SO SÁNH CÁC YẾU TỐ SINH LÝ ẢNH HƯỞNG ĐẾN SỰ HẤP THU THUỐC TRONG ĐƯỜNG TIÊU HOÁ

Dược động học là một môn khoa học nghiên cứu những tác động của cơ thể đối với thuốc bao gồm bốn quá trình chính ADME: hấp thụ, phân phối, chuyển hóa và thải trừ.. Sau khi được hấp thụ,

ĐẠI HỌC QUỐC GIA HÀ NỘI

TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y DƯỢC

BỘ MÔN BÀO CHẾ & CNDP

SO SÁNH CÁC YẾU TỐ SINH LÝ

ẢNH HƯỞNG ĐẾN SỰ

HẤP THU THUỐC TRONG

ĐƯỜNG TIÊU HOÁ

BÀI THỰC TẬP HỌC PHẦN SINH DƯỢC HỌC

NGUYỄN MINH THÁI – MSV: 17100143

PHẠM THÁI HÀ – MSV: 17100296

CA 2 LỚP DƯỢC HỌC QH.2017.Y

1 ĐẶT VẤN ĐỀ VÀ GIỚI HẠN

Ngay cả những liệu pháp trị liệu thuốc tốt nhất sẽ thất bại trong các thử nghiệm lâm sàng nếu như thuốc không thể tới được cơ quan đích với nồng độ đủ để có tác dụng trị liệu Những chức năng sinh lý giúp cơ thể con người có khả năng chống lại các tác nhân ngoại xâm và tác nhân độc hại cũng hạn chế khả năng của các loại thuốc hiện đại trong việc điều trị Việc tìm hiểu những yếu tố sinh lý ảnh hưởng đến khả năng tác dụng của thuốc đối với bệnh nhân và khả năng hoạt động động học của các tác nhân này theo thời gian là cực kỳ quan trọng đối với thực hành lâm sàng trong y học

Dược động học là một môn khoa học nghiên cứu những tác động của cơ thể đối với thuốc bao gồm bốn quá trình chính ADME: hấp thụ, phân phối, chuyển hóa và thải trừ Một loại thuốc thành công phải có khả năng vượt qua các rào cản sinh lý hạn chế sự xâm nhập của các chất lạ vào cơ thể Sự hấp thụ thuốc (Drug Absorption) có thể xảy ra nhờ một số cơ chế được thiết kế để khai thác hoặc phá vỡ các rào cản này Sau khi được hấp thụ, thuốc sử dụng các hệ thống lưu thông trong cơ thể, chẳng hạn như máu và mạch bạch huyết, để phân phối (Distribution) đến cơ quan đích ở một nồng độ thích hợp Khả năng hoạt động của thuốc trên đích trị liệu cũng bị ảnh hưởng bởi hai quá trình chính là chuyển hóa (Metabolism) và thải trừ (Excretion)

Cơ thể con người có hệ thống rào cản mạnh đối với sự xâm nhập của các vi sinh vật Lớp vỏ ngoài (thượng bì) có lớp ngoài sừng hóa và lớp bảo vệ trong biểu mô Các màng nhầy được bảo vệ bởi sự thanh thải của niêm mạc trong khí quản, sự bài tiết lysozyme từ lacrimal ducts, axit trong dạ dày và bazơ trong tá tràng Các cơ chế bảo

vệ không đặc hiệu này tạo ra các rào cản đối với sự hấp thụ thuốc và có thể hạn chế

khả dụng sinh học của thuốc tại các cơ quan đích Sinh khả dụng, hoặc phần thuốc được sử dụng đến được hệ tuần hoàn, có thể phụ thuộc vào đường dùng thuốc, dạng hóa học của thuốc, và một số tác nhân cụ thể của bệnh nhân như chất vận chuyển đường tiêu hóa và gan và enzyme (bảng 1) Các yếu tố ảnh hưởng đến tốc độ và mức

độ hấp thu phụ thuộc nhiều vào đường dùng thuốc Đường tĩnh mạch giúp tiếp cận trực tiếp với hệ tuần hoàn để phân phối vào các mô khác của cơ thể và các vị trí tác dụng của thuốc Các đường khác sẽ cần một bước hấp thu trước khi thuốc đến được hệ tuần hoàn Các yếu tố ảnh hưởng đến sự hấp thu này sẽ phụ thuộc vào các yếu tố sinh

lý của các vị trí dùng thuốc và các hệ thống rào cản có tại các vị trí đó mà thuốc cần vượt qua để đến được hệ tuần hoàn (3)

