BÁO cáo dự án hóa học ỨNG DỤNG – APPLIED CHEMISTRY đề tài điều CHẾ TỔNG hợp ASPIRIN ỨNG DỤNG làm dược PHẨM

Aspirin, hay acetylsalicylic acid ASA, acetosal là một dẫn xuất của acid salicylic,thuộc nhóm thuốc chống viêm non-steroid; có tác dụng giảm đau, hạ sốt, chống viêm; nócòn có t

ĐẠI HỌC ĐÀ NẴNG TRƯỜNG ĐẠI HỌC BÁCH KHOA

KHOA HÓA

BÁO CÁO DỰ ÁN HÓA HỌC ỨNG DỤNG – APPLIED CHEMISTRY

ĐỀ TÀI

ĐIỀU CHẾ TỔNG HỢP ASPIRIN ỨNG DỤNG

LÀM DƯỢC PHẨM

Sinh viên thực hiện: 1 Phạm Duy Thanh Minh

2 Đinh Viết Trung

3 Dương Quang Tùng

4 Hồ Huỳnh Gia Cát

Giáo viên hướng dẫn: Nguyễn Đình Lâm

Lời nói đầu

Mục lục

LỜI NÓI ĐẦU 2

CAM ĐOAN 3

MỤC LỤC 4

DANH MỤC CÁC BẢNG BIỂU 6

DANH MỤC CÁC HÌNH ẢNH 7

CHƯƠNG MỞ ĐẦU 8

GIỚI THIỆU ĐẠI CƯƠNG VỀ ASPIRIN 8

I G IỚI THIỆU KHÁI QUÁT VỀ A SPIRIN LÝ DO CHỌN ĐỀ TÀI 8

II T ẦM QUAN TRỌNG CỦA A SPIRIN 9

1 Công dụng của Aspirin 9

2 Nhu cầu sử dụng Aspirin 9

III T ÍNH KHẢ THI KHI TỔNG HỢP VÀ ỨNG DỤNG CỦA A SPIRIN 10

1 Thu nhập dữ liệu 10

2 Thời gian thực hiện 10

3 Phân tích dữ liệu 10

4 Cung cấp lộ trình dự án 11

CHƯƠNG 2 12

CƠ SỞ LÝ THUYẾT CỦA QUÁ TRÌNH TỔNG HỢP, SẢN XUẤT VÀ ĐÁNH GIÁ CHẤT LƯỢNG ASPIRIN 12

I C Ơ SỞ LÝ THUYẾT VÀ C Ơ CHẾ PHẢN ỨNG CỦA QUÁ TRÌNH TỔNG HỢP , SẢN XUẤT A SPIRIN 12

II C ÁC TÍNH CHẤT VÀ TIÊU CHUẨN QUAN TRỌNG CỦA A SPIRIN 13

1 Các tính chất của Aspirin 13

1.1 Một số tác dụng theo liều lượng của từng loại Aspirin 13

1.2 Tính chất 15

1.3 Tiêu chuẩn 15

III C Ơ SƠ ̉ LY ́ THUYÊ ́ T CA ́ C PHƯƠNG PHA ́ P PHÂN TI ́ CH HO ́ A HO ̣ C , HO ́ A LY ́ ĐƯƠ ̣ C SƯ ̉ DU ̣ NG ĐÊ ̉ ĐA ́ NH GIA ́ CA ́ C ĐĂ ̣ C TRƯNG VA ̀ CHÂ ́ T LƯƠ ̣ NG SA ̉ N PHÂ ̉ M 16

