Bệnh sốt rét và kí sinh trùng sốt rét, cách điều trị trong dân gian sử dụng artemisinin và dẫn chất

ACID ARTELINIC Artelinate...33 KẾT LUẬN BÁO CÁO...34 TÀI LIỆU THAM KHẢO...35 ĐẶT VẤN ĐỀ Sốt rét là bệnh truyền nhiễm nguy hiểm có thể bùng phả thành dịch và gây tử vong nếu không được đ

TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI

BỘ MÔN HÓA DƯỢC

BÀI THU HOẠCH SEMINAR ARTEMISININ

HÀ NỘI - 2022

MỤC LỤC

ĐẶT VẤN ĐỀ 4

SƠ LƯỢC VỀ BỆNH SỐT RÉT VÀ KÝ SINH TRÙNG SỐT RÉT 5

VÀ CÁCH ĐIỀU TRỊ SỐT RÉT TRONG DÂN GIAN (1) 5

I Ký sinh trùng sốt rét 5

II Tổng quan về bệnh sốt rét 9

ARTEMISININ 15

I Nguồn gốc (2) 15

II Cấu trúc 15

III Liên quan cấu trúc tác dụng (3) 16

IV Cơ chế tác dụng (4) 17

V Tính chất lý hóa của artemisinin (5) 17

VI Chuyên luận kiểm nghiệm artemisinin (6)(7)(8) 19

VII.Công dụng (3) 28

VIII.Tác dụng không mong muốn (9) 29

DẪN CHẤT CỦA ARTEMISININ (5) 29

I DIHYDROARTEMISININ 29

II ARTEMETHER 30

III ARTEETHER( artermotil) 31

VI ARTESUNAT 31

VI ACID ARTELINIC ( Artelinate) 33

KẾT LUẬN BÁO CÁO 34

TÀI LIỆU THAM KHẢO 35

ĐẶT VẤN ĐỀ

Sốt rét là bệnh truyền nhiễm nguy hiểm có thể bùng phả thành dịch và gây tử vong nếu không được điều trị kịp thời Hiện nay, bệnh sốt rét vẫn là một vấn đề về sức khỏe cộng đồng lớn trên thế giới nói chung cũng như Việt Nam ta nói riêng Theo báo cáo của Tổ chức Di dân thế giới và Tổ chứ Y tế thế giới sốt rét vẫn là bệnh có ganh nặng bệnh tật hàng đầu ảnh hưởng lớn đến sức khỏe cộng đồng và là nguyên nhân gây tử vong đứng thứ 5 thế giới Tại châu Phi sốt rét là nguyên nhân gây tử vong xếp hàng thứ 2 cho cộng đồng dân di biến động Hiện nay, xu hướng toàn cầu hóa dẫn đến tình trạng dân di cư từ khu vực này sang khu vực khác Thế giới có khoảng 214 triệu người di cư Quốc tế và khoảng 740 triệu người di cư hàng năm tại các Quốc gia Sự phát triển đa dạng của nền kinh tế, phát triển mạnh mẽ của thông tin dẫn đến giao lưu và di chuyển dân cư giữa các khu vực ngày càng gia tăng làm ảnh hưởng lớn đến sức khỏe cộng đồng trong quá trình di dân đồng thời phải đối mặt với khó khăn trong quá trình tiếp cận với các dịch vụ chăm sóc sức khỏe Tại một

số vùng, dân di cư thường có tính chất theo mùa, theo thời vụ, di chuyển từ nơi lưu hành sốt rét nhẹ dến khu vực có lưu hành sốt rét nặng và thường nhạy cảm với bệnh sốt rét Việc mang mầm bệnh từ vùng sốt rét lưu hành này sang vùng khác, đặc biệt là có thể mang theo

kí sinh trùng mang gen kháng thuốc sẽ gây ra những khó khăn trong việc phòng và loại trừ bệnh sốt rét

