Báo cáo độ ổn định viên nén bao phim bicalutamid 50 mg

TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y DƯỢC CẦN THƠ KHOA DƯỢC LBM HÓA PHÂN TÍCH KIỂM NGHIỆM – ĐỘC CHẤT (( BÁO CÁO CHUYÊN ĐỀ ĐỘ ỔN ĐỊNH THUỐC Giảng viên hướng dẫn GS Nguyễn Đức Tuấn Người thực hiện Lê Văn Bẩy MSHV 20121010507 Chuyên ngành KIỂM NGHIỆM THUỐC – ĐỘC CHẤT Mã số DK01021 Cần Thơ – 2021 ĐỀ CƯƠNG NGHIÊN CỨU ĐỘ ỔN ĐỊNH Mã số SCB01 VIÊN NÉN BAO PHIM BICALUTAMID 50 MG Ngày 01052016 Thông tin sản phẩm Tên sản phẩm Viên nén bao phim Bicalutamid 50 mg Hoạt chất Hàm.

Trang 1

LBM HÓA PHÂN TÍCH - KIỂM NGHIỆM – ĐỘC CHẤT

- -BÁO CÁO CHUYÊN ĐỀ

ĐỘ ỔN ĐỊNH THUỐC

Giảng viên hướng dẫn: GS Nguyễn Đức Tuấn

Người thực hiện: Lê Văn Bẩy

MSHV: 20121010507 Chuyên ngành: KIỂM NGHIỆM THUỐC – ĐỘC CHẤT

Mã số: DK01021

Cần Thơ – 2021

Trang 2

Thông tin sản phẩm

Tên sản phẩm Viên nén bao phim Bicalutamid 50 mg

Hoạt chất/ Hàm lượng Bicalutamide 50 mg

Quy cách đóng gói Hộp 02 vỉ, vỉ 10 viên.

Trang 3

1 Mục đích

Để xác định tuổi thọ và đánh giá độ ổn định của sản phẩm do việc nâng quy mô từ nghiên cứu và phát triển sang quy mô sản xuất

2 Thiết kế nghiên cứu

Sản phẩm được ép trong vỉ PVC và được bảo quản ở nhiệt độ dưới 300C, nơi khômát, tránh ánh sáng

2.2 Kế hoạch thử nghiệm

2.2.1 Điều kiện bảo quản và khoảng thời gian lấy mẫu

Viên nén bao phim bicalutamid 50 mg được đưa vào ép vỉ PVC, mỗi vỉ 10 viên, hộp

02 vỉ được đựng trong một hộp giấy carton và bảo quản ở các điều kiện:

Điều kiện dài hạn:

Nhiệt độ 30oC, độ ẩm tương đối 75%

0, 3, 6, 9, 12, 18, 24, 36, 48, 60tháng

Lão hóa cấp tốc:

Nhiệt độ 40oC, độ ẩm tương đối 75%

0, 1, 2, 3, 4, 5, 6 tháng

VIÊN NÉN BAO PHIM BICALUTAMID 50 MG Ngày: 01/05/2016

Trang 4

Các mẫu được lấy ra khỏi nơi bảo quản đúng ngày thử như đã ghi trong thời gian biểu

và việc phân tích phải được tiến hành không muộn hơn 4 tuần kể từ khi lấy mẫu ra khỏi nơibảo quản

Quy trình thử: Theo tiêu chuẩn cơ sở số: 0290 – B – 001 - 16 Các thông số được thửnghiệm là:

b Định tính: Trong sắc ký đồ dung dịch thử phần định lượng phải có pic có thời gian lưu

tương ứng với thời gian lưu của bicalutamide trong sắc ký đồ của dung dịch chuẩn

c Độ đồng đều khối lượng: Thực hiện theo Dược điển Việt Nam V, 2017, phụ lục 11.3

Trang 5

d Độ hoà tan

d1.Điều kiện hòa tan

- Thiết bị : Kiểu cánh khuấy

- Môi trường : 1000 ml dung dịch SDS 1,0 % (w/v)

- Tốc độ quay : 50 vòng/ phút

- Thời gian : 45 phút

d2.Tiến hành

- Dung dịch chuẩn: Cân chính xác một lượng Bicalutamide 25 mg trong bình định

mức 50 ml, thêm dung dịch SDS 1,0 % vừa đến vạch Pha loãng 2 ml dung dịch trên vàobình định mức 100 ml và định mức vừa đủ với môi trường hòa tan Lọc qua màng lọc 0,45

µm, lấy dịch lọc đo hấp thu tại bước sóng 270 nm

- Dung dịch thử: Lấy viên cho vào cốc hòa tan, đến thời gian quy định 45 phút, lọc.

