PowerPoint Presentation BỘ MÔN DƯỢC LÝ I Giảng viên Phan Thị Hằng ĐT 0919045090 Gmail Phanhangdh97gmail com TRƯỜNG CAO ĐẲNG Y TẾ QUẢNG BÌNH Khoa Dược BÀI MỞ ĐẦU Dược lý học(Pharmacology) là môn học nghiên cứu về tác động giữa thuốc và cơ thể Khi thuốc vào trong cơ thể, thuốc được cơ thể tiếp nhận như nào và cơ thể đã phản ứng ra sao dưới tác dụng của thuốc Dược động học (Pharmacokinetics) Nghiên cứu về sự tiếp nhận của cơ thể đối với thuốc, bao gồm Hấp thu Phân bố Chuyển hóa Thải trừ Dược lực h.
Trang 1BỘ MÔN DƯỢC LÝ IGiảng viên: Phan Thị Hằng
ĐT: 0919045090 Gmail: Phanhangdh97@gmail.comTRƯỜNG CAO ĐẲNG Y TẾ QUẢNG BÌNH
Khoa Dược
Trang 3BÀI MỞ ĐẦU
Ngoài ra, DL còn nghiên cứu những vấn đề:
- Dược lý thời khắc: Nghiên cứu ảnh hưởng của nhịp sinh học
- Dược lý di truyền: Nghiên cứu tác dộng của thuốc trên những bệnh lý mang tính di truyền
- Dược lý cảnh giác (cảnh giác thuốc): Nghiên cứu về những phản ứng không mong muốn của thuốc trong quá trình sử dụng thuốc với liều
thường dùng
Trang 4TRƯỜNG CAO ĐẲNG Y TẾ QUẢNG BÌNH Khoa Dược
HẤP THU, PHÂN BỐ, CHUYỂN HOÁ, THẢI TRỪ
VÀ DƯỢC ĐỘNG HỌC CƠ BẢN
Giảng viên: Phan Thị Hằng ĐT: 0915173111
Trang 5DƯỢC LÝ I
CHƯƠNG I HẤP THU, PHÂN BỐ, CHUYỂN HOÁ, THẢI TRỪ
Trang 61 Trình bày được quá trình hấp thu, phân bố, chuyển hóa và thải trừ của thuốc.
2 Trình bày được các thông số dược động học cơ bản
MỤC TIÊU BÀI HỌC
Trang 7I Hấp thu ( A bsorption)
II Phân bố ( D istribution)
III Chuyển hóa ( M etabolism)
IV Thải trừ ( E limination)
NỘI DUNG BÀI HỌC
Trang 9Receptor protein
Channel protein
Gated channel protein
1 Hấp Thu: là sự xâm nhập của thuốc vào vòng tuần hoàn chung của cơ thể
1.1 Vận chuyển thuốc qua màng sinh học
Màng tế bào: nhiều loại tế bào khác nhau nhưng thuộc tính và chức năng giống nhau, mỏng, đàn hồi, có tính chọn lọc
- Thành phần: Protein và lipid
I HẤP THU
Trang 10I HẤP THU
1.1 Vận chuyển thuốc qua màng sinh học
a, Khuếch tán thụ động( Khuếch tán đơn thuần)
thuốc
b
Trang 11I HẤP THU
1.1 Vận chuyển thuốc qua màng sinh học
a, Khuếch tán thụ động( Khuếch tán đơn thuần)
định luật Fick:
Trong đó :
dQ: Biến thiên về lượng thuốc
dt: Biến thiên về thời gian
D: Hệ số khuếch tán của chất khuếch tán
S: diện tích bề mặt của màng
e: Bề dày của màng
(C1-C2): Chênh lệch nồng độ giữa 2 bên màng
•
Trang 12I HẤP THU
1.1 Vận chuyển thuốc qua màng sinh học
b, Khuếch tán thuận lợi : là quá trình khuếch tán có sự tham gia của chất vận chuyển hay gọi là chất mang (carrier)
Trang 13I HẤP THU
1.1 Vận chuyển thuốc qua màng sinh học
c, Vận chuyển tích cực: là loại vận chuyển nhờ có chất mang
d, Lọc:
- Các phân tử lượng thấp (100-200 Dalton) hòa tan trong nước
- Do sự chênh lệch áp suất thuỷ tĩnh hoặc áp suất thẩm thấu giữa 2 bên màng
- Phụ thuộc vào đường kính, số lượng ống dẫn, áp suất thuỷ tĩnh, áp suất thẩm thấu
e,Ngoài ra còn theo cơ chế ẩm bào, thực bào…
Trang 14I HẤP THU
1.2 Các đường đưa thuốc vào cơ thể và sự hấp thu thuốc:
a, Hấp thu qua khoang niêm mạc miệng:
Ngậm đặt dưới lưỡi :
Áp dụng cho các thuốc chống đau thắt ngực, co thắt phế quản: nitroglycerin, isosorbid dinitrat, nifedipin, isoprenalin và một số hormon…
Trang 15I HẤP THU
1.2 Các đường đưa thuốc vào cơ thể và sự hấp thu thuốc:
a, Hấp thu qua khoang niêm mạc miệng:
Ngậm đặt dưới lưỡi :
Chỉ dùng được cho các thuốc:
Áp dụng cho các thuốc chống đau thắt ngực, co thắt phế quản: nitroglycerin, isosorbid dinitrat, nifedipin, isoprenalin và một số hormon…
Trang 16I HẤP THU
1.2 Các đường đưa thuốc vào cơ thể và sự hấp thu thuốc:
b, Hấp thu qua niêm mạc dạ dày:
Niêm mạc dạ dày chủ yếu niêm mạc tiết:
Chỉ hấp thu thuốc acid yếu, thuốc có hệ số phân bố lipid/ nước cao
Trang 17I HẤP THU
1.2 Các đường đưa thuốc vào cơ thể và sự hấp thu thuốc:
c, Hấp thu qua niêm mạc ruột non: thuốc hấp thu tốt nhất.
thu ở hỗng tràng phần còn lại hấp thu ở đây
- Có chứa nhiều enzym: Dịch tuỵ, dịch ruột, dịch mật,
- Có nhiều chất mang
Trang 18I HẤP THU
1.2 Các đường đưa thuốc vào cơ thể và sự hấp thu thuốc:
d, Hấp thu qua niêm mạc ruột già:
Trang 19I HẤP THU
1.2 Các đường đưa thuốc vào cơ thể và sự hấp thu thuốc:
d, Hấp thu qua niêm mạc ruột già: - Cuối ruột già(trực tràng):
Tĩnh mạch phong phú nên thuốc hấp thu tốt:
+ Điều trị tại chổ như: Trĩ, táo bón, viêm trực tràng,…
+ Dùng toàn thân như: thuốc ngủ, an thần, hạ sốt, giảm đau
Lưu ý vì thuốc hấp thu nhanh, nồng độ cao, tác dụng nhanh hơn đường uống
Trang 20I HẤP THU
1.2 Các đường đưa thuốc vào cơ thể và sự hấp thu thuốc:
g, Hấp thu qua đường tiêm dưới da, tiêm bắp thịt và tiêm tĩnh mạch
Trang 21I HẤP THU
1.2 Các đường đưa thuốc vào cơ thể và sự hấp thu thuốc:
g, Hấp thu qua đường tiêm dưới da, tiêm bắp thịt và tiêm tĩnh mạch
- Tiêm dưới da hoặc tiêm bắp thịt thuốc hấp thu nhanh hơn hoàn toàn hơn so với đường uống và ít rủi ro hơn so với tiêm tĩnh mạch
- Tiêm tĩnh mạch là đưa thuốc trực tiếp vào máu nên thuốc hấp thu hoàn toàn: can thiệp nhanh với Thuốc như giải độc, truyền máu, hoặc không tiêm bắp với những chất hoại tử như dd
Chú ý: Không tiêm tĩnh mạch các hỗn dịch, dd Dầu, các chất gây kết tủa protein huyết tương và các chất không đồng tan với máu gây tắc mạch
•
Trang 22I HẤP THU
1.2 Các đường đưa thuốc vào cơ thể và sự hấp thu thuốc:
h, Hấp thu qua đường hô hấp:
Phổi được cấu tạo từ các ống dẫn khí(phế quản và tiểu phế quản) có mao mạch
Trang 23I HẤP THU
1.2 Các đường đưa thuốc vào cơ thể và sự hấp thu thuốc:
i, Hấp thu quan da: tác dụng tại chổ, thuốc hấp thu kém, nếu da bị tổn thương thuốc sẽ hấp thu nhiều có thể gây độc nếu tổn thương diện rộng
Trang 24I HẤP THU
1.2 Các đường đưa thuốc vào cơ thể và sự hấp thu thuốc:
k, Hấp thu qua các đường khác:
• …
Trang 25HẤP THU
1.3 Một số thông số dược động học liên quan đến quá trình hấp thu
a, Diện tích dưới đường cong(AUC): của đồ thị biểu diễn sự biến thiên của nồng độ thuốc trong huyết tương theo thời gian.
Trang 26Diện tích dưới đường cong(AUC):
Posaconazol (Td: ngăn ngừa nhiễm trùng nấm )
Trang 27HẤP THU
1.3 Một số thông số dược động học liên quan đến quá trình hấp thu
b, Sinh khả dụng cuả thuốc: F là mức độ và tốc độ xâm nhập của thuốc vào vòng tuần hoàn chung của cơ thể ở dạng còn hoạt tính so với liều
dùng
- Tiêm tĩnh mạch F=1(100%), Uống F<1 vì trong quá trình hấp thu thuốc bị giữ lại một phần trong gan
Trang 28HẤP THU
1.3 Một số thông số dược động học liên quan đến quá trình hấp thu
b, Sinh khả dụng cuả thuốc:
Sinh khả dụng tuyệt đối:
Là tỷ lệ giữa sinh khả dụng của các đường dùng khác so với SKD đường tiêm tĩnh mạch của một thuốc
F1= 100% ( AUC po Uống; AUCiv đường tiêm)
=> Giá trị của sinh khả dụng cũng là giá trị của sinh khả dụng tuyệt đối
•
Trang 29HẤP THU
1.3 Một số thông số dược động học liên quan đến quá trình hấp thu
b, Sinh khả dụng cuả thuốc:
Sinh khả dụng tương đối:
là tỷ lệ giữa hai giá trị khả dụng của hai dạng bào chế khác nhau của cùng một thuốc dùng qua đường uống
F2= 100%
Nếu chế phẩm thử có SKD=80-125% so với chế phẩm đối chiếu được coi là tương đương sinh học
=> Đánh giá tương đương sinh học giữa 2 chế phẩm => Giúp lựa chọn được đúng chế phẩm thay thế
•
Trang 302 Phân bố:
Huyết tương Mô
Thuốc + Protein Tích lũy
Trang 311 Thuốc Liên Kết với Protein huyết tương:
D,…)
- Tùy theo cấu trúc hóa học của thuốc liên kết với protein theo cơ chế khác nhau như liên kết ion, liên kết hydro, liên kết lưỡng cực Thuốc ở dạng liên kết không có tác dụng chỉ khi ở dạng tự do mới có tác dụng
Thuốc + Protein Thuốc – Protein
(luôn ở dạng cân bằng thuốc liên kết với protein trong huyết tượng là phần dữ trữ trong cơ thể)
* Chú ý: Nếu sử dụng 2 thuốc có thể cạnh tranh liên kết đặc biệt là giữa 2 thuốc sự chênh lệch lớn về ái lực đối với protein huyết tương, trong thực
tế lâm sàng đã có những tai biến do canh tranh huyết tương.
II PHÂN BỐ
Trang 322 Phân bố thuốc đến các tổ chức
Phụ thuộc vào các yếu tố:
+ Kích thước phân tử
+ Hệ số phân bố lipid/nước
+ Ái lực của thuốc đối với một số mô
II PHÂN BỐ
Trang 332 Phân bố thuốc đến các tổ chức
a, Phân bố thuốc vào não và dịch não tuỷ:
Hàng rào máu – não:
II PHÂN BỐ
Trang 342 Phân bố thuốc đến các tổ chức
a, Phân bố thuốc vào não và dịch não tuỷ:
II PHÂN BỐ
Trang 352 Phân bố thuốc đến các tổ chức
b, Phân bố thuốc qua rau thai:
Hàng rào nhau thai:
+ Hợp bào lá nuôi
+ Nhung mao đệm
+ Nội mô các mao mạch rốn
- Thời kỳ đầu (25µm) thời kỳ cuối (2-6µm) diện tích trao đổi lớn (50m²), lưu lượng máu cao (500mL/phút)
II PHÂN BỐ
Trang 362 Phân bố thuốc đến các tổ chức
b, Phân bố thuốc qua rau thai:
- 12 tuần đầu thai kỳ một số thuốc có thể gây độc cho phôi thai gây quái thai: thalidomide, các chất chống chuyển hoá tế bào…
II PHÂN BỐ
Trang 383 Thông số dược động học liên quan đến quá trình phân bố:
Thể tích phân bố là thể tích giả định của các dịch cơ thể mà thuốc có trong cơ thể phân bố với nồng độ bằng nồng độ thuốc trong huyết tương
Mục đích:
II PHÂN BỐ
Trang 392.3: Thông số dược động học liên quan đến quá trình phân bố:
Vd=
Vd: thể tích dịch cơ thể mà nồng độ thuốc phân bố bằng với nồng độ thuốc trong huyết tương
D: Liều dung coi như được hấp thu hoàn toàn(tiêm tĩnh mạch)
Cp: Nồng độ thuốc trong huyết tương
Liều dùng D(100%) hoàn toàn lượng thuốc trong cơ thể Ab nên từ Vd có thể tính được lượng thuốc có trong cơ thể
Ab=D=Vd*Cp
•
II PHÂN BỐ
Trang 402.3: Thông số dược động học liên quan đến quá trình phân bố:
Thể tích phân bố phụ thuộc:
=> Vd càng lớn nghĩa là thuốc có khả năng tập trung phân bố tại các mô
II PHÂN BỐ
Trang 41DƯỢC LÝ I
CHƯƠNG I HẤP THU, PHÂN BỐ, CHUYỂN HOÁ, THẢI TRỪ
Trang 42Chuyển hóa (sinh chuyển hóa) đối với thuốc là quá trình biến đổi của thuốc trong cơ thể dưới ảnh hưởng của các enzym tạo nên những chất ít nhiều khác với chất mẹ, được gọi là chất chuyển hóa
III CHUYỂN HÓA
Bản chất là biến đổi thuốc trong cơ thể từ không phân cực thành phân cực hoặc từ
phân cực yếu thành phân cực mạnh để dễ đào thải
Trang 433.1 Ảnh hưởng của chuyển hoá đối với tác dụng sinh học và độc tính của thuốc
III CHUYỂN HÓA
Trang 443.2 Những phản ứng chuyển hoá
Thuốc PhaseI Phase II
Oxy hoá khử Liên hợp với
Thuỷ phân Acid Glucuronic
Trang 453.2 Những phản ứng chuyển hoá
a, Phản ứng chuyển hoá phase I
+ Phản ứng oxy hoá: Quan trọng và phổ biến nhất
Xảy ra ở gan, xúc tác bởi enzym cytocrom P450 (CytP450)
NADPH + O2 + CytP450 + H+ + MH -> M-OH + H2O + NADP+ Một số loại phản ứng oxy hóa:
III CHUYỂN HÓA
Trang 463.2 Những phản ứng chuyển hoá
a, Phản ứng chuyển hoá phase I
+ Phản ứng khử:
Enzym xúc tác: NADP, NADPH
Enzym xúc tác: Enzym Nitroreductase
Một số loại phản ứng: Khử aldehyde, khử nitro, khử carboxyl, khử azo
Ví dụ: Prontosil bị khử thành sulfanilamide có tác dụng kìm khuẩn,
Chloramphenicol bị khử thành dẫn chất amin mất tác dụng,…
III CHUYỂN HÓA
Trang 473.2 Những phản ứng chuyển hoá
a, Phản ứng chuyển hoá phase I
+ Phản ứng thủy phân:
Xảy ra ở huyết tương, gan, ruốt,
Chất có nhóm chức: Ester, amid, glycoside trợ timEnzym: esterase > amidase
III CHUYỂN HÓA
Trang 483.2 Những phản ứng chuyển hoá
b, Phản ứng chuyển hoá Phase II(phản ứng liên hợp)
+ Liên hợp với acid glucuronic: Phổ biến nhất
Acid glucuronic chỉ liên hợp sau khi được hoạt hóa bởi Acid uridin diphosphate glucuronic (DUPGA)enzym UDP glucuronyl transferase (Chủ yếu ở gan)
Xảy ra với các nhóm chức: Hydroxyl, carbonyl, amin
Sản phẩm: Glucuro liên hợp
III CHUYỂN HÓA
Trang 493.2 Những phản ứng chuyển hoá
b, Phản ứng chuyển hoá Phase II(phản ứng liên hợp)
+ Liên hợp với glycin
Xảy ra với các chất có nhóm chức: Carboxyl mạch thẳng hoặc thơmXúc tác bởi enzym: acyltransferase
Tạo thành amid tương ứng
+ Liên hợp với sulfat
Nhóm chức: alcol, phenol, amin thơm…
Sản phẩm: Sulfat liên hợp phân cực mạnh dễ thải trừ
Enzym: Sulfotransferase
III CHUYỂN HÓA
Trang 503.2 Những phản ứng chuyển hoá
b, Phản ứng chuyển hoá Phase II(phản ứng liên hợp)
+Liên hợp với acetyl
Nhóm chức: amin bậc 1, các hydrazide, sulfonamide…Enzym xúc tác; Acetyltransferase
Sản phẩm: Chất chuyển hóa ít phân cực hơn chất mẹ
+ Liên hợp với methyl
Nhóm chức: oxygen, nitrogen, sulfur
Sản phẩm: chất chuyển hóa ít phân cực hơn chất mẹEnzym: Methyltransferase
III CHUYỂN HÓA
Trang 513.2 Những phản ứng chuyển hoá
b, Phản ứng chuyển hoá Phase II(phản ứng liên hợp)
+ Liên hợp với glutathione
Dẫn chất: Halogen, epoxid
Enzym: Glutathion S-transferase
Sản phẩm: Glutathion liên hợp -> acid mercapturic phân cực mạnh
=> Ý nghĩa lớn trong việc phòng ngừa ngộ độc
III CHUYỂN HÓA
Trang 523.3 Cảm ứng enzym và ức chế enzym
a, Cảm ứng enzyme: là hiện tượng tăng cường mức độ enzym chuyển hoá thuốc dưới ảnh hưởng của một chất nào đó
Kết quả: Tăng chuyển hóa, rút ngắn thời gian bán thải của thuốc, ảnh hưởng đến tác dụng của thuốc
+ Giảm hoặc mất tác dụng của thuốc
+ Tăng tác dụng hoặc tang độc tính của thuốc
+ Một số thuốc sau khi dùng nhắc lại nhiều lần sẽ gây cảm ứng enzym chính nó, gây hiện tượng quen thuốc
Chất cảm ứng enzym: Phenobarbital, Rifampicin, Diazepam,…
III CHUYỂN HÓA
Trang 54Các thuốc đều thải trừ qua đường tự nhiên:
• Các chất tan trong nước thải qua thận
• Các chất không tan thải qua phân,
• Các chất khí chất dễ bay hơi thải qua phổi
Mỗi thuốc có thể được thải trừ đồng thời qua nhiều đường khác nhau tuỳ thuộc vào cấu trúc hoá học, tính chất lý hoá của dạng thuốc, dạng bào chế và đường dung của thuốc.
IV THẢI TRỪ
Trang 564.1 Thải trừ qua thận: Là đường thải trừ quan trọng nhất, Có khoảng 90% thuốc thải trừ qua thận
Thuốc không liên kết với protein huyết tương của các chất tan trong nước được thải
qua thận theo cơ chế:
IV THẢI TRỪ
Trang 574.1 Thải trừ qua thận:
a, Lọc qua cầu thận:
Tốc độ lọc phụ thuộc các yếu tố:
IV THẢI TRỪ
Trang 584.1 Thải trừ qua thận:
b Tái hấp thu ở ống thận
Phụ thuộc:
Những chất tan trong lipid dễ tái hấp thu qua ống thận và ngược lại
c Bài tiết ở ống thận:
Chất mang vận chuyển acid và chất mang vận chuyển base
IV THẢI TRỪ
Trang 594.1 Thải trừ qua thận:
d, Một số yếu tố ảnh hưởng đến thải trừ thuốc qua thận:
• pH nước tiểu
IV THẢI TRỪ
Trang 60IV THẢI TRỪ
Trang 614.2 Thải trừ qua đường tiêu hoá:
- Không tan, không hấp thu thải qua phân
- Bài tiết qua nước bọt, mật, dịch dạ dày …qua đường tiêu hoá
a, Bài tiết qua mật:
Chất đào thải:
Phân tử lượng cao, không tan, không hấp thu
Vận chuyển từ gan đến mật theo cơ chế khuếch tán đơn thuân hay vận chuyển tích cực
IV THẢI TRỪ
Trang 624.2 Thải trừ qua đường tiêu hoá:
a, Bài tiết qua mật:
Từ mật đổ vào ruột, tái hấp thu ở ruột rồi đổ vào gan => Chu kì gan ruột:+ Tăng thời gian tác dụng
+ Bảo quản được các chất
+ Lưu lại thuốc lâu hơn trong cơ thể
IV THẢI TRỪ
Trang 634.2 Thải trừ qua đường tiêu hoá:
b, Bài tiết qua dịch dạ dày:
pH dạ dày rất acid (1-3) còn
pH của huyết tương hơi kiềm(7,4)
Base yếu sẽ có nồng độ trong dạ dày cao hơn nồng độ trong hyết tương
c, Bài tiết nước bọt: quinin, atropin, strychnine, penicillin
IV THẢI TRỪ
Trang 644.3 Thải trừ qua đường hô hấp:
Chất khí, lỏng dễ bay hơi như ether, tinh dầu, chloroform, alcol Một số chất thải trừ qua phế nang theo cơ chế khuếch tán đơn thuần
Thuốc ít tan trong huyết tương và tang lượng máu tới phổi thì thải trừ tăng
Các đường thải trừ khác:
IV THẢI TRỪ
Trang 654.4 Một số thông số dược động học liên quan đến quá trình thải trừ
a, Độ thanh lọc Cl: (hệ số thanh thải) của cơ thể đối với một thuốc là thể tích máu hoặc huyết tương được cơ thể loại bỏ hoàn toàn thuốc đó trong một đơn vị thời gian
Trang 664.4 Một số thông số dược động học liên quan đến quá trình thải trừ
a, Độ thanh lọc Cl: (hệ số thanh thải) của cơ thể đối với một thuốc là thể tích máu hoặc huyết tương được cơ thể loại bỏ hoàn toàn thuốc đó trong một đơn vị thời gian
F: Sinh khả dụng của thuốc
D: Liều dùng
AUC: Diện tích dưới đường cong
Còn được tính như sau Cl= Cl gan + Cl thận+ Cl cơ quan khác
IV THẢI TRỪ
Cl
Trang 67
4.4 Một số thông số dược động học liên quan đến quá trình thải trừ:
a, Độ thanh lọc
+ Độ thanh lọc của gan(Clgan): Clgan= Q.E
Q: lưu lượng máu qua gan
E: là hệ số chiết tách của gan E
Cv Nồng độ thuố ở máu vào gan( máu động mạch) Cr: Nồng độ máu ra khỏi gan( máu tĩnh mạch)
+ Độ thanh lọc ở thận( Cl thận): Cl thận=
Q: tốc độ bài tiết nước tiểu
Cu Nồng độ thuốc trong nước tiểu
Cp Nồng độ thuốc trong huyết tương
Tính được tốc độ thải trừ thuốc: Vc=Q.Cu=Cl.Cp
•
IV THẢI TRỪ