Nghiên cứu ổn định của viên nén amantadin hydroclorid giải phóng kéo dài

Tuy nhiên song song với đó là tình trạng thuốc kém chất lượng, thuốc không đạt tiêu chuẩn về độ ổn định ngày cảng gia tăng và liên tục bị phát hiện, thu thổi, gây ảnh hưởng nghiêm trọng

BỘ Y TẾ TRUONG DAI HOC DIEU DUONG NAM DINH

BAO CAO TONG KET DE TAI NGHIEN CUU KHOA HOC CAP COSO |

NGHIÊN CUU DO ON DINH CUAVIEN NEN AMANTADIN HYDROCLORIDGIAI PHONG KEO DAI

TRƯỜNG ĐẠI HỌC DIEU DƯƠNG NAM ĐỊNH

BO Y TE

TRUONG DAI HOC DIEU DUONG NAM DINH

BAO CAO TONG KET DE TAI NGHIEN CUU KHOA HOC CAP COSO |

NGHIEN CUU DO ON DINH CUA VIEN NEN AMANTADIN HYDROCLORID GIAI PHONG KEO DAI

Chủ nhiệm đề tài: Vũ Thị Thanh Hang Tham gia đề tài: Đinh Thắng Lợi

Nguyễn Thị Thúy Nga

Nam Dinh, Thang 05 nam 2018

2.3.3 Tiêu chuẩn đánh giá 71817 210177 7

3 NGUYÊN LIỆU VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 9

3.1 Thời gian và địa Gòn E3: 077 9 3.2 Nguyên liệu và phương pháp nghiên cứu .-.-.-iesiirriiee 9 3.2.1 Nguyên liệu và trang thiết bị nghiên cứu -:-ccc+cxcererree 9 3,22 Phương PHáP HghHhIÊN GÉueeesennarmnnsrererrseanxiririrsereseiesrrerir 10

3.3 Phân tích và xử lý kết quả nghiên cứu -c-ccccccccerrererree 14 3.4 Các biện pháp hạn chế sai sỐ . c : cccct ctterkterrkkrrrrrkerrrrrrred l5

420900 /07)0009/9) 077 16

4.1 Kết quả đánh giá độ ổn định của chế phẩm . -+++tcrcccre

DANH MUC CAC CHU VIET TAT

STT Phần viết tắt Phan viet dayda — -

3 DSC Differential scanning calorimetry (Nhiét vi sat)

4 FDA Food and Drug Administration (Cue quan ly Thue

phẩm & Dược phẩm Mỳ)

5 GPKD Giải phóng kéo dải

6 IR InfraRed spectroscopy (Phé héng ngoai)

8 USP United States pharmacopoeia (Duge dign My)

9 UV-Vis Ultra violet - Vis(ttr ngoai)

DANH MUC BANG

Bảng 3.1: Nguyên liệu hóa chất dùng trong nghiên cứu : :+x+x: 9

Bảng 4.1: Tỷ lệ (%) Amantadin giải phóng theo thời gian từ viên nén

Amantadin GPKD bảo quản ở điều kiện thực (n=3) ¿-c:2c+scxcsce2 16

Bảng 4.2: Tỷ lệ (%) Amantadin giải phóng theo thời gian từ viên nén

Amantadin GPKD bảo quản ở điều kiện lão hóa cấp tốc (n~3) 17

Bảng 4.3: Hàm lượng (%) Amantadin trong viên nén Amantadin GPKD bao

quản ở điều kiện thực (n=Š) -cc: ccc2c t2 trtrrrrrtrrrrrrriiriierie 18

Bang 4.4: Hàm lượng (%) Amantadin trong vién nén Amantadin GPKD bao

quản ở điều kiện lão hóa cấp tốc (n5) .-. c: tt 19

DANH MỤC HÌNH

Ilình 1.1: Công thức cấu tạo Amantadin hydroclorid -cccccccccccccee 3

Hình 4.1: Đường chuẩn biểu diễn sự biến thiên hàm lượng Amantadin

lydroelorid feo ThÒi gÌan «ese«esssesxxe-srre.8803055810090186003sagrorigirr2Ó)