Hút chính xác 5 ml dung dịch này cho vào bình định mức 20 ml, thêm dung dịch SDS 1,0 %đến vạch, lắc đều, lọc qua màng lọc 0,45 µm Lấy dung dịch vừa lọc đo hấp thu tại bướcsóng 270 nm

a x x xC A

AE, AS: Độ hấp thu của dung dịch thử và dung dịch chuẩn

CS: Nồng độ của Bicalutamide trong dung dịch chuẩn (mg/ml)

a: Hàm lượng nhãn (mg/1 viên)

1000: Thể tích môi trường hòa tan (ml)

Trang 6

e Tạp chất liên quan: 4 – Amino -2-(trifluoromethyl)benzonitril

e.1 Điều kiện sắc ký

- Pha động: Tetrahydrofuran – Acetonitril – Nước ( 20 :15 :65)

e.2 Chuẩn bị dung dịch 1, dung dịch 2 và dung dịch phân giải như phần định lượng

- Dung dịch chuẩn: Cân chính xác khoảng 20 mg bicalutamide chuẩn đối chiếu vào

bình định mức 100 ml, thêm 65 ml tetrahydrofuran, siêu âm 10 phút, để nguội, pha loãngđến vạch bằng tetrahydrofuran Lọc và pha loãng 2 ml dung dịch này trong bình định mức

20 ml bằng pha động Dung dịch có nồng độ 0,02 mg/ml Lọc qua màng lọc 0,45 µm

- Dung dịch thử: Cân chính xác một lượng bột thuốc tương ứng với 50 mg

bicalutamide vào bình định mức 25 ml, thêm 2 ml tetrahydrofuran, siêu âm 10 phút, đểnguội, pha loãng đến vạch bằng pha động Dung dịch có nồng độ 2,0 mg/ml Lọc qua mànglọc 0,45 µm

- Dung dịch placebo: Cân chính xác một lượng placebo tương ứng với 50 mg

bicalutamid vào bình định mức 25 ml, thêm 2 ml tetrahydrofuran, siêu âm 10 phút, để nguội,pha loãng đến vạch bằng pha động Lọc qua màng lọc 0,45 µm

- Dung dịch phân hủy: Hòa tan khoảng 10 mg bicalutamide chuẩn trong 20 ml dung

dịch NaOH 1 N, đun cách thủy trong 2 giờ Lọc qua màng lọc 0,45 µm

Kiểm tra tính tương thích hệ thống: Tiến hành sắc ký với dung dịch phân giải, sắc ký 6 lần

đối với dung dịch chuẩn, dung dịch placebo, dung dịch phân hủy

- Cách tiến hành: Tiến hành sắc ký dung dịch phân hủy để xác định pic của

4-Amino-2-(trifluoromethyl)benzonitril, (tỷ số thời gian lưu giữa pic tạp so với bicalutamide làkhoảng 0,4 - 0,5)

Tiến hành sắc ký lần lượt với dung dịch chuẩn, dung dịch thử

Trang 7

Phần trăm của 4-amino-2-(trifluorometthyl)benzonitril trong viên được tính theo công thức:

C x S

S H

E

S S

SS : Diện tích pic của bicalutamide trong sắc ký đồ của dung dịch chuẩn

CS : Nồng độ bicalutamide trong dung dịch chuẩn (mg/ml)

CE : Nồng độ của bicalutamide trong dung dịch thử (mg/ml)

F = 1,4 : Hệ số hiệu chỉnh tương đối của 4-amino-2-(trifluoromethyl)benzonitril

Yêu cầu: Hệ số đối xứng của pic bicalutamid nhỏ hơn 2,0 và độ lệch chuẩn tương đối diện

tích pic của 6 lần tiêm dung dịch chuẩn không được lớn hơn 2,0 %, hệ số phân giải giữa piccủa chuẩn bicalutamide và chuẩn bicalutamide tạp B phải lớn hơn 1,9

Bỏ qua tất cả các peak trên sắc ký đồ của mẫu trắng và mẫu tá dược

Dung dịch 1: Cân chính xác khoảng 40 mg bicalutamide chuẩn đối chiếu vào bình định mức

50 ml, thêm 35 ml tetrahydrofuran, siêu âm 10 phút, để nguội, pha loãng đến vạch bằngtetrahydrofuran

Trang 8

Dung dịch 2: Cân chính xác 10 mg bicalutamide tạp B chuẩn đối chiếu vào bình định mức

25 ml, thêm 15 ml dung dịch tetrahydrofuran, siêu âm 15 phút, để nguội pha loãng đến vạchbằng tetrahydrofuran

Dung dịch phân giải: Hút chính xác 5 ml dung dịch (1) và 5 ml dung dịch (2) cho vào bình

định mức 100 ml, thêm pha động đến vạch

Dung dịch chuẩn: Pha loãng 5 ml dung dịch (1) trong bình định mức 100 ml bằng pha động.

Dung dịch có nồng độ 0,04 mg/ml Lọc qua màng lọc 0,45 µm

Dung dịch thử: Cân 20 viên đã loại bỏ lớp bao phim, tính khối lượng trung bình viên, cân

chính xác một lượng bột thuốc tương ứng với 50 mg bicalutamide vào bình định mức 100

ml, thêm 75 ml tetrahydrofuran, siêu âm 10 phút, để nguội, pha loãng đến vạch bằngtetrahydrofuran Lọc và pha loãng 2 ml dung dịch trong bình định mức 25 ml bằng phađộng Dung dịch có nồng độ 0,04 mg/ml Lọc qua màng lọc 0,45 µm

Tương thích hệ thống: Tiến hành sắc ký với dung dịch phân giải, sắc ký 6 lần đối với dung

dịch chuẩn, hệ số đối xứng của pic bicalutamide nhỏ hơn 2,0 và độ lệch chuẩn tương đốidiện tích pic của 6 lần tiêm dung dịch chuẩn không được lớn hơn 2,0 %; hệ số phân giải giữapic tạp bicalutamide-B đối chiếu và bicalutamide không nhỏ hơn 1,9; số đĩa lý thuyết củapic bicalutamide lớn hơn 2000

Tiến hành sắc ký lần lượt đối với dung dịch chuẩn và dung dịch thử

Hàm lượng % của bicalutamide C18H14F4N2O4S trong được tính theo công thức:

100

m

M x D x HLN

Cc x Sc

St

Trong đó:

St, Sc : Diện tích pic của bicalutamide trong sắc ký đồ của dd thử và dd chuẩn

Cc : Nồng độ bicalutamide trong dung dịch chuẩn (mg/ml)

Dt : Độ pha loãng của dung dịch thử

M : Khối lượng trung bình bột thuốc (mg)

m : Khối lượng mẫu thử (mg)

HLN : Hàm lượng nhãn bicalutamide trong một viên (mg)

Trang 9

3 Số lượng mẫu thử (của một lô/một điều kiện bảo quản)

Nghiên cứu cấp tốc:

(Việc quan sát được thực hiện trên các viên dùng thử các tiêu chuẩn khác)

- Định tính : Dùng chung chỉ tiêu hàm lượng

- Độ đồng đều khối lượng : 20 viên

- Độ hoà tan : 06 viên

(Việc quan sát được thực hiện trên các viên dùng thử các tiêu chuẩn khác)

- Định tính : dùng chung chỉ tiêu hàm lượng

- Độ đồng đều khối lượng : 20 viên

- Độ hoà tan : 06 viên

- Hàm lượng : 20 viên

- Tạp chất : dùng chung chỉ tiêu hàm lượngTổng số viên cho 1 lần thử = 46 viên (làm tròn thành 50 viên)

Trang 10

= 42 hộp + 01 vỉ = 850 viên.

Trang 11

4 THỜI GIAN BIỂU NGHIÊN CỨU ĐỘ ỔN ĐỊNH

Viên nén bao phim Bicalutamid 50 mg Ngày 01/05/2016

Cấp tốc: Nhiệt độ 40oC ± 2oC/độ ẩm tương đối 75% ± 5%

Điều kiện dài hạn: Nhiệt độ 30oC ± 2oC/độ ẩm tương đối 75% ± 5%

Người xét duyệt Người kiểm tra Người soạn thảo

Trang 12

Mẫu báo cáo

THÀNH PHẨM THUỐC: VIÊN NÉN BAO PHIM BICALUTAMID 50 MG

Loại nghiên cứu: Độ ổn định và xác định tuổi thọ thuốc

Mục tiêu: Độ ổn định của thành phẩm thuốc được bảo quản ở điều

kiện dài hạn và điều kiện cấp tốcThời gian nghiên cứu: 60 tháng

Nơi sản xuất: Công ty cổ phần dược phẩm X

Đơn vị nghiên cứu độ ổn định: Phòng nghiên cứu và phát triển

Ds Nguyễn Văn AĐảm bảo chất lượng: Ds Trần Thị B

Trang 13

1 Chịu trách nhiệm

Người chịu trách nhiệm Phòng/Địa điểm Chịu trách nhiệm

Ds Nguyễn Văn A Nghiên cứu phát triển

- Lưu và bảo quản mẫutheo điều kiện quy định

- Báo cáo kết quả

Ds Trần Thị B Phòng kiểm nghiệm Thử nghiệm độ ổn định

Tuổi thọ:

Thành phẩm có tuổi thọ dự kiến 5 năm, và sẽ được tính toán lại đưa ra tuổi thọ antoàn nhất cho sản phẩm sẽ được đăng ký lưu hành trên thị trường

Hướng dẫn bảo quản:

Bảo quản ở nhiệt độ dưới 300C, nơi khô mát, tránh ánh sáng

3 Mục tiêu

Mục tiêu của nghiên cứu này là đánh giá độ ổn định của viên nén bicalutamid 50 mgđược bảo quản ở điều kiện dài hạn và điều kiện cấp tốc Các mẫu thuốc được lật ngược đểthuốc chắc chắn tiếp xúc với hệ thống bao bì đóng gói

Trang 14

Thông tin chi tiết về các lô thuốc viên nén bao phim Bicalutamid 50mg đem thử nghiệm độ ổn định được liệt kê trong bảng sau:

Hàm lượng/viên Lô số

Sản xuất

Quy mô Cỡ lô (viên) Ngày

sản xuất

Nơi sản xuất

50 mg/viên

NC010516 NC020516 NC030516

05/05/2016 05/05/2016 05/05/2016

Dược phẩm X

Pilot Pilot Sản xuất

100.000 100.000 500.000

5 Thành phần

1 viên nén bao phim bicalutamid 50 mg có chứa:

Bicalutamide

Tinh bột sắn

Lactose

Povidon k30

Talc

Magnesium stearate

Colloidal anhydrous silica

Hydroxylpropyl methylcellulose

Propylene glycol 6000

Titandioxyd

50,0 44,0 22,1 3,8 3,0 1,25 1,25 2,6 1,0 1,0

Trang 15

Điều kiện bảo quản Khoảng thời gian thử (tháng)

Nhiệt độ 30oC ± 2oC

Độ ẩm tương đối 75% ± 5% x - - x - - X x x x x x x xNhiệt độ 40oC ± 2oC

Độ ẩm tương đối 75% ± 5% x X x x x x X - - - - - - Các mẫu thuốc khác nhau của các thành phẩm thuốc đã được đóng gói đã được thử theo lịch

-trình sau đây:

7 Quy trình phân tích

Các phép thử độ ổn định của viên nén bao phim bicalutamid 50 mg đã được tiến hành theo

phương pháp thử Tiêu chuẩn cơ sở số: 0290 – B – 01 - 16

Trong quá trình thử nghiệm về độ ổn định, các chỉ tiêu chính để đánh giá độ ổn định được

ghi ở bảng dưới đây:

Độ đồng đều khối lượng DĐVN V ± 7,5 % so với khối lượng trung bìnhviên.

Không được ít hơn 80,0% lượngBicalutamide C18H14F4N2O4S so vớihàm lượng ghi trên nhãn được hoà tantrong 45 phút

Hàm lượng của Bicalutamide(C18H14F4N2O4S) trong mỗi viên phảiđạt từ 90,0 % - 110,0 % so với hàmlượng ghi trên nhãn, tính theo khốilượng trung bình viên

Tạp chất liên quan TCCS Giới hạn 4 – Amino

-2-(trifluoromethyl)benzonitril: Không quá 0,1 %

Trang 16

Hình thức viên không có biến đổi gì đáng kể.