1 Các phương pháp phân tích 16

1.1 Xác định Aspirin bằng phương pháp chuẩn độ ngược 16

1.2 Định lượng bằng quang phổ hấp thụ 17

1.3 Phương pháp sắc kí mỏng (HPLC) 17

2 Cơ sở lý thuyết của phương pháp quang phổ hấp thụ 17

CHƯƠNG 3 19

XÂY DỰNG SƠ ĐỒ, QUY TRÌNH TỔNG HỢP, SẢN XUẤT SẢN PHẨM 19

I N GUYÊN TẮC AN TOÀN KHI LÀM VIỆC TRONG PHÒNG THÍ NGHIỆM VÀ AN TOÀN HÓA CHẤT 19

1 Các vấn đề cần lưu ý trước khi vào phòng thí nghiệm 19

2 Các quy tắc kỹ thuật an toàn trong phòng thí nghiệm 19

II N GUYÊN LIÊ ̣ U , HO ́ A CHÂ ́ T 20

III D U ̣ NG CU ̣ THIÊ ́ T BI ̣ VA ̀ CA ́ C ĐIÊ ̀ U KIÊ ̣ N VÂ ̣ N HA ̀ NH CHI ́ NH 22

1 Dụng cụ và thiết bị 22

2 Các điều kiện vận hành chính 23

THỰC NGHIỆM VÀ ĐÁNH GIÁ KẾT QUẢ 26

T ÀI LIỆU THAM KHẢO 28

Danh mục các bảng biểu

Bảng 1: Dữ liệu nồng độ acetylsalicylic acid cho từng loại aspirin 14 Bảng 2: Nguyên liệu và phân loại các hoá chất, kí hiệu cảnh báo 22

Danh mục các hình ảnh

Hình 1: Sơ đồ GANTT 11 Hình 2: Phương trình phản ứng quá trình tổng hợp Aspirin 12 Hình 3: Giải thích cơ chế phản ứng 12

CHƯƠNG MỞ ĐẦU GIỚI THIỆU ĐẠI CƯƠNG VỀ ASPIRIN

I Giới thiệu khái quát về Aspirin lý do chọn đề tài

Đau là một triệu chứng thường gặp của bệnh nhân Để giảm những triệu chứng đó, nhânloại chúng ta đã không ngừng tìm các biện pháp làm giảm cơn đau, bắt đầu từ các cáchlàm vật lý đến việc phát triển chế biến thuốc giảm đau Dần dần, việc tìm tòi và nghiêncứu các liều thuốc giảm đau được chú trọng hơn trong nền dược phẩm, trong số đó thìaspirin được biết đến là thuốc giảm đau được nghiên cứu nhiều nhất trên thế giới, mangtính an toàn và hiệu nghiệm cao

Aspirin, hay acetylsalicylic acid (ASA), (acetosal) là một dẫn xuất của acid salicylic,thuộc nhóm thuốc chống viêm non-steroid; có tác dụng giảm đau, hạ sốt, chống viêm; nócòn có tác dụng chống kết tập tiểu cầu, khi dùng liều thấp kéo dài có thể phòng ngừa đautim và hình thành cục nghẽn trong mạch máu.Được mệnh danh là thứ thuốc được nghiêncứu nhiều nhất trên thế giới Bởi từ tận 200 năm trước công nguyên, nhà danh y Hy LạpHippocrates đã khuyên người bệnh nên nhai vỏ và lá cây liễu trắng có chứa nhiều chấtsalicin để chữa những cơn đau nhức và sốt Tuy nhiên, đến 2.000 năm sau FelixHoffman, một nhà hoá học người Ðức mới tổng hợp được chất acide acetylsalicylic làthành phần công hiệu nhất trong Aspirin Tên thuốc “Aspirin” chính thức ra đời từ năm

1899 Tên "aspirin" được tổ thành từ các chữ: a (từ acetylirte, nghĩa là gốc acetyl); spir- (từ cây Spiraea – cây mơ trân châu ); và -in (hậu tiết tố thường dùng đặt tên thuốc ở

-thời đó) Ban đầu nó được bào chế dưới dạng bột và một năm sau được bán dưới dạngviên Ngày nay Aspirin được bán dưới nhiều dạng: viên, nước, kẹo và kem Nhưng rồiphải đến 70 năm sau nhà dược học người Anh John Vane mới khám phá ra tác dụng đíchthực của Aspirin và đoạt giải Nobel về y học năm 1982 Từ đó đã mở ra nhiều khả năng

sử dụng của Aspirin Năm 1948 một bác sĩ ở Califonia tên là Lawrence Craven công bốkết quả trị liệu của ông bằng Aspirin cho 400 bệnh nhân nam giới đã khỏi bệnh đau tim.Năm 1988 nhà nghiên cứu y học nổi tiếng người Anh đăng bài trên tờ báo Y học củanước Anh mới khẳng định: nếu mỗi ngày uống đều 325mg Aspirin sẽ giảm 44% nguy cơxảy ra những cơn đau tim [1]