Hình 4.2: Đường chuẩn biểu diễn sự biến thiên hàm lượng Amantadin

hydroclorid theo thời gø1an c5 + hhhhhhhhythrhrrrrrrrrrrrrirrre 21

1 ĐẶT VAN DE

Cùng với sự phát triển của khoa học công nghệ, ngày nay sự ra đời của nhiều loại thuốc đã giúp người bệnh có nhiều sự lựa chọn trong việc dùng thuốc Tuy nhiên song song với đó là tình trạng thuốc kém chất lượng, thuốc không đạt tiêu chuẩn về độ ổn định ngày cảng gia tăng và liên tục bị phát hiện, thu thổi, gây ảnh hưởng nghiêm trọng đến hiệu quả điều trị cũng như sức khỏe của người bệnh

Chỉ trong vòng vài năm trở lại đây, Bộ Y tế - Cục quan lý Dược đã dưa

ra hàng loạt các quyết định về việc ngừng xem xét tiếp nhận hồ sơ nhập

khẩu, hồ sơ đăng ký thuốc, đình chỉ lưu hành, thu hỗi và rút số đăng ký lưu

hành của hàng loạt các thuốc đang lưu hành tại thị trường ra khoi danh mục

các thuốc được cấp số đăng ký tại Việt Nam [4], [5] do không đạt tiêu chuẩn chất lượng

y Năm 1948, tạp chí “Công nghệ Dược phẩm và Mỹ phẩm” Mỹ đã côn Ụ

bố kết quả nghiên cứu độ ổn định của Vitamin A bằng phương pháp thử nghiệm lão hóa cấp tốc cho thấy khi bảo quản Vitamin A trong 5 tuần lễ ở nhiệt độ 42°C thì hàm lượng vitamin A bị phân hủy tương đương như khi bảo quản trong 2 năm ở nhiệt độ phòng [3], [18]

Bên cạnh việc sử dụng thuốc không đạt tiêu chuẩn về hàm lượng thì

một số thuốc sau khi bảo quản ở nhiệt độ cao sẽ tạo ra các sản phẩm phân hủy

có thể có độc tính cao, thậm chí có khả năng gây tử vong cho người bệnh Như việc sử dụng các sản phẩm đã bị phân hủy của Tetracyclin khi thuốc không được bảo quản ở nhiệt độ thích hợp mà lại bảo quản ở nhiệt độ cao thì

người bệnh có thể bị mắc hội chứng Fanconi với các biểu hiện: tăng bài tiết

acid amin, glucose, aceton qua đường tiết niệu; và kèm theo tăng nhạy cảm voi anh sang [8]

Một trong những yếu tổ ảnh hưởng nhiều nhất đến độ én định của

1

thuốc đó là vùng khí hậu mà thuốc lưu hành Khi nghiên cứu về độ ồn định

của thuốc người ta chia khí hậu của các nước ra làm bốn vùng Trong đó Việt

Nam nằm trong vùng khí hậu IVb - vùng khí hậu nhiệt đới nóng và ầm Nhiệt

độ thường vào khoảng 30°C và độ âm tương đối 75% [1 |, [3]

Theo ASEAN và tổ chức Y tế thế giới (WHO), hiện nay các thuốc dẻu

phải nghiên cứu độ ổn định khi sản xuất và trước khi lưu hành ra thị trường

nhằm đảm bảo chất lượng, hiệu quả cho người bệnh Chính vì vậy chúng tôi

thực hiện đề tài: “Nghiên cứu độ ổn định của viên nén lmarntadin hydroclorid giải phóng kéo đài” Với mục tiêu:

- Nghiên cứu độ ổn định của viên nén Amantadin 200mg giải phóng kéo dải

2 TONG QUAN TAI LIEU

2.1 Amantadin

* Công thức cấu tạo

- Amantadin công thức C¡oH¡sC]N có công thức hóa học:

NH,

» HCl

Hình 1_1: Công thức cấu tạo Amantadin hydroelorid

* Nguồn: /heo British Pharmaeopoeia (2013)[14]

* Tính chất lý hóa

Chê phâm o dang bét hay tinh thé trang, rat tan trong nudc va ethanol, thực tế không tan trong ether, thăng hoa khi đun nóng, bên với ánh sáng và không khí, pH (dung dịch 20% trong nước): 3,0 — 5,5 [14], [19]