Cho đến nay, nói đến kí sinh trùng sốt rét kháng thuốc là nói đến P.flaciparum kháng thuốc sốt rét Kí sinh trùng sốt rét kháng thuốc đã xảy ra ở mọi vùng sốt rét trên thế giới và là một trong những khó khăn kĩ thuật lớn nhất ảnh hưởng đến các chương trình phòng chống sốt rét toàn cầu Tuy nhiên tình hình kí sinh trùng sốt rét kháng thuốc có sự biến đổi theo thời gian và không gian do sự phân bố của các loài kí sinh trùng sốt rét và khảnăng phòng chống ở mỗi thời điểm, khu vực khác nhau.

Sự xuất hiện kí sinh trùng sốt rét kháng thuốc có mối liên quan chặt chẽ với quá trình phát triển thuốc điều trị sốt rét Để khắc phục tình trạng đa kháng và sự lan tràn của

P.falciparum, một loạt thuốc mới thử nghiệm thành công trên lâm sàng chính thức lần lượt

được đưa vào sử dụng

Nhằm cho mọi người có cái nhìn rõ nét hơn về sốt rét nói chung và thuốc điều trị sốt rétnói riêng, nhóm chúng tôi đã nghiên cứu đối tượng này và trình bày trong bài thu hoạch này với các nội dung:

1 Sơ lược về bệnh sốt rét và kí sinh trùng sốt rét Cách điều trị trong dân gian

2 Artemisinin và dẫn chất

SƠ LƯỢC VỀ BỆNH SỐT RÉT VÀ KÝ SINH TRÙNG SỐT RÉT

VÀ CÁCH ĐIỀU TRỊ SỐT RÉT TRONG DÂN GIAN(1)

I Ký sinh trùng sốt rét

1 Tổng quan về KST sốt rét

như chỉ sinh trưởng tốt tại vùng khí hậu nóng ẩm

được phát hiện nhiều tại những nơi có khí hậu lạnh

o Ngoài ra, còn có các chủng Plasmodium malariae (hiếm gặp ở châu Á, do

có khả năng gây bệnh cho người)

ký chủ là người và muỗi gồm các thể:

o Thể tư dưỡng (Trophozoite): Hình nhẫn, đường kính khoảng 1/5 - 1/3 đường

kính hồng cầu, một nhân màu đỏ, tế bào chất màu xanh da trời, một không bào

to, chiếm phần lớn tế bào chất

o Thể phân liệt (Schizonte): Nhân và tế bào chất đã phân chia Thể phân liệt già: mỗi mảnh nhân được 1 mảnh tế bào chất bao quanh (mảnh trùng -

merozoite) Số lượng mảnh trùng tùy thuộc vào loài Plasmodium

o Thể giao bào (Gametocyte): Là thể hữu tính, hình dạng khác nhau tùy theo

loài

2 Vòng đời của KST sốt rét

a Chu kì phát triển trong cơ thể người: KST sốt rét sinh sản vô tính

Muỗi mang thoa trùng trong tuyến nước bọt → Đốt người → Thoa trùng vào máu, lưu thông trong máu khoảng 30 phút → Gan → Sinh sản vô tính → Thể phân liệt → Phá

vỡ tế bào gan → Mảnh trùng → Máu

→ Giai đoạn này còn gọi là giai đoạn tiền hồng cầu vì KST ở giai đoạn này chưa gây phá hủy hồng cầu

Mảnh trùng → Máu → Hồng cầu → Thể tư dưỡng non, nhân lên → Thể tư dưỡng già, phân chia → Thể phân liệt, bắt cặp (1 mảnh nhân – 1 mảnh nguyên sinh chất) → Thể phân liệt già, phá vỡ hồng cầu → Mảnh trùngđược giải phóng → Máu:

