Phân tích tình hình sử dụng thuốc secukinumab trên bệnh nhân viêm cột sống dính khớp tại khoa cơ xương khớp bệnh viện bạch mai

Phân tích hiệu quả và các biến cố bất lợi ADE trong điều trị thuốc secukinumab trên bệnh nhân viêm cột sống dính khớp tại khoa Cơ Xương Khớp bệnh viện Bạch Mai.. Hiệu quả và các biến cố

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ

TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI

NGUYỄN THỊ HIẾU

PHÂN TÍCH TÌNH HÌNH SỬ DỤNG THUỐC SECUKINUMAB TRÊN BỆNH NHÂN VIÊM CỘT SỐNG DÍNH KHỚP TẠI KHOA CƠ XƯƠNG KHỚP BỆNH VIỆN BẠCH MAI

LUẬN VĂN THẠC SĨ DƯỢC HỌC

HÀ NỘI 2021

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ

TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI

NGUYỄN THỊ HIẾU

PHÂN TÍCH TÌNH HÌNH SỬ DỤNG THUỐC SECUKINUMAB TRÊN BỆNH NHÂN VIÊM CỘT SỐNG DÍNH KHỚP TẠI KHOA CƠ XƯƠNG KHỚP BỆNH VIỆN BẠCH MAI

LUẬN VĂN THẠC SĨ DƯỢC HỌC

CHUYÊN NGÀNH DƯỢC LÝ VÀ DƯỢC LÂM SÀNG

LỜI CẢM ƠN

Trong quá trình học tập và hoàn thành luận văn này, tôi đã nhận được sự hướng dẫn, giúp đỡ từ các thầy cô trong bộ môn Dược lí - Dược lâm sàng, phòng sau đại học, bệnh viện và các khoa phòng liên quan

Đặc biệt tôi xin được bày tỏ sự kính trọng và biết ơn sâu sắc tới TS.BS Bùi Hải Bình khoa Cơ Xương Khớp bệnh viện Bạch Mai; PGS.TS Nguyễn Thành Hải giảng viên Bộ môn Dược Lâm Sàng, trường Đại học Dược Hà Nội,

người đã trực tiếp hướng dẫn tận tình, tâm huyết giúp đỡ và định hướng cho tôi trong suốt quá trình học tập cũng như hoàn thiện luận văn

Tôi xin chân thành cảm ơn ban lãnh đạo bệnh viện, phòng kế hoạch tổng hợp, khoa Cơ Xương Khớp bệnh viện Bạch Mai đã ủng hộ, tạo điều kiện thuận lợi giúp đỡ tôi trong suốt quá trình học tập và nghiên cứu tại bệnh viện

Tôi xin bày tỏ lòng kính trọng, biết ơn chân thành đến các thầy cô trong

bộ môn Dược Lí - Dược Lâm Sàng, phòng sau đại học đã nhiệt tình giúp đỡ, đóng góp những ý kiên quý báu, hỗ trợ tôi trong quá trình học tập cũng như trong quá trình nghiên cứu hoàn thành đề tài luận văn thạc sĩ

Tôi xin gửi lời cảm ơn chân thành đến gia đình, bạn bè và anh chị em trong lớp cao học 24 đã động viên, chia sẻ với tôi trong suốt quá trình học tập

MỤC LỤC

ĐẶT VẤN ĐỀ 1

CHƯƠNG 1 TỔNG QUAN 3

1.1 ĐẠI CƯƠNG VỀ BