BÁO CÁO DỰ ÁN HÓA HỌC ỨNG DỤNG – APPLIED CHEMISTRY ĐỀ TÀI ĐIỀU CHẾ TỔNG HỢP ASPIRIN ỨNG DỤNG LÀM DƯỢC PHẨM

Công dụng của Aspirin Thuốc Aspirin được dung trong các cơn đau từ nhẹ đến vừa, cụ thể như trong các trườnghợp sau: - Giảm các cơn đau ở mức độ nhẹ đến trung bình, đồng thời giúp giảm số

KHOA HÓA

BÁO CÁO DỰ ÁN HÓA HỌC ỨNG DỤNG – APPLIED CHEMISTRY

ĐỀ TÀI ĐIỀU CHẾ TỔNG HỢP ASPIRIN ỨNG

DỤNG LÀM DƯỢC PHẨM

Lớp học phần: 20Nh52

Sinh viên thực hiện: 1 Phạm Duy Thanh Minh

2 Đinh Viết Trung

3 Dương Quang Tùng

4 Hồ Huỳnh Gia Cát

Giáo viên hướng dẫn: Nguyễn Đình Lâm

Đà Nẵng, tháng 2, năm 2022

Lời nói đầu

I GIỚI THIỆU KHÁI QUÁT VỀ ASPIRIN LÝ DO CHỌN ĐỀ TÀI 8

III TÍNH KHẢ THI KHI TỔNG HỢP VÀ ỨNG DỤNG CỦA ASPIRIN 10

CƠ SỞ LÝ THUYẾT CỦA QUÁ TRÌNH TỔNG HỢP, SẢN XUẤT VÀ ĐÁNH GIÁ

I CƠ SỞ LÝ THUYẾT VÀ CƠ CHẾ PHẢN ỨNG CỦA QUÁ TRÌNH TỔNG HỢP, SẢN XUẤT ASPIRIN 12

II CÁC TÍNH CHẤT VÀ TIÊU CHUẨN QUAN TRỌNG CỦA ASPIRIN 13

1.1 Một số tác dụng theo liều lượng của từng loại Aspirin 13

I NGUYÊN TẮC AN TOÀN KHI LÀM VIỆC TRONG PHÒNG THÍ NGHIỆM VÀ AN TOÀN HÓA CHẤT 19

III DỤNG CỤ THIẾT BỊ VÀ CÁC ĐIỀU KIỆN VẬN HÀNH CHÍNH 22

TÀI LIỆU THAM KHẢO 28

Danh mục các bảng biểu

Danh mục các hình ảnh

CHƯƠNG MỞ ĐẦU GIỚI THIỆU ĐẠI CƯƠNG VỀ ASPIRIN

I Giới thiệu khái quát về Aspirin lý do chọn đề tài

Đau là một triệu chứng thường gặp của bệnh nhân Để giảm những triệu chứng đó, nhânloại chúng ta đã không ngừng tìm các biện pháp làm giảm cơn đau, bắt đầu từ các cáchlàm vật lý đến việc phát triển chế biến thuốc giảm đau Dần dần, việc tìm tòi và nghiêncứu các liều thuốc giảm đau được chú trọng hơn trong nền dược phẩm, trong số đó thìaspirin được biết đến là thuốc giảm đau được nghiên cứu nhiều nhất trên thế giới, mangtính an toàn và hiệu nghiệm cao

Aspirin, hay acetylsalicylic acid (ASA), (acetosal) là một dẫn xuất của acid salicylic,thuộc nhóm thuốc chống viêm non-steroid; có tác dụng giảm đau, hạ sốt, chống viêm; nócòn có tác dụng chống kết tập tiểu cầu, khi dùng liều thấp kéo dài có thể phòng ngừa đautim và hình thành cục nghẽn trong mạch máu.Được mệnh danh là thứ thuốc được nghiêncứu nhiều nhất trên thế giới Bởi từ tận 200 năm trước công nguyên, nhà danh y Hy LạpHippocrates đã khuyên người bệnh nên nhai vỏ và lá cây liễu trắng có chứa nhiều chấtsalicin để chữa những cơn đau nhức và sốt Tuy nhiên, đến 2.000 năm sau FelixHoffman, một nhà hoá học người Ðức mới tổng hợp được chất acide acetylsalicylic làthành phần công hiệu nhất trong Aspirin Tên thuốc “Aspirin” chính thức ra đời từ năm