+ Đa số, tiếp tục chu kì sinh sản vô tính trong hồng cầu

+ Một số, biệt hóa → Thể giao bào (hữu tính)

b Chu kì phát triển trong cơ thể muỗi: KST sốt rét sinh sản hữu tính

dạ dày muỗi phát triểnthành giao tử:

Một giao tử đực + 1 giao tử cái → Hợp tử di động → Trứng di động, chui qua kẽ gian bào ra mặt ngoài dạdày muỗi → Trứng nang → Trứng nang già chứa khoảng 10.000 thoa trùng → Phá vỡ nang trứng, di chuyểnđến tuyến nước bọt chờ cơ hội muỗi đốt người → Người

c Thể ngoài hồng cầu: tồn tại ở dạng thể ngủ trong gan, sau 1 vài tháng (tùy loại á

chủng) thì 1 vài thể ngủ phát triển muộn (GĐ ngoại HC)→ Thể phânliệt → Mảnh trùng → Máu => Gây sốt rét

II Tổng quan về bệnh sốt rét

Bệnh sốt rét là một trong những bệnh truyền nhiễm phổ biến nhất và là vấn đề rất

lây truyền từ người này sang người khác khi những người này bị muỗi đốt

Bệnh phổ biến ở các khu vực nhiệt đới và cận nhiệt đới của châu Mỹ, châu Á vàchâu Phi

Mọi người đều có thể nhiễm bệnh sốt rét Khả năng miễn dịch với sốt rét khôngđầy đủ và ngắn do vậy có thể bị tái nhiễm ngay Không có miễn dịch chéo nên mộtngười có thể nhiễm đồng thời hai ba loại ký sinh trùng sốt rét

1 Nguyên nhân bệnh Sốt rét

rét gây ra bởi 5 loài: Plasmodium falciparum, Plasmodium malariae, Plasmodium

ovale, Plasmodium vivax và Plasmodium knowlesi.

Trung gian truyền bệnh: muỗi Anopheles

Bệnh sốt rét phát triển quanh năm, các tỉnh rừng núi phía Bắc sốt rét phát triển caonhất vào đầu và cuối mùa mưa Ở các tỉnh miền Trung, Tây Nguyên và Đông Nam Bộ,sốt rét phát triển cao trong suốt mùa mưa

Ổ chứa: người là ổ chứa duy nhất của ký sinh trùng sốt rét

Thời kỳ lây truyền:

Thời gian từ cơn sốt đầu tiên đến khi xuất hiện giao bào trong máu là 2-3 ngày đối

với Plasmodium vivax, Plasmodium malariae, Plasmodium ovale và từ 7-10 ngày với

Plasmodium falciparum Bệnh nhân còn là nguồn lây khi còn giao bào trong máu.

Những bệnh nhân không được điều trị hoặc điều trị không triệt để có thể là nguồn

vivax và 1 năm đối với Plasmodium falciparum

Máu dự trữ nhiễm ký sinh trùng sốt rét có thể truyền bệnh trong ít nhất 1 tháng

2 Triệu chứng bệnh sốt rét

Thời gian ủ bệnh kể từ khi bị muỗi nhiễm ký sinh trùng sốt rét đốt đến khi có các

ovale từ 11 ngày đến 10 tháng Nhiễm sốt rét do truyền máu thì thời gian ủ bệnh phụ

thuộc vào số lượng ký sinh trùng trong máu truyền vào nhưng nói chung thời gian ủbệnh ngắn trong khoảng vài ngày

Theo cơ sở phân loại bệnh sốt rét của Tổ chức Y tế Thế giới, bệnh sốt rét ở ViệtNam được phân chia theo 2 mức độ lâm sàng:

Dấu hiệu bệnh sốt rét khác nhau tùy theo thể lâm sàng

Dấu hiệu sốt rét thông thường:

 Cơn sốt sơ nhiễm: cơn sốt đầu tiên thường không điển hình, sốt cao liên tục trongvài ngày

