Bài giảng nguyên tắc sử dụng kháng sinh

Nội dung bài giảng T ình hình sử dụng kháng sinh không hợp lý và hậu quả  Phân loại kháng sinh  Đặc điểm của một số nhóm KS thông dụng  Nguyên tắc sử dụng kháng sinh trong trị liệu 

Nguyên tắc sử dụng kháng sinh

Nội dung bài giảng

 T ình hình sử dụng kháng sinh không hợp lý và hậu quả

 Phân loại kháng sinh

 Đặc điểm của một số nhóm KS thông dụng

 Nguyên tắc sử dụng kháng sinh trong trị liệu

 Triển vọng phát triển thuốc kháng sinh

T ình trạng sử dụng kháng sinh không hợp lý và hậu quả

Bác sĩ chỉ định KS như thế nào?

Nghiên cứu thực trạng sử dụng

KS và kháng KS tại VN (2008)

 49,7% người dân ở thành thị và 28,2% ở nông thôn

yêu cầu bán KS không có đơn

 T ình hình kháng kháng sinh tăng nhanh báo động

Hậu quả của việc sử dụng kháng

sinh không hợp lý

Vi sinh vật kháng kháng sinh tăng

Tỷ lệ thương tật và tử vong tăng

Chi phí điều trị bệnh tăng

Kế hoạch hành động quốc gia về chống kháng thuốc gđ 2013-2020

Tăng nhận thức về kháng KS

Hướng dẫn sử dụng kháng sinh

(BYT, 2015)

 Kiến thức cơ bản về kháng sinh

Quan hệ tương tác giữa KS-vật chủ-VK

FH.Kayser, Medical microbiology, 2005

Phân loại thuốc kháng sinh

 Định nghĩa: thuốc tiêu diệt hoặc làm chậm quá trình phát

triển của vi khuẩn.

 Phân loại: theo cấu trúc hóa học

Phân loại thuốc kháng sinh

 Phân loại theo cơ chế tác dụng:

 KS tác động lên thành tế bào VK

 KS tác động lên màng tb gây tăng tính thấm và thoát

cơ chất nội bào của VK

 KS tác động lên tổng hợp protein của VK

 KS tác động lên tổng hợp acid folic của VK

 KS tác động lên DNA

Phân loại thuốc kháng sinh

 Phân loại theo mức độ tác động lên vi khuẩn

 KS kìm khuẩn (Bacteriostatics)

 KS diệt khuẩn (Bactericides)

Phân loại thuốc kháng sinh

 Kháng sinh kìm khuẩn: tác động vào quá trình nhân lên

của VK, làm chậm sự nhân lên và giảm số lượng VK.

Phân loại thuốc kháng sinh

 Kháng sinh diệt khuẩn: tác động vào sự toàn vẹn của tế

bào VK: thành tế bào, màng tế bào

Nhóm KS beta-lactam

 PBP (Penicillin Binding Protein):

 Là nhóm các protein có ái lực cao với penicillin Phần lớn cácPBP tham gia vào qúa trình hình thành vách tế bào VK Ức chếPBP gây ra sự bất thường của vách tế bào VK như: kéo dàivách, mất tính thấm đặc biệt, tổn thương và ly giải

 Một số PBP là các enzyme:

 D-alanin carboxypeptidase, peptidoglycan transpeptidase,peptidoglycan endopeptidase

Cơ chế tác dụng của KS beta-lactam

Alan R Hauser, Antibiotic basics for clinicians, 2007

Cơ chế tác dụng của KS beta-lactam (tiếp)

Alan R Hauser, Antibiotic basics for clinicians, 2007

Cơ chế tác dụng của KS beta-lactam (tiếp)

Goodman and Gilman’s Manual of pharmacology and therapeutics, 2008

Chỉ định của PCNNhóm thuốc

Streptococcus.pyogene Neisseria meningitidis

PCN V s H influenza

S.viridans S.pneumoniae

Ampicillin Amoxicillin

S.pyogenes S.viridans

Neisseria meningitidis

H influenza

Borrelia burgdorferi

AminoPCN

S.pneumoniae Enterobacteria

Ampi/sulb Amox/clav

Staphylococcus aureus Neisseria spp Streptococcus.pyogene H influenza

Bacteroides spp Borrelia

S.pneumoniae

Chỉ định của KS beta-lactam khác

Cefazolin, cephalexin…

Staphylococcus aureus Streptococcus.pyogenes S.viridans

E.coli Klebsiella pneumoniae Proteus mirabilis

CG1

S.pneumoniae

Cefuroxime Cefoxitin Cefaclor…

Staphylococcus aureus Streptococcus.pyogenes S.viridans

cefotetan có

td lên VK kỵ khí

Klebsiella pneumoniae Proteus mirabilis H.influenza , Neisseria spp

CG2

CG3

S.pneumoniae

Cefotaxime Ceftriaxone Cefixime…

Staphylococcus aureus Streptococcus.pyogenes S.viridans

burgdorferi Klebsiella pneumoniae

Proteus mirabilis

S.pneumoniae H.influenza, Neisseria spp

Một vài Enterobacteria

Cefepime Ceftaroline Ceftozolane

Staphylococcus aureus Streptococcus.pyogenes S.viridans

E.coli Klebsiella pneumoniae Proteus mirabilis H.influenza, Neisseria spp Nhiều Enterobacteria P.aeruginosa

CG4 + 5

S.pneumoniae

Imipenem Meropenem Ertapenem

Staphylococcus aureus Streptococcus.pyogenes S.viridans

H.influenza Neisseria spp Nhiều chủng Enterobacteria P.aeruginosa

Nhiều loại

VK kỵ khí

Carbapenem

S.pneumoniae

Chỉ định ưu tiên của CS trên lâm sàng

 CG1: hiệu quả cao trong điều trị NK da, mô mềm do

S.aureus, S.pyogenes.

 CG2: điều trị nhiễm khuẩn do S.pneumoniae, tốt hơn CG1

nhưng vẫn kém hơn amoxicillin Cefoxitin, cefotetan có td tốt trong điều trị NK kỵ khí.

 CG3: điều trị S.pneumoniae tốt hơn CG2, tác dụng trên

nhiều loại VK Ceftriaxone có td trên mọi chủng gonorrhea, ceftriaxone và cefotaxime kết hợp với vancomycin và amoxicillin có td tốt trên viêm màng não.

 CG4 +5: chủ yếu dùng điều trị NK bệnh viện.

Độc tính của KS beta-lactam

 PCN: ADR thường xảy ra với tỷ lệ 3-10% bệnh nhân ADR

nghiêm trọng nhất là SPV Ngoài ra có thể gặp ADR nhẹ như buồn nôn, nôn, tiêu chảy…

 CS: ADR ít gặp hơn với PCN SPV có thể xảy ra Ngoài ra

có thể gặp hiện tượng dị ứng chéo với PCN.

 CBP: Có thể xảy ra co giật, đặc biệt khi sử dụng

imipenem.

 Thay đổi các lỗ (Porin): VK Gr (-) thay đổi cấu trúc các lỗ trênvách tế bào ngăn cản KS xâm nhập vào bên trong tb VK.

 Bơm KS ra ngoài (Efflux pumps): Nhiều protein VK được sửdụng như chiếc bơm, bơm KS bên trong tb VK trở lại môitrường bên ngoài tb, đặc biệt ở VK Gr(-)

 Qúa trình xâm nhập của KS qua màng cơ chất của TB VK phụthuộc vào cơ chế vận chuyển tích cực đòi hỏi môi trường cóoxy V ì vậy Aminosid không có tác dụng kháng VK kỵ khí, ví

dụ khi điều trị ổ abcess

 Gentamicin: điều trị nhiễm khuẩn Gr (-): E.coli, P aeruginosa,

Chỉ định của aminosid (tiếp)

 Aminosid có độc tính cao nên ít được sử dụng trong điều

trị nhiễm khuẩn Gr (+) do có nhiều loại KS khác hiệu quảcao và an toàn hơn thay thế, chủ yếu được chỉ định trongnhiễm khuẩn Gr (-): VK lao, VK dịch hạch, pseudomonas,enterobacter…

 Nhiều chủng VK đã kháng hoàn toàn aminosid như

Enterococcus faecalis, Enterococcus faecium VK kháng với

gentamicin kháng chéo với amikacin, tobramycin,kanamycin, neltimicin Cơ chế kháng KS là do VK ngăn cản

sự xâm nhập của KS vào bên trong tb hoặc thay đổi cấutrúc protein của ribosom VK

 Aminosid thường được sử dụng kết hợp với penicillin hoặc

vancomycin do có tác dụng hiệp đồng

Độc tính của KS aminosid

 Aminosid phân bố nhiều trên vỏ thận và vùng tai trong.