1899 Tên "aspirin" được tổ thành từ các chữ: a (từ acetylirte, nghĩa là gốc acetyl); spir- (từ cây Spiraea – cây mơ trân châu ); và -in (hậu tiết tố thường dùng đặt tên thuốc ở

-thời đó) Ban đầu nó được bào chế dưới dạng bột và một năm sau được bán dưới dạngviên Ngày nay Aspirin được bán dưới nhiều dạng: viên, nước, kẹo và kem Nhưng rồiphải đến 70 năm sau nhà dược học người Anh John Vane mới khám phá ra tác dụng đíchthực của Aspirin và đoạt giải Nobel về y học năm 1982 Từ đó đã mở ra nhiều khả năng

sử dụng của Aspirin Năm 1948 một bác sĩ ở Califonia tên là Lawrence Craven công bốkết quả trị liệu của ông bằng Aspirin cho 400 bệnh nhân nam giới đã khỏi bệnh đau tim.Năm 1988 nhà nghiên cứu y học nổi tiếng người Anh đăng bài trên tờ báo Y học củanước Anh mới khẳng định: nếu mỗi ngày uống đều 325mg Aspirin sẽ giảm 44% nguy cơxảy ra những cơn đau tim

Aspirin còn có nhiều tác dụng trong những trường hợp nhất định khác nên việc nghiêncứu cách sản xuất và sử dụng aspirin sao cho hợp lý là rất cần thiết Chính vì thế việctổng hợp aspirin là một đề tài nghiên cứu vô cùng khả thi và có tính ứng dụng cao

II Tầm quan trọng của Aspirin

1 Công dụng của Aspirin

Thuốc Aspirin được dung trong các cơn đau từ nhẹ đến vừa, cụ thể như trong các trườnghợp sau:

- Giảm các cơn đau ở mức độ nhẹ đến trung bình, đồng thời giúp giảm sốt

- Chứng viêm cấp và mạn tính như: Viêm khớp dạng thấp, viêm khớp dạng thấpthiếu niên, viêm (thoái hóa) xương khớp và viêm đốt sống dạng thấp

- Chống tập kết tiểu cầu mà aspirin được sử dụng trong một số bệnh lý tim mạchnhư: đau thắt ngực, nhồi máu cơ tim Ngoài ra, còn được dung dự phòng biếnchứng tim mạch ở bệnh nhân có nguy cơ tim mạch cao

- Điều trị và dự phòng một số bệnh lý mạch não như đột quỵ

- Chống viêm, hạ sốt và chống huyết khối đối với hội chứng Kawasaki (viêm độngmạch vành)

Ngoài những công dụng chính được nêu trên thì một công trình nghiên cứu đăng trên tờ

Y học của nước Anh ra ngày 7-9-1995 cho biết nếu dùng đều đặn Aspirin theo liều lượngchỉ dẫn như cách phòng chống đau tim nói trên, sẽ hạn chế được rất nhiều nguy cơ bị ungthư trực tràng Thỉnh thoảng uống Aspirin có thể tránh nguy cơ bị ung thư thực quản đến90%

2 Nhu cầu sử dụng Aspirin

Cùng với nhiều công dụng mà Aspirin mang lại thì nhu cầu sử dụng loại dược phẩm nàycàng ngày càng cao và đặc biệt là được các bác sĩ tin tưởng sử dụng rộng rãi

- Đối với bệnh lí về tim mạch : Tại Mỹ, số lượng bệnh nhân mắc bệnh mạch vànhhằng năm được ước tính khoảng 13.200.000 người (trên tổng dân số 300 triệungười) Tại châu Âu, tỷ lệ mắc mới bệnh mạch vành trong dân số ước tính từ 3.5 –4.1% Tại Việt Nam, theo số liệu của Viện Tim mạch Quốc gia, tỉ lệ mạch vành

Theo thống kê của WHO, tại Việt Nam có đến 25% dân số mắc các bệnh về tim

trong ngành dược liệu hiện nay.