 Cơn sốt điển hình: một cơn sốt rét điển hình lần lượt qua 3 giai đoạn sau:

Giai đoạn rét run: rét run toàn thân, môi tái, nổi da gà Giai đoạn rét run kéo dài khoảng 30 phút - 2 giờ

Giai đoạn sốt nóng: rét run giảm, bệnh nhân thấy nóng dần, thân nhiệt có thể tới

hơi đau tức vùng gan lách Giai đoạn sốt nóng kéo dài khoảng 1-3 giờ

Giai đoạn vã mồ hôi: thân nhiệt giảm nhanh, vã mồ hôi, khát nước, giảm nhức đầu, mạch bình thường, bệnh nhân cảm thấy dễ chịu

 Cơn sốt thể cụt: sốt không thành cơn, chỉ thấy rét run, kéo dài khoảng 1-2 giờ Thể sốt này hay gặp ở những bệnh nhân đã nhiễm sốt rét nhiều năm

 Thể ký sinh trùng lạnh (người lành mang trùng): xét nghiệm máu có ký sinh trùng nhưng không bị sốt, vẫn sinh hoạt và lao động bình thường Thể này thường gặp

ở vùng sốt rét lưu hành nặng

 Chu kỳ của cơn sốt khác nhau tùy loại ký sinh trùng

sốt rét ác tính và tử vong nếu không điều trị kịp thời

ngày 1 cơn

Dấu hiệu sốt rét ác tính:

 Thể não (chiếm 80-95% sốt rét ác tính):

nhảm), sốt cao liên tục, mất ngủ nhiều, nhức đầu dữ dội, nôn hoặc tiêu chảy nhiều

động kinh Rối loạn cơ vòng, đồng tử dãn

do mất nước, hoặc tăng huyết áp do phù não Nôn và tiêu chảy

huyết ồ ạt

 Thể tiểu huyết sắc tố:

mạc do tán huyết Tiểu ra huyết sắc tố, nước tiểu màu đỏ nâu sau đó chuyển sang màu cà phê hoặc màu nước vối đặc, lượng nước tiểu giảm dần thậm chí dẫn đến

vô niệu Thiếu máu và thiếu oxy cấp Hồng cầu và huyết sắc tố giảm mạnh

Mẹ mang thai nhiễm sốt rét và có tổn thương tế bào nhau thai ngăn cách giữa máu

mẹ và con Bệnh xuất hiện sớm ngay sau sinh, trẻ quấy khóc, sốt, vàng da, gan lách to

 Sốt rét ở trẻ em

Trẻ trên 6 tháng tuổi dễ mắc sốt rét do không còn miễn dịch từ mẹ Trẻ mắc bệnh sốt rét thường sốt cao liên tục hoặc dao động, nôn, tiêu chảy, bụng chướng, gan lách to,

có dấu hiệu màng não và co giật Tỷ lệ tử vong cao

3 Đường lây truyền bệnh sốt rét

Bệnh sốt rét lây truyền qua đường máu Có 4 phương thức lây truyền bao gồm:

 Do muỗi truyền: là phương thức chủ yếu.

4 Đối tượng nguy cơ bệnh sốt rét

Các yếu tố nguy cơ của bệnh sốt rét bao gồm:

đêm trên nương rẫy, trong rừng

5 Phòng ngừa bệnh sốt rét

tế để khám và điều trị

diệt muỗi mỗi năm một lần vào trước mùa mưa

nguồn nước, mặc quần áo dài vào buổi tối

dự phòng cho những người vào vùng sốt rét ngắn ngày, phụ nữ có thai ở vùng sốtrét, người mới đến định cư tại vùng sốt rét Ở nước ta hiện nay, do bệnh sốt rét đãgiảm mạnh nên không uống thuốc dự phòng mà chỉ cấp thuốc cho các đối tượngtrên để tự điều trị khi đã mắc bệnh sốt rét

vùng sốt rét

6 Cách điều trị sốt rét trong dân gian

- Điều trị sốt rét bằng chanh tươi

quả chanh tươi thái lát mỏng rồi chà lên khuỷu tay, trán và dọc sống lưng Cần chú ýnhững vùng da bị xước để tránh làm xót da và viêm da

cho đến khi khỏi hẳn

- Điều trị sốt rét bằng nước ấm

bằng cách cởi bỏ quần áo khô thoáng Sau đó dùng chiếc khăn ngâm nước ấm, vắt khô

rồi lau trực tiếp lên người bệnh nhân Khi khăn lạnh thì lại thay nước ấm khác, làmnhiều lần có thể giúp bệnh nhân hạ được cơn sốt.

tương tự

- Điều trị sốt rét bằng khoai tây

thái lát mỏng thì hãy rửa sạch trước rồi ngâm với giấm khoảng 5 – 10 phút cho bớtnhựa Sau đó dùng chính miếng khoai tây đặt lên trán người bệnh sốt rét và đặt mộtchiếc khăn mỏng lên trên

- Điều trị sốt rét bằng lá na

rét Phương pháp này an toàn do vậy bạn có thể dùng làm cách chữa sốt rét cho trẻ,hoặc bà bầu

đó cho vào chiếc khăn xô sạch sử dụng đắp trực tiếp lên trán của người bệnh Thực hiệncách này nhiều lần cho đến khi bệnh nhân hạ sốt hoàn toàn

- Điều trị sốt rét bằng tỏi

dùng điều trị cảm cúm Bên cạnh đó thì tỏi còn rất hiệu quả khi được dùng để chữabệnh sốt rét Do tỏi có tính nóng nên phương pháp này chỉ được áp dụng cho nhữngbệnh nhân từ 11 tuổi trở lên

khoảng 10 phút rồi chắt bã ra Lấy nước cho người bệnh uống Những chất có trong tỏi

sẽ giúp tiêu diệt KST sốt rét

- Điều trị sốt rét bằng lá me đất

dùng cho những bệnh nhân từ 7 tuổi

rồi lọc nước bằng vải thưa Lấy nước cốt hòa với mật ong rồi cho người bệnh uống trựctiếp mỗi ngày 2 lần

o Sử dụng phương pháp này cho đến khi người bệnh giảm hẳn những triệuchứng bệnh trên.

- Điều trị sốt rét bằng lá nhọ nồi

bệnh sốt rét bằng lá nhọ nồi

Sau đó vớt ráo nước rồi giã nát lọc lấy nước cốt cho người bệnh uống 2 lần mỗi ngày.Chất bã còn lại bạn có thể cho vào chiếc khăn xô rồi chà xát lên trán, gan bàn chân, tay

và nách cho hạ nhiệt

ARTEMISININ

I Nguồn gốc (2)

- Artemisinin, và các dẫn xuất của nó là một nhóm các loại thuốc có tác dụng

thập niên 1970 và trong các thập niên sau đó đã chứng minh được hiệu quả của chất này chống lại bệnh sốt rét Vì vậy, 2011 bà được phát giải thưởng Albert Lasker Award for Clinical Medical Research và 2015 Giải Nobel Sinh lý học và Y khoa

artemisinin, ACT) hiện đang là phương pháp điều trị chuẩn trên toàn thế giới đối

với P falciparum.

có thể được sản xuất bằng cách sử dụng nấm men biến đổi gen, hiệu quả hơn so với dùng thực vật

II Cấu trúc

Danh pháp IUPAC:

(1 ,4 ,5 ,8 ,9 ,12 ,13R S R S R S R)-1,5,9-trimethyl-11,14,15,16

tetraoxatetracyclo[10.3.1.0 04,13 8,13]hexadecan-10-on

III Liên quan cấu trúc tác dụng (3)

xuất mạnh hơn hợp chất ban đầu

o Khử hóa tạo dihydroartemisinin (DHA) được dùng để tạo tiền chất dễ tan.

artemether và arteether; hoặc ester hóa nhóm hydroxyl với acid succinic tạo dẫn xuất tan trong nước artesunate

Các dẫn chất của dihydroartemisinin dễ bị deankyl hóa trong huyết tương tạo DHA, dễ

bị chuyển hóa pha 2 ở gan dưới tác dụng của cytochrom P-450 tạo các chất chuyển hóa không có tác dụng chống KST sốt rét do mất nhóm endoperoxide.

bởi P-450, thời gian bán hủy dài hơn

IV Cơ chế tác dụng (4)

hemozoin trong ký sinh trùng sốt rét

amin Trong quá trình tiêu hóa hemoglobin, heme-sắt phản ứng với artemisinin

thương lưới nội chất -> làm chết KST sốt rét

Tuy nhiên, gốc endoperoxide của artemisinin ít nhạy cảm hơn với sắt (II) oxit tự do, do

đó hoạt động mạnh hơn trong giai đoạn nội bào của P falciparum

V Tính chất lý hóa của artemisinin (5)

1 Lý tính

hơi đắng

trong dicloromethan, dễ tan trong aceton và ethylacetat, tan trong acid aceticbăng, methanol và ethanol 96%)

D từ

bị phân hủy ở nhiệt độ cao hơn nhiệt độ nóng chảy nên có thể tinh chế bằng phương pháp thăng hoa

2 Hóa tính

1 Nhóm peroxyd:

-> Định lượng I bằng hồ tinh bột (cho màu tím)2

2 Nhóm Lacton

- Phản ứng với K2Cr O /H SO2 7 2 4 tạo a.percromic → lớp ether màu xanh lam

→ ĐT, ĐL (tạo màu -> đo quang)

- Chế phẩm/ EtOH pư với NH2OH.HCl/ NaOH, cách thuỷ, acid hoá, thêm FeCl 3

tạo màu tím đậm (Artemisinin) -> ĐT

sản phẩm có các đặc điểm sau:

3 Ceton → Khử hóa thành DHA

1 The infrared absorption spectrum is concordant with the reference

spectrum (IR Album No 220).( Dược điển Trung Quốc 2015)

infrared region” (Vol 1, p 40) The infrared absorption spectrum is concordant with the spectrum obtained from artemisinin RS or with the reference spectrum of artemisinin.( Dược điển Quốc tế 2003)

khai sắc ký đến khi dung môi đi được 15 cm, lấy bản mỏng ra để khô ngoài không

khí hoặc làm khô dưới dòng khí mát, phun lên bản mỏng dung dịch anisaldehvd

trong acid sulfuric (TT) và sấy bản mỏng ở 105°C trong 7 min Quan sát sắc ký đồ

dưới ánh sáng ban ngày Vết chính thu được trên sắc ký đồ của dung dịch thử phải phù hợp về vị trí, kích thước và màu sắc với vết chính trong sắc ký đồ của dung dịch đối chiếu

in the chromatogram obtained in the Assay is identical with that of artemisinin CRS in the chromatogram of the reference solution ( Dược điển Trung Quốc 2015)

principal spot obtained with solution D corresponds in position,

appearance, and intensity with that obtained with solution E (Dược điển Quốc tế 2003)

hydroxylamin hydroclorid (TT) và 0,25 ml dung dịch natri hydroxyd 8 % Đun hỗn

hợp thu được trên cách thủy đến sôi, để nguội, thêm 5 giọt dung dịch acid

hydrocloric 2 M (TT) và 2 giọt dung dịch sắt (III) clorid 5 % (TT), màu tím đậm xuất hiện ngay

hydroxylamine hydrochloride TS and 0.25 ml of sodium hydroxide TS, heat gently in a water bath to boiling, cool, add 2 drops of hydrochloric