 Độc tính trên thính giác:

 Liên quan tới tất cả aminosid

 Do aminosid tích lũy tại vùng tai trong gây tổn thương tới dâythần kinh thính giác gây giảm thính lực và điếc không hồiphục

 Neomycin, kanamycin và amikacin thường xuyên gây tổnthương thính lực nhất

 Dùng kết hợp với thuốc lợi tiểu quai như furosemid có thể làmtăng độc tính này

Độc tính của KS aminosid (tiếp)

 Độc tính trên thận:

 Khoảng 8-26% bệnh nhân được điều trị với aminosid trongthời gian vài ngày được phát hiện bị thiểu năng thận nhẹ cóhồi phục

 Độc tính do sự tích lũy aminosid tại ống lượn gần của thậngây tổn thương ống thận, đôi khi hoại tử ống thận

 Thuốc liên quan nhiều nhất là neomycin, gentamicin vàtobramycin

 Các thuốc khác dùng đồng thời có thể tăng độc tính trên thậncủa aminosid như amphotericin B, vancomycin, ACEIs,cisplatin và cyclosporin

Điều chỉnh liều của aminosid trên bệnh

nhân suy thận

Goodman and Gilman’s Manual of pharmacology and therapeutics, 2008

Nhóm macrolid

 Cơ chế tác dụng: KS tác động vào tiểu thể 50S của ribosom

VK làm ngưng trệ sinh tổng hợp protein Tuy nhiên tácdụng này có tính thuận nghịch

 Có tác dụng lên VK Gr (+), Gr (-), VK không điển hình(mycoplasma, rickettsia và chlamydia) Tuy nhiên, tác dụngcủa macrolid không thực sự mạnh trên bất cứ nhóm VKnào

 Macrolid thường được chỉ định trong nhiễm khuẩn hô hấp

hoặc trong một số trường hợp đặc biệt (H.pylori).

Cơ chế tác dụng của KS macrolid

Goodman and Gilman’s Manual of pharmacology and therapeutics, 2008

Haemophylus influenza Bordetella pertusis Chlamydia spp.

Chỉ định của KS macrolid

 Erythromycin: điều trị nhiễm H.influenza đường hô hấp.

Tác dụng kém nên được thay thế bởi các macrolid khác

 Clarythromycin: dẫn xuất bán tổng hợp của erythromycin,

tác dụng trên H.influenza mạnh hơn erythromycin.

 Azithromycin: tác dụng mạnh trên H.influenza, tác dụng

kéo dài do thuốc phân bố nhiều trong cơ và được giảiphóng từ từ theo thời gian

 Roxythromycin: phổ tác dụng như erythromycin, tác dụng

trên legionella pneumophila (gây bệnh Legionnaire, một

dạng viêm phổi) mạnh hơn erythromycin

Độc tính của KS macrolid

 Macrolid khá an toàn cho người bệnh

 Một số macrolid có thể gây sóng QT kéo dài (gây tăngnhịp tim)

 Một số tác dụng phụ nhẹ trên đường tiêu hóa như buồnnôn, nôn hoặc tiêu chảy

 Erythromycin và clarithromycin ức chế enzyme chuyểnhóa (CYP3A4) gây tăng nồng độ trong máu các thuốc kếthợp: glucocorticoid, carbamazepine, theophyllin, digoxin,valproic acid, statin…; azithromycin không gây ảnhhưởng

VK kháng KS macrolid

 50% VK kháng PNC kháng macrolid.

 Hiện tượng kháng chéo giữa các macrolid.