III Tính khả thi khi tổng hợp và ứng dụng của Aspirin

1 Thu nhập dữ liệu

Trong quá trình thu thập tất cả dữ liệu và thông tin có sẵn để giúp hỗ trợ dự án nhưnhu cầu sử dụng, các điều kiện thực hiện Dữ liệu thông thường mà thu thập là tài liệutham khảo có nguồn gốc chính thống, số liệu thống kê từ báo cáo thực nghiệm, và ápdụng cả những xu hướng và diễn biến mới nhất dự án Phân tích tính khả thi của dự áncho thấy cái nhìn tổng thể nhất của dự án.Nhóm thu thập dữ liệu liên quan đến đề tài

có nguồn gốc chính xác và được phổ biến Những dữ liệu và thông tin này đã xác nhận

từ nguồn uy tín và giáo viên hỗ trợ

2 Thời gian thực hiện

Thời gian thực hiện của nhóm được triển khai từ 12/02/2022-28/05/2022

3 Phân tích dữ liệu

Tất cả dữ liệu và thông tin bao gồm tài liệu được trích nguồn và số liệu từ các kết quảthưc nghiệm được triển khai.Bài báo cáo mà nhóm đã thực hiện và bổ sung,đánh giácác lựa chọn các thông tin xác thực nhất Trong quá trình phân tích dữ liệu bằng cáchcung cấp những ưu và nhược điểm của từng tùy chọn để giúp nhóm cân nhắc về việctriển khai của dự án Nhóm cũng sẽ so sánh và đối chiếu các lựa chọn khác nhau tiêuchuẩn, đánh giáđể có nhiều sự chọn lọc hơn

- Phân tích đinh lượng:

+ Xảy ra hoàn toàn với hệ số tỷ lượng xác định

4 Cung cấp lộ trình dự án

Hình 1: Sơ đồ GANTT

CHƯƠNG 2

CƠ SỞ LÝ THUYẾT CỦA QUÁ TRÌNH TỔNG HỢP, SẢN XUẤT VÀ

ĐÁNH GIÁ CHẤT LƯỢNG ASPIRIN

I Cơ sở lý thuyết và Cơ chế phản ứng của quá trình tổng hợp, sản xuất Aspirin

- Aspirin được điều chế bằng phản ứng của acid salicylic với anhydride acetic theophản ứng

Acid Salicylic Anhydride axetic Acid acetyl salixylic Acid acetic

Hình 2: Phương trình phản ứng quá trình tổng hợp Aspirin

Với xúc tác phản ứng là acid sulfuric đặc và phản ứng tiến hành ở 40-50oC trong khoảngthời gian 45 phút

- Cơ chế của phản ứng

Hình 3: Giải thích cơ chế phản ứng

+ Nhóm Carbonyl của anhydride được proton hóa, hình thành cation trung gian

đoạn proton hóa và tạo thành acetic acid.

+ Cuối cùng là giai đoạn tách proton, tái sinh xúc tác, hình thành aspirin

II Các tính chất và tiêu chuẩn quan trọng của Aspirin

1 Các tính chất của Aspirin

1.1 Một số tác dụng theo liều lượng của từng loại

Aspirin Tác dụng chính

- Aspirin thông thường có thể được dùng với liều lượng sau:

+ Hạ sốt và giảm đau: 300 – 650 mg đường uống hoặc đặt trực tràng mỗi 4 – 6 giờkhi cần thiết không quá 4g/ ngày

+ Điều trị sốt thấp khớp: 80 mg/kg/ngày chia làm 4 liều bằng nhau, có thể dùnglên đến 6.5g/ngày

+ Điều trị Lupus ban đỏ hệ thống: 3g/ngày, chia làm nhiều lần

+ Dự phòng đột quỵ do thiếu máu não: 50 – 325mg/ 1 lần/ ngày, tiếp tục vô thờihạn

- Ngoài ra, còn có các liều dùng aspirin pH8, aspirin 81mg điều trị các bệnh lý khácnhau, ứng dụng rộng rãi trong điều trị viêm khớp, nhồi máu cơ tim, đau thắt ngực,…