* Dược động học

Amantadin hấp thu hầu như hoàn toàn ở ống tiêu hóa khi dùng theo đường uống Khi uống một liều duy nhất 100 mg, nồng độ đỉnh đạt dược trong huyết tương sau | - 4 giờ ở người trẻ tuổi và sau 4,5 - 7 gid Ở người cao tuổi Sau 4 - 7 ngày có nồng độ ôn định trong huyết tương Thời gian ban thai

của thuốc kéo dài ở người suy thận và tỷ lệ thuận với mức độ nặng của suy

thận Cần phải điều chỉnh liều ở người suy thận theo độ thanh thải creatinin

Amantadin đào thải theo nước tiểu, thời gian bán thải t¡¿ =3 giờ Amantadin

qua được nhau thai và các hàng rào máu não Ngoài ra, thuốc cũng được phân

bố vào sữa mẹ [2]

* Tác dụng dược ly và cơ chế tác dụng

Amantadin dùng trong điều tri bénh Parkinson va trong điều trị các hội

chứng ngoại tháp do thuốc gây ra được dùng phối hợp với trị liệu khác Trong

não, thuốc ngăn cản sự tái thu nhập dopamin ở các tận cùng của các sợi thần

kinh tiết dopamin Do đó, làm tăng nồng độ dopamin ở các synap Diéu nay

tăng cường chức năng của các con đường thần kinh còn lại ở liém den va thé

vân của người mắc bệnh Parkinson Amantadin được dùng điều trị khơi dầu

một mình hoặc kết hợp với levodopa Triệu chứng lâm sàng mắt vận động và

cứng cơ tiến triển tốt nhờ tác dụng của amantadin; tác dụng này kém so với

levodopa nhưng hơn tác dụng của các thuốc kháng muscarin Dáp ứng với

amantadin thường là vừa phải Nếu dùng phổi hợp với levodopa thì có tác

dụng hơn là chỉ dùng một trong hai loại thuốc [2]

* Liêu lượng và cách dùng

Cách dùng: uông Amantadin sau bữa ăn

- Điều trị bệnh Parkinson: Liều duy trì thường dùng trong trường hợp

chỉ dùng amantadin là 100 mg/lần, ngày uống hai lần Liều tối đa là 400

mg/ngay, chia lam nhiều lần Cần theo dõi chặt chẽ người dùng Amantadin

liều cao

- Dùng kết hợp với Levodopa: Liều duy trì thông thường của

Amantadin là 200 mg/ngày; còn liều Levodopa thì được tăng dần lên Đặc

biệt Amantadin rất hữu ích đối với người bệnh không thể tăng liều Levodopa

do tác dụng không mong muốn

- Đối với người mắc bệnh nặng hoặc người có uống các thuốc chống

Parkinson khác: Liều ban đầu là 100 mg/ngày, sau đó cứ 7 - 14 ngày lại tăng

thêm 100 mg/ngày, cho đến khi có tác dụng; liều tối đa 1a 400 mg/ngay chia

làm 2 lần [2]

* Độ ấn định và bảo quản

Bảo quản amantadin trong lọ kín, để nơi khô ráo, nhiệt độ 15 - 30°C

Tránh để đông lạnh dung dịch amantadin [2]

2.2 Viên nén giái phóng kéo dài dùng theo đường uống [1]

* Khái niệm

Thuốc giải phóng kéo dài là những chế phâm có khả năng kéo dải quá

trình giải phóng và hấp thu dược chất từ dạng thuốc nhằm duy trì nông độ

dược chất trong máu trong vùng điều trị một thời gian dài với mục đích kéo

dài thời gian điều trị, giảm số lần dùng thuốc cho người bệnh giảm tác dụng không mong muốn, nâng cao hiệu quả điều trị của thuốc

* Uu điểm

- Duy trì nồng độ dược chất trong máu trong điều trị, giảm được dao

động nồng độ trong máu của thuốc (tránh được hiện tượng đỉnh đáy) Do dó

giảm được tác dụng không mong muốn

- Giảm được số lần dùng thuốc cho người bệnh, tránh quên thuốc bỏ thuốc, thức dậy giữa đêm đề uống thuốc.Từ đó đảm bảo được sự tuân thu cua người bệnh