 Cơ chế kháng thuốc của VK

 Thay đổi cấu trúc màng tế bào VK khiến cho KS khóthấm vào bên trong tb

 Thay đổi vị trí tác động cuả KS: một số VK methyl hóatiểu thể 50S

 Đột biến vị trí tác động của KS trên ribosom

Nhóm KS quinolone

 Cơ chế tác dụng: KS ức chế các enzyme DNA gyrase vàtopoisomerase IV, làm ngưng trệ quá trình nhân đôi củaDNA VK

 Mặc dù tế bào nhân thực không có DNA gyrase vàtopoisomerase IV, song vấn đề quinolone có ảnh hưởngtới DNA tế bào vật chủ vẫn đang được tranh luận

 Quinolone được chia thành 4 thế hệ:

 Q1: nalidixic acid…

 Q2: ciprofloxacin, norfloxacin, ofloxacin, perfloxacin…

 Q3: levofloxacin, sparfloxacin…

 Q4: gatifloxacin, moxifloxacin…

Haemophilus influenza Enterobacteria

Gr (-)

Pseudomonas aeruginosa Clostridia spp

Bacteroides spp

Kỵ khí

Chlamydia Mycoplasma pneumoniae

Không điển hình

Legionella spp Mycobacterium tuberculosis M.avium

Mycobacteria

M.leprae

Chỉ định của KS quinolone (tiếp)

 Nhiễm khuẩn đường tiết niệu: hiệu quả cao hơncotrimoxazol

 Viêm tuyến tiền liệt: ciprofloxacin, norfloxacin và ofloxacin

có tác dụng tốt trên viêm TTL không đáp ứng vớicotrimoxazol

 Viêm đường hô hấp đặc biệt là viêm phổi cộng đồng mắc

phải: Q4 đạt hiệu quả điều trị tốt trên S.pneumoniae.

 Nhiễm khuẩn xương, khớp, mô mềm: điều trị 4-6 tuần vớiquinolon có tác dụng tốt trên viêm xương tủy, kết hợp các

ks khác điều trị nhiễm khuẩn xương, mô mềm chân ở bệnhnhân ĐTĐ

Độc tính của KS quinolone

 ADR thường gặp nhất liên quan tới GI: buồn nôn, nôn,bụng đầy hơi

 Tiêu chảy và viêm ruột kết do ks ít gặp

 Tăng nhạy cảm với ánh sáng

 Hiếm khi xảy ra viêm gân hoặc đứt gân Achilles

 Chống chỉ định dùng quinolon cho trẻ em do ADR viêmkhớp

 Gatifloxacin chống chỉ định cho người bệnh ĐTĐ do ADRrối loạn kiểm soát đường huyết

VK kháng KS quinolon

 Cơ chế VK kháng thuốc là đột biến DNA gyrase và

topoisomerase IV

 Quinolon dùng kết hợp với các KS khác có thể bị

kháng chéo do VK tự tạo các kênh bơm KS khác ra

khỏi tế bào và bơm luôn cả quinolon ra ngoài

 VK kháng mạnh quinolon là nhóm Pseudomonas,

Staphylococcus,

S.pneumoniae.

Vancomycin và linezolid

1.Vancomycin: KS thuộc nhóm glycopeptid, tiêu diệt VK bằng cách ức chế tổng hợp thành tế bào VK.

Cơ chế tác dụng của vancomycin

 Vancomycin có tác dụng tốt trên VK Gr (+) kể cả cácchủng kháng methicillin VK Gr (-) và mycobacteria đãkháng lại vancomycin.

 S.aureus kháng vancomycin do plasmid từ E.faecalis đã

kháng vancomycin

 Vancomycin nên được chỉ định cho các trường hợp nhiễmtrùng nặng, đặc biệt nhiễm tụ cầu kháng methicillin, cáctrường hợp nhiễm khuẩn do lọc máu hoặc thẩm phânmàng bụng với 1 liều dùng hàng tuần và có thể trộn lẫnvào dịch thẩm phân Vancomycin có thể thay thế beta-lactam trong trường hợp bệnh nhân dị ứng với các thuốcnày

2.Linezolid: kháng sinh được FDA chấp thuận năm

2000, cơ chế kháng khuẩn do ks gắn với vị trí A trêntiểu thể 50S của ribosom VK ức chế quá trình sinhtổng hợp protein của VK

 Linezolid không bị kháng chéo với bất kỳ nhóm ksnào khác

 Hiện tượng kháng thuốc xuất hiện ở nhómentercoccus và staphylococcus do VK gây đột biếnmột đoạn gene trên ribosom

Cơ chế kháng khuẩn của

linezolid

 Linezolid có tác dụng tốt trên nhiều VK Gr (+), kémtrên VK Gr (-).