Aspirin còn có nhiều tác dụng trong những trường hợp nhất định khác nên việc nghiêncứu cách sản xuất và sử dụng aspirin sao cho hợp lý là rất cần thiết Chính vì thế việctổng hợp aspirin là một đề tài nghiên cứu vô cùng khả thi và có tính ứng dụng cao

II Tầm quan trọng của Aspirin

1 Công dụng của Aspirin

Thuốc Aspirin được dung trong các cơn đau từ nhẹ đến vừa, cụ thể như trong các trườnghợp sau:

- Giảm các cơn đau ở mức độ nhẹ đến trung bình, đồng thời giúp giảm sốt

- Chứng viêm cấp và mạn tính như: Viêm khớp dạng thấp, viêm khớp dạng thấpthiếu niên, viêm (thoái hóa) xương khớp và viêm đốt sống dạng thấp

- Chống tập kết tiểu cầu mà aspirin được sử dụng trong một số bệnh lý tim mạchnhư: đau thắt ngực, nhồi máu cơ tim Ngoài ra, còn được dung dự phòng biếnchứng tim mạch ở bệnh nhân có nguy cơ tim mạch cao

- Điều trị và dự phòng một số bệnh lý mạch não như đột quỵ

- Chống viêm, hạ sốt và chống huyết khối đối với hội chứng Kawasaki (viêm độngmạch vành)

Ngoài những công dụng chính được nêu trên thì một công trình nghiên cứu đăng trên tờ

Y học của nước Anh ra ngày 7-9-1995 cho biết nếu dùng đều đặn Aspirin theo liều lượngchỉ dẫn như cách phòng chống đau tim nói trên, sẽ hạn chế được rất nhiều nguy cơ bị ungthư trực tràng Thỉnh thoảng uống Aspirin có thể tránh nguy cơ bị ung thư thực quản đến90%

2 Nhu cầu sử dụng Aspirin

Cùng với nhiều công dụng mà Aspirin mang lại thì nhu cầu sử dụng loại dược phẩm nàycàng ngày càng cao và đặc biệt là được các bác sĩ tin tưởng sử dụng rộng rãi

- Đối với bệnh lí về tim mạch : Tại Mỹ, số lượng bệnh nhân mắc bệnh mạch vànhhằng năm được ước tính khoảng 13.200.000 người (trên tổng dân số 300 triệungười) Tại châu Âu, tỷ lệ mắc mới bệnh mạch vành trong dân số ước tính từ 3.5 –4.1% Tại Việt Nam, theo số liệu của Viện Tim mạch Quốc gia, tỉ lệ mạch vànhtăng dần qua các năm, năm 1991 là 3%, năm 1996 là 6.05%, năm 1999 là 9.5.Theo thống kê của WHO, tại Việt Nam có đến 25% dân số mắc các bệnh về timmạch [2]

- Đối với bệnh viêm khớp dạng thấp : xảy ra ở tất cả các nước trên thế giới, tỉ lệmắc bệnh chiếm khoảng 0.5 đến 3% dân số [3]

- Và các trưởng hợp sử dụng thuốc để giảm đau và hạ sốt, xoa dịu những cơn đaunhức cơ tức thời do vận động mạnh, đau nhức đầu hoặc đau răng

Từ những con số thực tế đó, aspirin càng khẳng định mạnh mẽ nhu cầu sử dụng của nótrong ngành dược liệu hiện nay