Đường uống cho đến nay là đường dùng thuốc phổ biến nhất, với hơn 80% thuốc được dùng bằng đường uống, chủ yếu vì nó thuận tiện cho bệnh nhân và tương đối dễ sản xuất Dạng bào chế uống không cần tiệt trùng, nhỏ gọn và có thể sản xuất

với số lượng lớn với giá rẻ bằng dây chuyền Bài viết này sẽ đề cập và so sánh những

yếu tố sinh lý của 5 đoạn chính đường tiêu hoá (GIT): miệng, thực quản, ruột non,

ruột già và tá tràng ảnh hưởng lên mức độ và tốc độ của sự hấp thu của thuốc dùng qua đường uống

Bảng 1: Những yếu tố ảnh hưởng tới sự hấp thu thuốc

Yếu tố liên quan tới dược phẩm

Tính chất hoá lý

của thuốc

Khả năng hoà tan và tốc độ hoà tan Kích thước hạt và diện tích bề mặt Dạng đa hình và vô định hình Dạng solvate hoá, muối kết tinh Dạng muối của thuốc

Trạng thái ion hoá pKa, độ phân cực, pH

Yếu tố công

thức, bào chế

Thời gian tan rã Phương pháp trong sản xuất:

+ Phương pháp tạo hạt + Lực nén

Bản chất và dạng bào chế Thành phần dược phẩm (các tương tác DC, TD) Tuổi sản phẩm, điều kiện bảo quản

Yếu tố liên quan tới bệnh nhân

Yếu tố sinh lý

Sinh lý màng : + Bản chất của màng TB + Quá trình vận chuyển

GI motility: (nhu động dạ dày) + Tỉ lệ làm rỗng dạ dày (Gastric emptying rate) + Sự ổn định của thuốc GIT

+ pH của GIT + Diện tích bề mặt của GIT

+ Vận chuyển đường ruột + Lưu lượng máu tới GIT + Tương tác với thức ăn Tuổi tác

Yếu tố lâm sàng Bệnh lý

Tương tác thuốc

2 GIẢI PHẪU VÀ SINH LÝ ĐƯỜNG TIÊU HOÁ

Hệ tiêu hoá GIT là một vùng chuyên biệt cao của cơ thể có chức năng chính liên quan đến các quá trình bài tiết, tiêu hóa và hấp thụ Vì tất cả các chất dinh dưỡng cần thiết cho cơ thể, ngoại trừ oxy, trước tiên phải được tiêu thụ bằng đường uống, sau

đó được xử lý bởi GIT, và sau đó sẵn sàng để hấp thụ vào máu, GIT đại diện cho một rào cản của cơ thế chống lại các tác nhân bên ngoài Các cơ chế bảo vệ chính mà ruột

sử dụng để loại bỏ các chất độc hại hoặc kích thích là nôn mửa và tiêu chảy Trên thực

tế, nôn thường là cách tiếp cận đầu tiên để điều trị ngộ độc đường uống Tình trạng tiêu chảy, bắt đầu bởi tình trạng bệnh lý hoặc cơ chế sinh lý, sẽ dẫn đến việc thải chất độc hoặc vi khuẩn ra ngoài hoặc sẽ đại diện cho phản ứng với tình trạng căng thẳng Ngoài những cơ quan chính của đường tiêu hoá, gan, túi mật và tuyến tụy tiết ra các chất quan trọng cho chức năng tiêu hóa và hấp thụ nhất định của ruột Ruột non, bao gồm tá tràng, hỗng tràng và hồi tràng, chiếm hơn 60% chiều dài của GIT, phù hợp với các chức năng tiêu hóa và hấp thu chính của GIT Ngoài thức ăn hàng ngày và lượng chất lỏng (* 1–2 L), GIT và các cơ quan liên quan tiết ra khoảng 8 L chất lỏng mỗi ngày Trong số này, chỉ mất 100 đến 200 mL nước trong phân mỗi ngày, cho thấy khả năng hấp thụ hiệu quả nước qua GIT