9.2 Độ ổn định hoá học

Độ ổn định ở điều kiện dài hạn

Bảo quản sau 60 tháng ở nhiệt độ 30oC/độ ẩm tương đối 75% không có ảnh hưởng gìđáng kể lên tính ổn định hoá học của thành phẩm thuốc

Chỉ tiêu độ hoà tan, hàm lượng bicalutamid, tạp chất liên quan đã không thay đổi đáng

kể sau khi bảo quản ở điều kiện dài hạn trong 60 tháng so với hàm lượng ban đầu của các lô

Trang 17

Tuổi thọ:

Căn cứ vào các số liệu về kết quả nghiên cứu đã xác định được tuổi thọ của thànhphẩm là 5 năm

Hướng dẫn bảo quản:

Bảo quản ở nhiệt độ dưới 300C, nơi khô mát, tránh ánh sáng

Trang 18

Hình thức Độ đồng đềukhối lượng Độ hoà tan Định lượng Tạp chất liên quan

Thời gian

(tháng) Điều kiện

Chỉ tiêu

Viên néntròn, baophim màutrắng

ĐạtĐạtĐạtĐạtĐạtĐạtĐạtĐạtĐạt

(88,34 % - 93,12 %)(87,09 %-93,22 %)(87,23 % - 96,08 %)(89,42 %-95,15 %)(88,77 % - 95,06 %)(90,32 %-97,65 %)(87,17 % - 91,08 %)(85,42 %-93,15 %)(85,11 %-94,02 %)

99,75 %99,18 %99,13 %98,53 %99,09 %98,17 %98,43 %97,67 %97,14 %

Đạt (0,027%)Đạt (0,019%)Đạt (0,016%)Đạt (0,040%)Đạt (0,031%)Đạt (0,032%)Đạt (0,026%)Đạt (0,031%)Đạt (0,043%)

Trang 19

khối lượng(tháng) Điều kiện

Chỉ tiêu

Viên néntròn, baophim màutrắng

ĐạtĐạtĐạtĐạtĐạtĐạt

(89,33 %-99,10 %)(89,08 % - 97,67 %)(87,42 %-95,91 %)(87,01 % - 95,37 %)(85,02 % - 96,11 %)(86,79 %-95,65 %)

97,53 %99,09 %98,17 %98,43 %97,67 %97,14 %

Đạt (0,021%)Đạt (0,016%)Đạt (0,017%)Đạt (0,022%)Đạt (0,035%)Đạt (0,042%)

± 7,5 % ≥ 80 % 90,0 % - 110,0 % ≤ 0,1 %

Trang 20

Chỉ tiêu

Viên néntròn, baophim màutrắng,

(87,19 %-97,58 %)(88,11 % - 96,79%)(89,34 % - 98,44 %) (89,12 %-95,66 %)(88,09 % - 96,33 %)(87,67 %-97,65 %)(86,16 % - 94,88 %)(85,78 %-92,91 %)(84,05 %-90,214%)

98,74 %99,21 %99,68 %98,43 %97,18 %98,06 %98,23 %96,54 %96,78 %

Đạt (0,016%)Đạt (0,019%)Đạt (0,021%)Đạt (0,041%)Đạt (0,033%)Đạt (0,035%)Đạt (0,029%)Đạt (0,041%)Đạt (0,051%)1

(88,56 % - 97,94 %)(86,99 %-93,64 %) (89,87 %-99,33 %) (87,23 % - 91,08 %)(89,42 %-95,15 %)(86,78 %-94,37 %)

99,12 %98,07 %99,24 %97,55 %96,98 %97,01 %

Bảng 3

Trang 21

khối lượng(tháng) Điều kiện

Chỉ tiêu

Viên néntròn, baophim màutrắng,

(90,43 %-95,11 %)(87,23 % - 96,08 %)(90,21 % - 97,92 %)(89,42 %-95,15 %)(88,77 % - 95,06 %)(90,32 %-97,65 %)(87,17 % - 91,08 %) (85,11 %-94,02 %)(85,42 %-93,15 %)

98,87 %99,64 %99,75 %98,98 %97,06 %97,19 %96,46 %95,98 %96,45 %

Đạt (0,008%)Đạt (0,012%)Đạt (0,015%)Đạt (0,025%)Đạt (0,031%)Đạt (0,0233%)Đạt (0,026%)Đạt (0,039%) Đạt (0,040%)1

(85,42 %-93,15 %) (85,42 %-93,15 %)(87,23 % - 91,08 %) (87,23 % - 91,08 %)(85,42 %-93,15 %)(85,42 %-93,15 %)

98,55 %99,13 %99,34 %97,98 %98,75 %97,32 %

Định dạng
Số trang	21
Dung lượng	233 KB