 Linezolid được chỉ định trong trường hợp VK khángvancomycin đặc biệt là nhiễm khuẩn bệnh viện do

S.aureus kháng methicillin, viêm phổi cộng đồng mắc

phải nhiễm S.pneumoniae kháng PCN, nhiễm khuẩn

da do tụ cầu…

 Linezolid chỉ nên được chỉ định trong nhiễm khuẩn

đã kháng đa thuốc

Nguyên tắc sử dụng kháng sinh

7 nguyên tắc sử dụng kháng sinh

Xác định chính xác nguyên nhân gây bệnh

Lựa chọn đúng kháng sinh, thời điểm và độ dài đợt điều trị

Lựa chọn kháng sinh theo kinh nghiệm khi chưa có kết quả xác định nguyên nhân gây bệnh

Lưu ý đặc điểm dược động học của kháng sinh

Phối hợp các kháng sinh

Sử dụng kháng sinh dự phòng

Giám sát sử dụng thuốc kháng sinh

(1): Xác định chính xác nguyên

nhân gây bệnh

 Các tác nhân gây bệnh cho người có thể là virus, vikhuẩn, nấm, sinh vật đơn bào, (protozoa) hoặc kísinh vật (giun, sán) Các kháng sinh thông dụng đa sốchỉ có tác dụng với vi khuẩn, một số ít có tác dụngvới virus, nấm gây bệnh, sinh vật đơn bào Mỗi nhómkháng sinh lại có tác dụng với một số loại vi khuẩnnhất định Do đó, trước khi đi đến quyết định sửdụng một loại kháng sinh nào đó cần phải thực hiệnhai bước sau đây:

 Thăm khám lâm sàng

 Xác định vi khuẩn gây bệnh

 Khi có bằng chứng rõ ràng về nguyên nhân gây bệnhqua kết quả kháng sinh đồ hoặc các xét nghiệm visinh vật khác cần chỉ định kháng sinh có hiệu quả caonhất với độc tính thấp nhất, phổ tác dụng hẹp nhằmtiêu diệt tác nhân gây bệnh và hạn chế kháng thuốc.

(2) Lựa chọn đúng kháng sinh, thời điểm và độ dài đợt điều trị

 Lựa chọn kháng sinh phải phù hợp với vi khuẩn gây

bệnh

 Tuỳ theo vị trí nhiễm khuẩn, thầy thuốc có thể dự đoán khả

năng nhiễm loại vi khuẩn nào và căn cứ vào phổ kháng sinh

mà lựa chọn thuốc thích hợp

 Đánh giá độ nhạy cảm của vi khuẩn với kháng sinh dựa vàokháng sinh đồ

 Kháng sinh đồ là phương pháp xác định độ nhạy cảm của vi

khuẩn với thuốc kháng sinh từ đó có thể chọn ra đượckháng sinh hiệu quả nhất điều trị bệnh nhiễm khuẩn

 Lựa chọn kháng sinh theo vị trí nhiễm khuẩn.

 Kháng sinh phải thâm nhập được vào ổ nhiễm khuẩn

để phát huy tác dụng

 Bác sĩ phải nắm vững các đặc tính được động học củathuốc lựa chọn được kháng sinh thích hợp

Vi khuẩn gây bệnh theo vị trí nhiễm khuẩn

Vị trí nhiễm khuẩn

Viêm họng đỏ

Loại vi khuẩn gây bệnh thường gặp

Streptococcus pyogenes ( group A) Staphyloccoccus, Streptococcus

Kỵ khí Viêm amygdal

Viêm tai giữa cấp có chảy

mủ ở trẻ em

H influenza (+++), S.pneumonia (++), S.aureus, Enterobacteries Streptococcus , Actinomyces

Kỵ khí Nhiễm khuẩn răng miệng

Nhiễm khuẩn hô hấp dưới S.pneumonia ( 50%), H.influenzae, S.aureus,

mắc phải ở cộng đồng Klebsiella pnemonie, Mycoplasma,

Legionella pneumophyla, Clamydia pneumonie, Moxarella cataralis

Klebsiella, Enterobacter, Serratia, Pseudomonas, proteus indol (+) Citrobacter, Providencia Staphylococcus (++) Dược thư quốc gia,

Trứng cá, chốc lở, mụn

Streptococcus pyogenes