- Nâng cao sinh khả dụng cho thuốc do được hap thu déu dan, triét dé

hon

- Giảm được lượng thuốc dùng cho cả đợt điều trị

* Nhược điểm

- Nếu có hiện tượng ngộ độc hay tác dụng không mong muốn thì không

thể thải trừ thuốc ngay ra khỏi cơ thể được

- Tác dụng lâm sảng của thuốc phụ thuộc nhiều vào kỹ thuật bào chế và những thay đổi sinh học trong cơ thể

- Ít dược chất được bào chế dưới dạng thuốc GPKD

` ` Ken r sae z z xẻ

* Quy trình bào chê viên nén giải phóng kéo đài:

Bào chế bang phuong phap xat hat uét theo nghién ctru cia Nguyén

Văn Thịnh và Vũ Thị Thanh Hằng đăng trên tạp chí Dược học (2017) gom

các bước cụ thể như sau:

- Cân dược chất và tá dược bằng cân kỹ thuật

- Cho vào côi sứ nghiền trộn kỹ thành hỗn hợp đồng nhất Thêm tá

dược dính lỏng vừa đủ tạo khối bột âm

- Ủ trong vòng 30 — 45 phút để bột thấm đều tá dược dinh đồng nhất

- Sát hạt qua rây có kích thước Imm Sấy ở nhiệt dộ từ 50-60”C dến khi

còn độ âm từ 2-3% (trong khoảng 40 - 50 phút)

- Rây để loại bỏ bột mịn qua ray 0,315 mm

- Cân và trộn tá dược trơn với hạt

- Dập viên bằng máy dập vién tam sai, @ = 11mm

Mỗi lô bào chế 300 viên [6], [10]

2.3 Độ ỗn định cúa thuốc [1]

2.3.1 Khái niệm

Độ én định của thuốc là khả năng của thuốc (nguyên liệu hoặc thành

phẩm) bảo quản trong điều kiện xác định giữ được những đặc tính vốn có về

vật lý, hóa học, vi sinh, tác dụng dược lý và độc tính trong giới hạn quy định

của tiêu chuẩn chất lượng thuốc

2.3.2 Vai trò của việc nghiên cứu độ ỗn định thuốc

Theo hướng dẫn của ASEAN, việc nghiên cứu độ ồn định của thuốc

nhằm xác định hàm lượng, tuổi thọ và hạn dùng của thuốc ở điều kiện tiêu

chuẩn thích hợp Khi thuốc đã lưu hành trên thị trường, để đảm bảo an toàn về

chất lượng thuốc và hiệu quả điều trị, các cơ quan quản lý cũng theo dõi độ ôn

định của thuốc thông qua việc thanh tra, kiểm tra quy trình sản xuất, lấy mẫu

thuốc kiểm nghiệm

2.3.3 Tiêu chuẩn đánh giá chất lượng

Hiện nay, ở Việt Nam chưa có tiêu chuânnào quy định về tiêu chuẩn

đánh giá chất lượng viên nén Amantadin giải phóng kéo dài mà độ ôn định

của thuốc được đánh giá chất lượng dựa trên các tiêu chuẩn cla ASEAN vé

hình thức viên, màu sắc, mùi vị; định lượng; độ hoà tan của viên Trone dó

tiêu chí quan trọng nhất khi đánh giá chất lượng là việc định lượng hàm lượng

dược chất có trong chế phẩm và độ hòa tan của thuốc khi bảo quan thuốc ở

điều kiện thường và điều kiện lão hóa cấp tốc

Trên thị trường hiện nay chế phẩm chứa Amantadin dược bào chếdưới

dạng thuốc quy ước và việc định lượng các thuốc này gặp nhiều khó khăn vì

amantadin không hấp thụ tia UV, cũng như không có khả năng phát bức xạ

huỳnh quang Trên thế giới, đã có một số công bố về phương pháp định lượng

amantadin như nghiên cứu của Agnieszka và cộng sự (2012) da su dung

phương pháp đo quang phổ hấp thụ UV-VIS có sử dụng chất tạo dẫn xuất là

Bromophenol blue để định lượng hàm lượng Amantadin [1 1], hay các phương

pháp khác như quang phổ huỳnh quang, phương pháp sắc ký lỏng hiệu năng

cao-HPLC [16], sắc ký lớp mỏng-TLC [13], sắc ky khi-GC [17] Các

phương pháp định lượng này đều dựa trên các phản ứng tạo dẫn suất có khả

năng hap thụ bức xạ UV hoặc bức xạ huỳnh quang Các chất phản ứng tạo dẫn

xuất được sử dụng gồm: Bromophenol blue [11], tod, 4-fluoro-7-nitro-2, | ,3-

benzoxadiazol [16]