2.1 Miệng

Nước bọt là chất tiết chính của khoang miệng và có độ pH khoảng 7 Nước bọt chứa ptyalin (amylase nước bọt), có tác dụng tiêu hóa tinh bột Mucin, một

glycoprotein bôi trơn thức ăn, cũng được tiết ra và có thể tương tác với thuốc Người khoẻ mạnh có thể tiết ra khoảng 1.5 lít nước bọt mỗi ngày

Khoang miệng có thể được sử dụng để hấp thu qua da các loại thuốc kém phân cực và tan trong lipid như fentanyl citrate (Actiq®) và nitroglycerin, cũng được bào chế cho đường ngậm dưới lưỡi Gần đây, các viên nén phân hủy miệng ODT (orally disintegrating tablet) đã trở nên phổ biến Các ODT này, chẳng hạn như aripiprazole (Abilify Discmelt®), nhanh chóng phân hủy trong khoang miệng khi có nước bọt Các mảnh tạo thành, lơ lửng trong nước bọt, được nuốt và sau đó thuốc được hấp thụ qua đường tiêu hóa Một ưu điểm chính đối với ODT là thuốc có thể được uống mà không cần nước Trong trường hợp dùng thuốc chống loạn thần, aripiprazole, y tá có thể cho

dùng thuốc ở dạng ODT (Abilify Discmelt®) cho bệnh nhân tâm thần phân liệt Y tá

có thể dễ dàng chắc chắn rằng thuốc đã được sử dụng và uống

2.2 Thực quản

Thực quản là phần nối yết hầu và dạ dày, có pH trong khoảng từ 5-6 Phần dưới của thực quản kết thúc bằng cơ vòng thực quản, giúp ngăn chặn sự trào ngược axit từ dạ dày Viên nén hoặc viên nang có thể bị đọng lại ở khu vực này, gây kích ứng tại chỗ Sự hòa tan thuốc hầu như rất ít xảy ra ở trong thực quản

2.3 Dạ dày

Dạ dày được bao bọc bởi dây thần kinh phế vị Các đám rối thần kinh cục bộ, nội tiết tố, cơ chế hoạt động thì đều nhạy cảm với sự kéo căng của thành GI, và các thụ thể hóa học kiểm soát việc điều tiết dịch vị, bao gồm cả axit và quá trình tiêu hoá

từ dạ dày tới tá tràng Độ pH lúc đói của dạ dày khoảng 2–6 Khi có thức ăn, tế bào thành (tuyến vị) tiết ra acid làm giảm độ pH của dạ dày xuống 1,5–2 Sự tiết axit dạ dày được kích thích bởi gastrin và histamine Gastrin được giải phóng từ tế bào G, chủ yếu ở niêm mạc antral và cả ở tá tràng Sự giải phóng Gastrin được điều chỉnh bởi sự trướng bụng (sưng tấy) và sự hiện diện của các peptide và axit amin Một chất được gọi là yếu tố nội tại giúp làm tăng cường hấp thu vitamin B12 (cyanocobalamin) Các enzym dạ dày khác nhau, chẳng hạn như pepsin, bắt đầu tiêu hóa protein, được tiết vào lòng dạ dày để bắt đầu tiêu hóa

Các thuốc được hòa tan nhanh chóng khi có axit dạ dày Quá trình trộn diễn ra mãnh liệt và tăng áp suất trong phần hang vị của dạ dày nhờ quá trình phá vỡ các hạt thức ăn lớn Thức ăn và chất lỏng được thải ra ngoài bằng cách mở cơ vòng môn vị vào tá tràng Việc làm rỗng dạ dày bị ảnh hưởng bởi hàm lượng thức ăn và độ thẩm thấu Axit béo và mono và diglycerid làm chậm quá trình làm rỗng dạ dày Thức ăn có mật độ cao thường được làm rỗng từ dạ dày chậm hơn Mối quan hệ của thời gian trống trong dạ dày với sự hấp thu thuốc sẽ được thảo luận đầy đủ hơn trong phần tiếp theo