Tác dụng phụ

- Phát ban, khó thơt, sưng ở mặt, môi, lưỡi hoặc họng

- Ho ra máu

- Buồn nôn, đau dạ dày nghiêm trọng

- Sốt kéo dài hơn 3 ngày

- Đau đầu,…

* Để tránh những tác dụng phụ không mong muốn, cần phải dùng đúng loại Aspirin

có nồng độ acetylsalicylic phù hợp với mục đích sử dụng

Bảng 1: Dữ liệu nồng độ acetylsalicylic acid cho từng loại aspirin

Formulation No.

of studies

C max (mg/L) AUC [(mg x h)/L] T max (h)

Aspirin tablet 10

Mean: 5.43 ± 1.38 95%CI: 4.66-6.21 Median: 5.69 ± 1.38

Mean: 6.21 ± 1.24 95%CI: 5.51-6.91 Median:6.22 ± 1.24

95%CI: 0.40-0.60 Median: 0.5 ± 0.16

Mean: 5.27 ± 0.51 95%CI: 4.69-5.85 Median: 5.31 ± 0.51

95%CI: 0.30-0.36 Median: 0.33 ± 0.02

Aspirin granules 6

Mean: 5.42 ± 1.03 95%CI: 4.59-6.25 Median: 5.48 ± 1.03

Mean: 6.18 ± 1.36 95%CI: 5.09-7.27 Median: 5.97 ± 1.36

95%CI: 0.36-0.56 Median: 0.46 ± 0.13

Asoirin granules in

suspension 6

Mean: 12.77 ± 1.94 95%CI: 11.43-14.11 Median: 12.69 ± 1.94

Mean: 6.77 ± 1.63 95%CI:5.64-7.90 Median: 6.02 ± 1.63

95%CI: 0.22-0.28 Median: 0.25 ± 0.04

Fast release aspirin

Mean: 13.89 ± 1.08 95%CI: 13.03-14.77 Median: 13.75 ± 1.08

Mean: 6.95 ± 0.67 95%CI: 6.42 -7.48 Median: 6.84 ± 0.66

95%CI: 0.28-0.32 Median: 0.30 ± 0.02

Aspirin chewable

Mean: 6.25 ± 0.24 95%CI: 5.92 – 6.58 Median: 6.25 ± 0.24

Mean: 4.67 ± 0.03 95%CI: 4.63-4.71 Median: 4.67 ± 0.03

95%CI: n/a Median: 0.33 ± 0

- Một số dạng và định lượng aspirin:

+ Viên caplet, thuốc uống: 325 mg, 500 mg

+ Viên caplet, tan trong ruột, thuốc uống: 325 mg

+Kẹo cao su, dạng nhai: 325 mg

+ Viên nén, thuốc nhai: 81 mg.

+ Viên nén, tan trong ruột: 81 mg, 325 mg, 650 mg, 500mg

Bài báo cáo này làm Aspirin dạng viên nén

Định nghĩa: Viên nén là dạng thuốc rắn, mỗi viên là một đơn vị phân liều, dùng để uống, nhai, ngậm, đặt hoặc hòa với nước để uống, để súc miệng, để rửa… Viên nén chứa một hoặc nhiều dược chất, có thể thêm các tá dược độn, tá dược rã, tá dược dính, tá dược trơn, tá dược bao, tá dược màu… được nén thành khối hình trụ dẹt; thuôn (caplet) hoặc các hình dạng khác Viên có thể được bao.

Là viên nén chứa acid acetylsalicylic

Chế phẩm phải đáp ứng các yêu cầu trong chuyên luận [2] (Phụ lục 1.20) và các yêu cầu sau đây:

Hàm lượng acid acetylsalicylic, C9H8O4, từ 95,0 % đến 105,0 % so với lượng ghi trênnhãn

Định tính

Yêu cầu: Không được ít hơn 70 % hàm lượng acid acetylsalicylic, C9H8O4, so với hàmlượng ghi trên nhãn được hòa tan trong 45 phút