Ở Việt Nam, nghiên cứu của Nguyễn Văn Thịnh và Vũ Thị Thanh

Hằng đăng trên tạp chí Y Dược học Quân sự (2016) đã sử dụng phương pháp

định lượng amantadin hydroclorid bằng phương pháp quang phé hap thu UV-

VIS có sử dụng chất tạo dẫn xuất là Bromophenol blue có khả năng hấp thụ

ánh sáng tại bước sóng 408 nm [9] Thực tế đây cũng là phương pháp hay

được sử dụng có độ đúng và chính xác cao, phù hợp trong các phép thử để xác định hàm lượng dược chất được giải phóng

Trong nghiên cứu này, chúng tôi định lượng hàm lượng dược chất có

trong thuốc và đánh giá độ hòa tan dược chất giải phóng ra tại các thời diém

bằng phương pháp quang phổ hấp thụ UV có thêm chất tạo dẫn xuất là

Bromophenol blue [9], [11]

3 NGUYEN LIEU VA PHUONG PHAP NGHIEN CUU

3.1 Thời gian và địa điểm nghiên cứu

- Thời gian nghiên cứu từ tháng: 05/2017 — 12/2017

- Địa điểm nghiên cứu: Phòng thực hành bộ môn Được Trường Đại học

Điều Dưỡng Nam Định và công ty cổ phần Dược phẩm Fresh Life

3.2 Nguyên liệu và phương pháp nghiên cứu

3.2.1 Nguyên liệu và trang thiết bị nghiên cứu

E Manitol ẢnĐộ _

6 Ethyl cellulose (EC) Trung Quốc: ị

Một số hóa chất khác: đêu đạt tiêu chuẩn của nhà sản xuất

* Trang thiết bị:

- Máy dập viên tâm sai — TPD 1.5 (Trung Quốc)

- May thir dé hoa tan - Caleva 10ST+8/1000 (Anh)

- Máy đo quang phổ UV — VIS ~§PECORD 40 (Đức)

- Tủ sấy Medda- 05.XX-T§ (Việt Nam)

- Tủ vi khí hậu (Trung Quốc)

- Ray các cỡ 0,1; 0,315; lmm

- Cân kỹ thuật- TE Satorius (Đức)

9

- Cân phân tích Meller có độ chính xac 0,1 mg — Dur

- Các dụng cụ thí nghiệm khác: Cối, chày, bình định mức, cốc có mỏ, tây

và các dụng cụ khác đạt chuẩn dùng cho phòng thí nghiệm phân tích

3.2.2 Phương pháp nghiên cứu

Phương pháp bào chế viên nén Amantadin GPKD

* Công thức bào chê cho 1 viên

* Tién hanh: Tién hanh bao ché 03 16 vién nén Amantadin hydroclorid

200mg giải phóng kéo dài bằng phương pháp xát hạt ướt, mỗi lô 300 viên [6],

[10]

Phương pháp đánh giá độ ôn định của viên nén

Nghiên cứu độ ôn định của chế phẩm được thực hiện theo quy định của

ASEAN và của tổ chức Y tế thế giới [12]

- Đối tượng thử: các mẫu viên nén của 03 lô khác nhau (mỗi lô 300

viên) được bào chế theo công thức Chế phẩm được đóng trong lọ kín và bảo quản ở 2 điều kiện khác nhau

- Điều kiện và thời gian bảo quản:

+ Nghiên cứu dài hạn: Điều kiện thực tại phòng thí nghiệm:

Nhiệt độ: 30°C + 2°C

Độ ẩm: 75 + 5%

Thời gian bảo quản: 6 tháng

10