Độ pH của dạ dày có thể tăng lên do thức ăn và một số loại thuốc như

omeprazole, một chất ức chế bơm proton được sử dụng trong bệnh trào ngược dạ dày thực quản (GERD) PH dạ dày tăng có thể gây ra tương tác thuốc với các sản phẩm thuốc bao tan trong ruột (ví dụ: viên nén bao tan trong ruột diclofenac, Voltaren) Các sản phẩm thuốc như vậy yêu cầu pH axit trong dạ dày để trì hoãn việc giải phóng thuốc từ dạng bào chế cho đến khi đạt đến pH cao hơn của ruột Nếu độ pH trong dạ dày quá cao, thuốc bao tan trong ruột có thể giải phóng thuốc trong dạ dày, do đó gây kích ứng dạ dày

Một số thuốc tan trong chất béo, bền với axit có thể được hấp thu từ dạ dày bằng cách khuếch tán thụ động Ethanol hòa tan hoàn toàn với nước, dễ dàng đi qua màng tế bào và được hấp thụ hiệu quả từ dạ dày Ethanol được hấp thu nhanh hơn từ

dạ dày ở trạng thái nhịn đói so với trạng thái khi ăn

2.4 Ruột non

Ruột non có hình dạng ống phức tạp và dài nhất GIT Ruột non, bao gồm tá

tràng, hỗng tràng và hồi tràng, có cấu trúc bề mặt độc đáo, lý tưởng cho vai trò chính

là tiêu hóa và hấp thụ Yếu tố giải phẫu cấu trúc quan trọng nhất của ruột non làm

tăng đáng kể diện tích bề mặt hấp thụ hiệu quả Sự gia tăng ban đầu của diện tích bề mặt, so với diện tích của một hình trụ nhẵn, là nhờ vào rất nhiều nếp gấp của niêm mạc, được gọi là các nếp gấp của Kerckring (1) Bao bọc toàn bộ bề mặt biểu mô là những hình giống như ngón tay, các nhung mao, kéo dài vào lòng mạch Những nhung mao này có chiều dài từ 0,5 đến 1,5 mm, và người ta ước tính rằng có khoảng

10 đến 40 nhung mao / mm2 bề mặt niêm mạc Hình từ bề mặt nhung mao là những cấu trúc nhỏ, những vi nhung mao (dài trung bình 1 mm), giúp thể hiện sự gia tăng lớn trong diện tích bề mặt của ruột non Có khoảng 600 vi nhung mao nhô ra từ mỗi tế bào hấp thụ lót trong nhung mao Khi so sánh tương đối với bề mặt của một hình trụ nhẵn, các nếp gấp, nhung mao và vi nhung mao làm tăng diện tích bề mặt hiệu quả lên tương ứng là 3, 30 và 600 lần Diện tích bề mặt ruột non khi được trải dài rộng ra có thể so sánh với hai phần ba một sân bóng đá tiêu chuẩn

Niêm mạc của ruột non có thể được chia thành ba lớp rõ ràng Cơ niêm mạc, lớp sâu nhất, bao gồm một tấm mỏng cơ trơn dày từ 3 đến 10 tế bào và ngăn cách niêm mạc với lớp dưới niêm mạc Lớp đệm, phần giữa niêm mạc cơ và biểu mô ruột, đại diện cho không gian mô liên kết dưới biểu mô và cùng với biểu mô bề mặt tạo thành cấu trúc nhung mao Lớp đệm chứa nhiều loại tế bào, bao gồm máu, mạch bạch huyết và sợi thần kinh Các phân tử được hấp thụ phải thâm nhập vào lớp này để có thể đi vào máu

Lớp niêm mạc thứ ba là lớp lót toàn bộ chiều dài của ruột non và đại diện cho một lớp tế bào biểu mô liên tục Các tế bào biểu mô này (hoặc tế bào ruột) có hình dạng cột, và màng tế bào ánh sáng, nơi chứa các vi nhung mao, được gọi là màng tế bào đỉnh Đối diện với màng này là màng sinh chất đáy (hoặc bên), được ngăn cách với lớp đệm bằng màng đáy Chức năng chính của nhung mao là hấp thụ

Vùng vi nhung mao còn được gọi là đường viền có vân (giống như "bàn chải") Vùng này là nơi bắt đầu quá trình hấp thụ Tiếp xúc gần với vi nhung mao là một lớp bao gồm các sợi mịn bao gồm các mucopolysaccharide được sulfat hóa có tính axit yếu Người ta cho rằng vùng này có thể đóng vai trò như một rào cản tương đối không thấm nước đối với các chất bên trong ruột như vi khuẩn và các vật chất lạ khác Ngoài việc tăng diện tích bề mặt hiệu quả, vùng vi nhung mao còn đóng vai trò sinh hoá quan trọng