Giới hạn acid salicylic tự do

Không được quá 3,0 %

Định lượng

Cân 20 viên, xác định khối lượng trung bình, nghiền thành bột mịn, cân chính xác mộtlượng bột viên tương ứng với 0,5 g acid acetylsalicylic, thêm 30 ml dung dịch natrihydroxyd 0,5 N đun sôi nhẹ trong 10 min, rồi chuẩn độ lượng natri hydroxyd thừa bằngdung dịch acid hydrocloric 0,5 N, dùng dung dịch đỏ phenol làm chỉ thị Song song tiếnhành một mẫu trắng như trên, Hiệu số giữa 2 lần chuẩn độ biểu thị lượng dung dịch natri

1.1 Xác định Aspirin bằng phương pháp chuẩn độ ngược

Thí nghiệm này được thiết kế để minh họa các kỹ thuật được sử dụng trong chuẩn độgián tiếp hoặc ngược điển hình.Sẽ sử dụng NaOH mà bạn đã chuẩn hóa vào chuẩn độ lạidung dịch aspirin và xác định nồng độ của aspirin trong một viên thuốc giảm đau điểnhình Được chấm điểm về độ chính xác

Có thể tham khảo giữa sự khác biệt giữa chuẩn độ trực tiếp và chuẩn độ ngược, và biết tất

cả các phản ứng hóa học liên quan cho thí nghiệm này Mô tả các quá trình hóa học vàvật lý sẽ xảy ra khi đạt đến điểm cuối của quá trình chuẩn độ

Bởi vì nhiều phản ứng xảy ra chậm hoặc hiện diện cân bằng không thuận lợi cho việcchuẩn độ trực tiếp Aspirin là một axit yếu cũng bị thủy phân chậm; tức là, mỗi phân tửaspirin phản ứng với hai ion hydroxit Để khắc phục vấn đề này, một lượng bazơ dư đãbiết được thêm vào dung dịch mẫu và tiến hành chuẩn độ HCl để xác định lượng bazơchưa phản ứng Giá trị này được trừ vào lượng bazơ ban đầu để tìm lượng bazơ thực sựphản ứng với aspirin và do đó lượng aspirin trong chất phân tích

Quy trình chung:

Cho aspirin vào dung dịch Naoh 0,5N đun nhẹ trong 10 phút, rồi chuẩn đọ lượng NAOH0,5N thừa, dùng phenol làm chỉ thị

Phương pháp thứ 2 dựa trên việc xác định tỷ lệ hấp thụ Q cho aspirin thu được bước sóngcực đại và có được các giá trị tuyệt đối của chúng tạo thành cơ sở cho các tính toán nồng

độ của chúng Định luật Lamber-Beer được tuân thủ trong phạm vi nồng độ 50-450μg đốivới ASA với hệ số tương quan không nhỏ hơn 0,999

Quy trình chung:

- Phức màu tím được tạo thành của phản ứng giữa aspirin và Fe3+ Cường độ màucủa phức quyết định bởi aspirin trong dung dịch Nồng độ aspirin được xác định theophương pháp đường chuẩn

- Phản ứng thuỷ phân trong môi trường kiềm, đây là phản ứng tạo phức

- Tiến hành thí nghiệm xác định bước sóng cực đại

1.3 Phương pháp sắc kí mỏng (HPLC)

Phương pháp thứ ba dựa trên sự phát triển của sự ổn định - chỉ ra phương pháp sắc ký(HPLC), đáng tin cậy để thử nghiệm aspirin khi có axit salicylic Tính chất chỉ ra sự ổnđịnh của phương pháp được phát triển đã đạt được trên cột C18 (250 * 4,6mm) bằng cách

sử dụng hỗn hợp methanol và dung dịch nước axit axetic 1% (v / v) (60:40 v / v) như pha

di động ở tốc độ dòng chảy 1ml / phút và máy dò UV được đặt ở 298nm Các đườngcong hiệu chuẩn được xây dựng là tuyến tính trong phạm vi nồng độ lần lượt là 1,0-5,0mg / ml và 30-270μg / ml đối với ASA và SA

