnh nhân giảm phân suất tống máu

(EF< 0.40) và triệu chứng suy tim (NYHA II-IV)

Am J Cardiol 1997;80(9B):54J-58J, Lancet 1999;353:2001-7

Hjalmarson et al, JAMA 2000, 283;1295-1302

Các quốc gia tham gia

Belgium, Czech Republic, Denmark,

Finland, Germany, Hungary, Iceland,

The Netherlands, Norway, Poland,

Sweden, Switzerland, UK, USA

Lancet 1999;353:2001-7

Các nước tham gia nghiên cứu MERIT-HF

Mù đơn

Mù đôi Tuần

n = 1990 Metoprolol CR/XL

n = 2001 Placebo

- Liều trung bình: 159mg/ngày Liều tối đa: 200mg/ngày

Thiết kế nghiên cứu MERIT-HF

Lancet 1999;353:2001-7

Đặc điểm đầu vào Placebo

Đặc điểm đầu vào Placebo

“In view of the highly significant benefit observed,

the Independent Safety Committee recommend termination

of the study as soon as practicable”

nghiêng về nhóm sử dụng Metoprolol CR/XL sau thời gian theo dõi trung bình 1 năm

Thông báo từ Ủy ban an toàn độc lập (phân tích tạm thời thứ 2)

Lancet 1999;353:2001-7

Thời gian nghiên cứu MERIT_HF

Giảm 34% nguy cơ tử vong do mọi nguyên nhân

Kết quả nghiên cứu MERIT_HF Giảm số bệnh nhân nhập viện

Kết quả nghiên cứu MERIT_HF

Giảm tổng thời gian nằm viện

Các nghiên cứu trên bệnh nhân suy tim nặng

HFrEF Stage C NYHA Class I – IV

Treatment:

For NYHA class II-IV patients

Provided estimated creatinine

>30 mL/min and K+ <5.0 mEq/dL

For persistently symptomatic African Americans, NYHA class III-IV

Add

For all volume overload,

NYHA class II-IV patients

Điều trị suy tim tâm thu mạn

2013 ACCF/AHA Heart Failure Guideline

Recommendations COR LOE

Beta Blockers

Use of 1 of the 3 beta blockers proven to reduce mortality is

Aldosterone Antagonists

Aldosterone receptor antagonists are recommended in patients with

Aldosterone receptor antagonists are recommended in patients

following an acute MI who have LVEF ≤40% with symptoms of HF or

DM

Inappropriate use of aldosterone receptor antagonists may be

Hydralazine and Isosorbide Dinitrate

The combination of hydralazine and isosorbide dinitrate is

recommended for African-Americans, with NYHA class III–IV HFrEF

on GDMT

A combination of hydralazine and isosorbide dinitrate can be useful in

2013 ACCF/AHA Heart Failure Guideline

Điều trị suy tim tâm thu mạn

Điều trị suy tim tâm thu mạn (ESC 2016)

Các biện pháp điều trị suy tim

TL : Opie LH Drug for the Heart Elsevier Saunders 2012, 8th ed p.201

Drug Initial Daily Dose(s) Maximum Doses(s) Mean Doses Achieved in

Clinical Trials

Beta Blockers

75 mg hydralazine/

40 mg isosorbide dinitrate 3 times

daily

~175 mg hydralazine/90 mg isosorbide dinitrate daily

20 to 30 mg

Hydralazine: 300 mg daily and isosorbide dinitrate 120 mg

daily

-

Aldosterone Antagonists

Spironolactone 12.5 to 25 mg once 25 mg once or twice 26 mg/d (424)

Phác đồ điều trị suy tim suy giảm CN thất trái

2013 ACCF/AHA Heart Failure Guideline

Bằng chứng về hiệu quả của các biện pháp

điều trị suy tim

GDMT RR Reduction in

Mortality

NNT for Mortality Reduction (Standardized to 36 mo)

RR Reduction

in HF Hospitalizations

Bệnh nhân nào cần được điều trị bằng

thuốc chẹn Beta?

đang điều trị ngoại trú); Bệnh nhân RLCN thất trái không

angiotensin (và thuốc kháng aldosterone nếu có chỉ định)

hoặc nhập viện vì suy tim tăng nặng trong 2 tuần gần đây)

ESC 2012, ACC/AHA 2013

Các chống chỉ định của chẹn Beta

là chống chỉ định tuyệt đối)

tạo nhịp), nhịp xoang chậm (< 50/phút)

ESC 2012, ACC/AHA 2013

Dùng thuốc chẹn  điều trị suy tim trong

thực hành

Bắt đầu bằng liều thấp:

• Liều khởi đầu: metoprolol CR/XL 12,5 mg/ngày, bisoprolol 1,25 mg/ngày, carvedilol 3,125 mg x 2/ngày

Điều chỉnh tăng liều chậm dần:

• Tái khám mỗi 2-4 tuần để điều chỉnh liều Không tăng liều nếu có dấu hiệu suy tim tăng nặng, hạ HA có triệu chứng (choáng váng) hoặc mạch chậm quá mức (< 50/phút)

• Nếu không có các vấn đề trên, tăng gấp đôi liều thuốc mỗi lần tái khám cho đến khi đạt liều đích (metoprolol CR/XL 200 mg,

bisoprolol 10 mg, carvedilol 25 mg x 2/ngày) hoặc liều tối đa BN dung nạp được

ESC 2012, ACC/AHA 2013

Khác biệt giữa các thuốc chẹn bêta

Không chọn lọc trên tim (β1, β2) Chọn lọc trên tim (β1)

Metoprolol

Atenolol Esmolol Bevantolol *

Bisoprolol

Betaxolol

Nebivolol #

Acebutolol Celiprolol

CHẸN BETA

Reference: Cardiac Drug Therapy 7 th edition 2007; Page 9

ISA: Intrinsic sympathomimetic activity (Hoạt tính giống giao cảm nội tại)

* : có thêm đặc tính chẹn alpha yếu

#: có tính giãn mạch

Phân loại thuốc chẹn Beta:

Tính chọn lọc β1 và ISA

Khoảng nồng độ ức chế bêta mong muốn

Tương tác thụ thể bêta 2

Mất tác dụng bêta 1

Dạng bào chế kiểm soát phóng thích

Các chỉ định dùng thuốc chẹn Beta

Sau nhồi máu

Suy tim nhẹ -

Suy tim nặng

Tại Hoa Kỳ, chỉ có Metoprolol Succinate được FDA duyệt cho chỉ định bệnh mạch vành và suy tim

Theo thông tin kê toa tại Việt Nam, MIMS Việt Nam tháng 1/2014, fda.gov

Lợi ích của thuốc chẹn bêta

trong chuỗi bệnh lý tim mạch

Willenheimer et al, European Heart Journal 2009; 11: Supplement A1-A2

ngừa thứ phát sau nhồi máu cơ tim.

đối tượng bệnh nhân trong điều trị suy tim Tuy nhiên, khi sử dụng cho bệnh nhân suy tim cần

quả tối ưu

Cảm ơn sự chú ý của quý đồng nghiệp

Được hỗ trợ bởi AstraZeneca cho mục đích cập nhật và giáo dục y khoa