Chức năng hấp thụ của GIT ở ruột non ngoài nhờ vào diện tích bề mặt lớn của, màng tế bào ruột non còn chứa các protein đặc hiệu chịu trách nhiệm vận chuyển của các phân tử nhất định Còn có các chất vận chuyển các phân tử đã hấp thụ trở lại lòng ruột với cơ chế ngược lại nhằm tác dụng như lớp rào cản chống lại yếu tố ngoại vi Bổ sung cho các chất vận chuyển này là hoạt động trao đổi chất của các tế bào ruột với nồng độ cao của các enzym cytochrom (pha I) và enzyme liên hợp (pha II) Các

enzyme này được biết là chuyển hóa nhiều loại thuốc và tiền đề cho rất nhiều tương

tác thuốc và thuốc-chất dinh dưỡng

Các tế bào biểu mô bề mặt của ruột non được đổi mới nhanh chóng và thường xuyên Mất khoảng hai ngày để các tế bào của tá tràng được thay mới hoàn toàn Do tốc độ thay mới nhanh chóng, biểu mô ruột dễ bị ảnh hưởng bởi các yếu tố khác nhau

có thể ảnh hưởng đến sự tăng sinh Sự tiếp xúc của ruột với bức xạ ion hóa và thuốc gây độc tế bào (như chất đối kháng axit folic và colchicine) làm giảm tốc độ đổi mới

tế bào

2.5 Ruột già

Ruột già, thường được gọi là đại tràng, có hai chức năng chính: hấp thụ nước

và chất điện giải, lưu trữ và loại bỏ phân Ruột già, có đường kính lớn hơn ruột non (6 cm), được nối với ruột sau tại điểm nối hồi tràng Thành của hồi tràng có một lớp cơ dày lên gọi là cơ thắt hồi tràng, tạo thành van hồi tràng, có chức năng chính là ngăn dòng chảy ngược của phân từ đại tràng vào ruột non Theo quan điểm chức năng, ruột già có thể được chia thành hai phần Nửa gần, chủ yếu liên quan đến sự hấp thu, bao gồm manh tràng, đại tràng lên và các phần của đại tràng ngang Nửa xa, liên quan đến việc lưu trữ và di chuyển khối lượng phân, bao gồm một phần của đại tràng ngang và

đi xuống, trực tràng và vùng hậu môn, kết thúc ở cơ thắt hậu môn bên trong

Ở người, ruột già thường nhận khoảng 500 mL dịch dạng lỏng (chyme) Khi khối dịch này này di chuyển dần xuống qua ruột già, nước sẽ bị hấp thụ dần và tạo ra chất nhầy đặc dần lại, cuối cùng là một khối vật chất rắn Do khả năng hấp thụ nước hiệu quả, trong số 500 mL bình thường đến ruột già, khoảng 80 mL được loại bỏ khỏi ruột dưới dạng vật liệu phân

Về mặt cấu trúc, ruột già tương tự như ruột non, mặc dù biểu mô bề mặt của ruột già thiếu nhung mao Niêm mạc cơ, giống như trong ruột non, bao gồm các lớp hình tròn bên trong và lớp dọc bên ngoài Nói chung, hầu hết sự hấp thu thuốc không xảy ra ở ruột già, ngoại trừ thuốc đặt với cơ chế hấp thu thuốc khác hoàn toàn so với thuốc dùng đường uống đề cập tới trong bài này,

2.6 Màng tế bào

Mô hình khảm chất lỏng (fluid mosaic model), giải thích sự khuếch tán xuyên

tế bào của các phân tử phân cực Theo mô hình này, màng tế bào bao gồm các protein hình cầu được nhúng trong một chất lỏng động với chất nền lipid kép (Hình 1) Các protein này cung cấp một con đường để chuyển có chọn lọc các phân tử phân cực nhất định và các ion tích điện qua hàng rào lipid Các protein xuyên màng nằm rải rác khắp màng có tác dụng như các lỗ nhỏ với vai trò là kênh dẫn nước, ion và các chất hòa tan như urê có thể di chuyển qua màng

Hình 1: Màng tế bào với lớp lipid kép.