III Tính khả thi khi tổng hợp và ứng dụng của Aspirin

1 Thu nhập dữ liệu

Trong quá trình thu thập tất cả dữ liệu và thông tin có sẵn để giúp hỗ trợ dự án nhưnhu cầu sử dụng, các điều kiện thực hiện Dữ liệu thông thường mà thu thập là tài liệutham khảo có nguồn gốc chính thống, số liệu thống kê từ báo cáo thực nghiệm, và ápdụng cả những xu hướng và diễn biến mới nhất dự án Phân tích tính khả thi của dự áncho thấy cái nhìn tổng thể nhất của dự án.Nhóm thu thập dữ liệu liên quan đến đề tàicó nguồn gốc chính xác và được phổ biến Những dữ liệu và thông tin này đã xác nhậntừ nguồn uy tín và giáo viên hỗ trợ

2 Thời gian thực hiện

Thời gian thực hiện của nhóm được triển khai từ 12/02/2022-28/05/2022

3 Phân tích dữ liệu

Tất cả dữ liệu và thông tin bao gồm tài liệu được trích nguồn và số liệu từ các kết quảthưc nghiệm được triển khai.Bài báo cáo mà nhóm đã thực hiện và bổ sung,đánh giácác lựa chọn các thông tin xác thực nhất Trong quá trình phân tích dữ liệu bằng cáchcung cấp những ưu và nhược điểm của từng tùy chọn để giúp nhóm cân nhắc về việctriển khai của dự án Nhóm cũng sẽ so sánh và đối chiếu các lựa chọn khác nhau tiêuchuẩn, đánh giáđể có nhiều sự chọn lọc hơn

- Phân tích đinh lượng:

+ Xảy ra hoàn toàn với hệ số tỷ lượng xác định

+ Xảy ra nhanh

+ Có tính chọn lọc

+ Có chất chỉ thị phù hợp để xác định điểm tương đương

- Phân tích định tính:

+ Xác định các tính chất chất, các thành phần hợp chất tạo thành

- Cơ sở: Phương pháp chuẩn độ acid bazzo bằng cách sử dụng các phản ứng trao đổiproton giữa HCl và aspirin trong dung dịch để xác định nồng độ aspirin

4 Cung cấp lộ trình dự án

Hình 1: Sơ đồ GANTT

CHƯƠNG 2

CƠ SỞ LÝ THUYẾT CỦA QUÁ TRÌNH TỔNG HỢP, SẢN XUẤT VÀ

ĐÁNH GIÁ CHẤT LƯỢNG ASPIRIN

I Cơ sở lý thuyết và Cơ chế phản ứng của quá trình tổng hợp, sản xuất Aspirin

- Aspirin được điều chế bằng phản ứng của acid salicylic với anhydride acetic theo phảnứng

Acid Salicylic Anhydride axetic Acid acetyl salixylic Acid acetic

Với xúc tác phản ứng là acid sulfuric đặc và phản ứng tiến hành ở 40-50oC trong khoảngthời gian 45 phút

- Cơ chế của phản ứng

+ Nhóm Carbonyl của anhydride được proton hóa, hình thành cation trung gian

Hình 2: Phương trình phản ứng quá trình tổng hợp Aspirin

Hình 3: Giải thích cơ chế phản ứng

+ Nguyên tử oxygen trên phân tử acid salicylic tấn công vào cation này, kèm theo giaiđoạn proton hóa và tạo thành acetic acid.

+ Cuối cùng là giai đoạn tách proton, tái sinh xúc tác, hình thành aspirin

II Các tính chất và tiêu chuẩn quan trọng của Aspirin

1 Các tính chất của Aspirin

1.1 Một số tác dụng theo liều lượng của từng loại Aspirin [4]

Tác dụng chính

- Aspirin thông thường có thể được dùng với liều lượng sau:

+ Hạ sốt và giảm đau: 300 – 650 mg đường uống hoặc đặt trực tràng mỗi 4 – 6 giờkhi cần thiết không quá 4g/ ngày

+ Điều trị sốt thấp khớp: 80 mg/kg/ngày chia làm 4 liều bằng nhau, có thể dùnglên đến 6.5g/ngày