- Các phương pháp phát triển đã được tối ưu hóa và xác nhận theo hướng dẫn củaICH Các phương pháp được xác nhận đã được áp dụng để thử nghiệm aspirin trong nămcông thức liều thấp thương hiệu cũng như xác định và định lượng bất kì axit salicylic nào

có mặt bằng cách sử dụng các tài liệu tham khảo tiêu chuẩn

- Ngoài ra trong quá trình còn khảo sát sự ảnh hưởng của các yếu tố như Fe3+, nồng

độ NaOH, pH, nhiệt độ, thời gian phản ứng đến hàm lượng Aspirin đo được

Trong thí nghiệm này, phương pháp quang phổ hấp thụ là phương pháp được chọn

để định tính lượng

2 Cơ sở lý thuyết của phương pháp quang phổ hấp thụ

- Màu sắc thường được sử dụng để xác định các đối tượng Quang phổ của một vậtthể là một biểu đồ về sự hấp thụ của vật thể đó được vẽ chống lại bước sóng của ánhsáng Ở cấp độ phân tử, quang phổ được sử dụng để xác định các phân tử chưa biết Cácđỉnh trong quang phổ có thể được sử dụng để xác định các thành phần độc đáo trong mộtcấu trúc phân tử

kiến (bước sóng với phản ứng này dao động từ nm) Khi chiếu chùm ánh sáng trắng vàothì chỉ có bức xạ có mức năng lượng phù hợp để chuyển dịch các electron từ orbitan liênkết sang orbitan phản liên kết mới, bị hấp thụ nên mất đi trong chùm sáng thoát ra.

- Như vậy dung dịch được pha từ aspirin hòa tan và Fe3+có bức xạ (λ max= nm) nằmtrong vùng màu đỏ, xanh bị hấp thụ nên dung dịch có màu tím

CHƯƠNG 3 XÂY DỰNG SƠ ĐỒ, QUY TRÌNH TỔNG HỢP, SẢN XUẤT SẢN PHẨM

I Nguyên tắc an toàn khi làm việc trong phòng thí nghiệm và an toàn hóa chất

1 Các vấn đề cần lưu ý trước khi vào phòng thí nghiệm

Để đảm bảo an toàn thì trước khi vào phòng thí nghiaệm ta cần:

- Đọc kỹ hướng dẫn sử dụng các hóa chất mình dùng và suy nghĩ kỹ trước khi làmthí nghiệm

- Mang áo dành cho phòng thí nghiệm, khẩu trang, bao tay, kính bảo hộ trước khithực hiện thí nghiệm

- Lau sạch vị trí mà mình sắp làm thí nghiệm

- Rửa sạch vùng da sau khi tiếp xúc với hóa chất

- Nếu hóa chất rơi vào mắt cần phải rửa với nước sạch ngay lập tức

- Sau khi làm thí nghiệm thì bỏ chất thải thí nghiệm đúng nơi quy định

2 Các quy tắc kỹ thuật an toàn trong phòng thí nghiệm

- Đối với các hóa chất nguy hiểm, chúng ta cần phải đảm bảo các quy tắc sau:

+ Không được nếm và nuốt các chất độc hại bằng miệng, đeo khẩu trang và thậntrọng khi ngửi các chất độc hại Không hít mạnh hoặc kề mũi vào gần bình hóachất mà chỉ được dùng bàn tay phẩy nhẹ hơi hóa chất vào mũi

+ Đối với thủy ngân nên đựng trong các lọ dày, nút kín và nên cho một lớp nướcmỏng ở trên

+ Hạn chế, tránh hít phải hơi brom, khí clo và khí nitơ peoxit, tránh không cho bayvào mắt hoặc dây ra tay

+ Sau khi tiến hành thí nghiệm xong cần phải rửa tay và các dụng cụ thật sạch (cóthể dùng xà phòng để rửa)

+ Cất giữ, bảo quản hóa chất độc hại sau khi sử dụng đúng nơi quy định

- Đối với các chất ăn mòn:

+ Đeo găng tay bảo hộ, tránh xa không để dây vào tay, người, quần áo và đặc biệt

là mắt (nên dùng kính bảo hộ để tránh hóa chất bắn vào mắt)

+ Không đựng axit đặc trong bình đựng quá to, khi rót không nên nâng bìnhquá cao so với mặt bàn