Sự hấp thu thuốc hay các chất qua màng tế bào này có thể diễn ra theo một số

cơ chế như sau: :

● Khuếch tán thụ động: Thuốc kị nước có thể đi qua tế bào hoặc đi xung quanh

nó Nếu thuốc có trọng lượng phân tử thấp và là chất ưa béo thì màng tế bào lipid không phải là hàng rào ngăn cản sự khuếch tán và hấp thu thuốc Khuếch tán thụ động là quá trình các phân tử khuếch tán một cách tự phát từ vùng có nồng độ cao hơn sang vùng có nồng độ thấp hơn Quá trình này là thụ động vì không tiêu tốn

● Vận chuyển trung gian: Trong ruột, thuốc và các phân tử khác có thể đi qua tế bào biểu mô ruột bằng cơ chế khuếch tán hoặc qua trung gian chất mang Nhiều hệ thống vận chuyển qua trung gian chất mang chuyên biệt có trong cơ thể, đặc biệt là trong ruột để hấp thụ các ion và chất dinh dưỡng cần thiết cho

cơ thể

● Vận chuyển tích cực: Vận chuyển tích cực là một quá trình qua màng qua trung gian chất mang đóng vai trò quan trọng trong quá trình hấp thu qua đường tiêu hóa và bài tiết ở thận và mật của nhiều loại thuốc và chất chuyển hóa Một số thuốc không tan trong lipid giống với các chất chuyển hóa sinh lý tự nhiên (như 5- fluorouracil) được hấp thu qua đường tiêu hóa bởi quá trình này Vận

chuyển tích cực được đặc trưng bởi sự vận chuyển thuốc theo độ gradient nồng

độ - nghĩa là từ vùng có nồng độ thuốc thấp đến vùng có nồng độ cao Do đó, đây là hệ thống tiêu tốn nhiều năng lượng Ngoài ra, vận chuyển tích cực là một quá trình chuyên biệt đòi hỏi chất mang liên kết với thuốc để tạo thành phức hợp chất mang - thuốc đưa thuốc qua màng và sau đó phân ly thuốc ở phía bên kia của màng

● Vận chuyển vesicular: Một ví dụ về hiện tượng xuất bào là sự vận chuyển một protein như insulin từ các tế bào sản xuất insulin của tuyến tụy vào không gian ngoại bào Các phân tử insulin đầu tiên được đóng gói thành các túi nội bào, sau đó hợp nhất với màng sinh chất để giải phóng insulin ra bên ngoài tế bào

● Vận chuyển qua lỗ (Đối lưu): Các phân tử rất nhỏ (như urê, nước và đường) có thể nhanh chóng đi qua màng tế bào, như thể màng chứa các kênh hoặc lỗ rỗng Mặc dù các lỗ như vậy chưa bao giờ được quan sát trực tiếp bằng kính hiển vi, nhưng mô hình thẩm thấu thuốc qua các lỗ nước được sử dụng để giải thích sự bài tiết thuốc qua thận và sự hấp thu thuốc vào gan

● Sự hình thành cặp ion: Thuốc điện ly mạnh là các phân tử ion hóa hoặc tích điện cao, chẳng hạn như các hợp chất nitơ bậc bốn có giá trị pKa cực lớn Thuốc điện giải mạnh duy trì điện tích của chúng ở mọi giá trị pH sinh lý và thấm qua màng kém Khi thuốc bị ion hóa liên kết với một ion mang điện trái dấu, một cặp ion được hình thành trong đó điện tích chung của cặp đó là trung hòa Phức hợp thuốc trung tính này khuếch tán qua màng dễ dàng hơn Ví dụ,

sự hình thành các cặp ion để tạo điều kiện hấp thu thuốc đã được chứng minh đối với propranolol, một loại thuốc cơ bản tạo thành phức ion với axit oleic và quinin, tạo thành phức ion với hexyl salicylate

3 SO SÁNH CÁC YẾU TỐ SINH LÝ Ở CÁC ĐOẠN CỦA ĐƯỜNG TIÊU HOÁ (GIT) CÓ ẢNH HƯỞNG ĐẾN HẤP THU THUỐC

3.1 pH và diện tích bề mặt

pH

Màng Cung

cấp máu

Diện tích

bề mặt

Thời gian transit By-pass

liver Khoang

miệng

thu nhanh với liều thấp

Nhỏ Ngắn trừ khi

được kiểm soát

Có

Thực

quản

dày, hầu như không hấp thụ

kéo dài vài giây (trừ một số thuốc viên bao coated)