+ Điều trị Lupus ban đỏ hệ thống: 3g/ngày, chia làm nhiều lần

+ Dự phòng đột quỵ do thiếu máu não: 50 – 325mg/ 1 lần/ ngày, tiếp tục vô thờihạn

- Ngoài ra, còn có các liều dùng aspirin pH8, aspirin 81mg điều trị các bệnh lý khác nhau,ứng dụng rộng rãi trong điều trị viêm khớp, nhồi máu cơ tim, đau thắt ngực,…

Tác dụng phụ

- Phát ban, khó thơt, sưng ở mặt, môi, lưỡi hoặc họng

- Ho ra máu

- Buồn nôn, đau dạ dày nghiêm trọng

- Sốt kéo dài hơn 3 ngày

- Đau đầu,…

* Để tránh những tác dụng phụ không mong muốn, cần phải dùng đúng loại Aspirin

có nồng độ acetylsalicylic phù hợp với mục đích sử dụng

Bảng 1: Dữ liệu nồng độ acetylsalicylic acid cho từng loại aspirin

Formulation No of studies C max (mg/L) AUC [(mg x h)/L] T max (h)

Aspirin tablet 10

Mean: 5.43 ± 1.38 95%CI: 4.66-6.21 Median: 5.69 ± 1.38

Mean: 6.21 ± 1.24 95%CI: 5.51-6.91 Median:6.22 ± 1.24

95%CI: 0.40-0.60 Median: 0.5 ± 0.16

Aspirin

effervescent tablet 3

Mean: 10.45 ± 1.18 95%CI: 9.12-11.78 Median:11.08 ± 1.18

Mean: 5.27 ± 0.51 95%CI: 4.69-5.85 Median: 5.31 ± 0.51

95%CI: 0.30-0.36 Median: 0.33 ± 0.02

Aspirin granules 6

Mean: 5.42 ± 1.03 95%CI: 4.59-6.25 Median: 5.48 ± 1.03

Mean: 6.18 ± 1.36 95%CI: 5.09-7.27 Median: 5.97 ± 1.36

95%CI: 0.36-0.56 Median: 0.46 ± 0.13

Asoirin granules in

suspension 6

Mean: 12.77 ± 1.94 95%CI: 11.43-14.11 Median: 12.69 ± 1.94

Mean: 6.77 ± 1.63 95%CI:5.64-7.90 Median: 6.02 ± 1.63

95%CI: 0.22-0.28 Median: 0.25 ± 0.04

Fast release aspirin

tablet 6

Mean: 13.89 ± 1.08 95%CI: 13.03-14.77 Median: 13.75 ± 1.08

Mean: 6.95 ± 0.67 95%CI: 6.42 -7.48 Median: 6.84 ± 0.66

95%CI: 0.28-0.32 Median: 0.30 ± 0.02

Aspirin chewable

tablet 2

Mean: 6.25 ± 0.24 95%CI: 5.92 – 6.58 Median: 6.25 ± 0.24

Mean: 4.67 ± 0.03 95%CI: 4.63-4.71 Median: 4.67 ± 0.03

95%CI: n/a Median: 0.33 ± 0

- Một số dạng và định lượng aspirin:

+ Viên caplet, thuốc uống: 325 mg, 500 mg

+ Viên caplet, tan trong ruột, thuốc uống: 325 mg

+ Kẹo cao su, dạng nhai: 325 mg

+ Viên nén, thuốc uống: 325 mg.

+ Viên nén, thuốc nhai: 81 mg

+ Viên nén, tan trong ruột: 81 mg, 325 mg, 650 mg, 500mg

1.2 Tính chất

Aspirin sau khi tinh chế có các tính chất sau

- Dạng bột kết tinh trắng, có vị chua

- Nhiệt độ nóng chảy 132 – 1360 C

cho phản ứng với FeCl3

1.3 Tiêu chuẩn

Bài báo cáo này làm Aspirin dạng viên nén

Định nghĩa: Viên nén là dạng thuốc rắn, mỗi viên là một đơn vị phân liều, dùng để uống, nhai, ngậm, đặt hoặc hòa với nước để uống, để súc miệng, để rửa… Viên nén chứa một hoặc nhiều dược chất, có thể thêm các tá dược độn, tá dược rã, tá dược dính, tá dược trơn, tá dược bao, tá dược màu… được nén thành khối hình trụ dẹt; thuôn (caplet) hoặc các hình dạng khác Viên có thể được bao.