Dạ dày 1,7 - 3,5

phân

huỷ, acid

yếu

không bị

phân ly

bình thường

lỏng) - 120 phút (thức ăn rắn), quá trình làm rỗng dạ dày chậm có thể làm giảm sự hấp thụ của ruột

Không

Tá tràng

(đoạn

đầu ruột

non)

5 - 7

ống mật,

đặc tính

hoạt

động bề

Bình thường

tốt rất lớn rất ngắn (12 cm),

hiệu ứng cửa sổ

Không

Ruột non 6 -7 Bình

thường

Tốt rất lớn,

dài 6 m,

80 cm 2

/cm

Khoảng 3 giờ không

lắm, dài khoảng 1.5 m 4

Dài, tới 24 h đại tràng

dưới và trực tràng: có

Mức độ ion hóa đóng một vai trò quan trọng trong việc quyết định tốc độ hòa tan thuốc và tính thấm của thuốc GIT Giá trị pH tại vị trí hấp thụ là một yếu tố quan trọng trong việc tạo điều kiện thuận lợi hoặc ức chế sự hòa tan và hấp thụ của các phân tử thuốc với khả năng ion hóa khác nhau (3) Bảng 3 thể hiện giá trị pH khác nhau tại các đoạn khác nhau của GIT Có thể thấy, dịch dạ dày có tính axit cao nhất, thường dao động từ pH 1,7 đến pH 3,5 Giá trị pH này tăng nhanh chóng khi di

chuyển từ dạ dày xuống ruột non Dịch tụy (200–800 mL / ngày) có nồng độ

bicarbonate cao, có tác dụng trung hòa dịch dạ dày đi vào tá tràng và do đó giúp điều chỉnh độ pH của chất lỏng ở vùng trên của ruột Trung hòa dịch vị có tính axit trong tá tràng là để tránh tổn thương biểu mô ruột, bảo vệ hoạt động của các enzym tuyến tụy

và ngăn ngừa sự kết tủa của axit mật - kém hòa tan ở pH thấp Độ pH của dịch ruột tăng dần khi di chuyển theo hướng xa, từ khoảng 5,7 ở môn vị đến 7,7 ở hỗng tràng gần Các chất lỏng trong ruột già thường được coi là có độ pH từ 7 đến 8

Giá trị pH có thể ảnh hưởng đến sự hấp thụ thuốc theo nhiều cách khác nhau

Vì hầu hết các loại thuốc là axit yếu hoặc bazơ yếu, và vì độ hòa tan trong nước của

các hợp chất này bị ảnh hưởng bởi pH, tốc độ hòa tan từ dạng bào chế, đặc biệt là

viên nén và viên nang, phụ thuộc vào pH Thuốc axit dễ hòa tan nhất trong môi trường kiềm và do đó sẽ có tốc độ hòa tan trong dịch ruột lớn hơn so với dịch dạ dày Các thuốc trung tính sẽ hòa tan dễ dàng nhất trong các dung dịch axit và do đó, tốc độ hòa tan trong dịch dạ dày sẽ lớn hơn so với dịch ruột Vì hòa tan là một bước tiền đề để

hấp thu và thường là quá trình chậm nhất, đặc biệt là đối với các thuốc tan trong nước kém, nên pH sẽ ảnh hưởng lớn đến tốc độ của quá trình hấp thu tổng Hơn

nữa, vì vị trí hấp thu thuốc chủ yếu là ruột non, nên có vẻ như các thuốc trung tính (neutral) hòa tan kém (ví dụ: dipyridamole, ketaconazole, và diazepam) trước tiên phải hòa tan trong dịch vị có tính axit để được hấp thu tốt từ ruột, nhưng tỷ lệ hòa tan trong dịch ruột sẽ thấp

Tuy nhiên, có nhiều loại thuốc bị phân huỷ hoá học và không bền trong môi trường acid hoặc kiềm nên sẽ ảnh hưởng tới sự hấp thu những loại thuốc này Vì tốc

độ và mức độ phân huỷ tỉ lệ thuận với nồng độ của thuốc trong dung dịch, người ta