Là viên nén chứa acid acetylsalicylic

Chế phẩm phải đáp ứng các yêu cầu trong chuyên luận Dược điển học Việt Nam [5]

(Phụ lục 1.20) và các yêu cầu sau đây:

Hàm lượng acid acetylsalicylic, C9H8O4, từ 95,0 % đến 105,0 % so với lượng ghi trênnhãn

Định tính

Yêu cầu: Không được ít hơn 70 % hàm lượng acid acetylsalicylic, C9H8O4, so với hàmlượng ghi trên nhãn được hòa tan trong 45 phút

Giới hạn acid salicylic tự do

Không được quá 3,0 %

Định lượng

Cân 20 viên, xác định khối lượng trung bình, nghiền thành bột mịn, cân chính xác mộtlượng bột viên tương ứng với 0,5 g acid acetylsalicylic, thêm 30 ml dung dịch natrihydroxyd 0,5 N đun sôi nhẹ trong 10 min, rồi chuẩn độ lượng natri hydroxyd thừa bằngdung dịch acid hydrocloric 0,5 N, dùng dung dịch đỏ phenol làm chỉ thị Song song tiến

hydroxyd 0,5 N đã dùng để định lượng 1 ml dung dịch natri hydroxyd 0,5 N tương ứngvới 45.04 mg C9H8O4.

Độ hòa tan

Yêu cầu: Không được ít hơn 70% hàm lượng acid acetylsalicylic, C9H8O4 so với hàmlượng ghi trên nhãn được hòa tan trong 45 phút

B ảo quản

Trong bao bì kín ờ nhiệt độ từ 15 °C đến 30 °C

Hàm lượng thường dùng

100mg, 300mg, 500mg

III Cơ sở lý thuyết các phương pháp phân tích hóa học, hóa lý được sử dụng

để đánh giá các đặc trưng và chất lượng sản phẩm

1 Các phương pháp phân tích

Có 3 phương pháp phân tích định tính tiêu biểu: Chuẩn độ ngược acid bazo, Quang hấpthụ, Sắc kí mỏng (HPLC)

1.1 Xác định Aspirin bằng phương pháp chuẩn độ ngược

Thí nghiệm này được thiết kế để minh họa các kỹ thuật được sử dụng trong chuẩn độgián tiếp hoặc ngược điển hình.Sẽ sử dụng NaOH mà bạn đã chuẩn hóa vào chuẩn độ lạidung dịch aspirin và xác định nồng độ của aspirin trong một viên thuốc giảm đau điểnhình Được chấm điểm về độ chính xác

Có thể tham khảo giữa sự khác biệt giữa chuẩn độ trực tiếp và chuẩn độ ngược, và biết tấtcả các phản ứng hóa học liên quan cho thí nghiệm này Mô tả các quá trình hóa học vàvật lý sẽ xảy ra khi đạt đến điểm cuối của quá trình chuẩn độ

Bởi vì nhiều phản ứng xảy ra chậm hoặc hiện diện cân bằng không thuận lợi cho việcchuẩn độ trực tiếp Aspirin là một axit yếu cũng bị thủy phân chậm; tức là, mỗi phân tửaspirin phản ứng với hai ion hydroxit Để khắc phục vấn đề này, một lượng bazơ dư đãbiết được thêm vào dung dịch mẫu và tiến hành chuẩn độ HCl để xác định lượng bazơchưa phản ứng Giá trị này được trừ vào lượng bazơ ban đầu để tìm lượng bazơ thực sựphản ứng với aspirin và do đó lượng aspirin trong chất phân tích

Quy trình chung:

Cho aspirin vào dung dịch Naoh 0,5N đun nhẹ trong 10 phút, rồi chuẩn đọ lượng NAOH0,5N thừa, dùng phenol làm chỉ thị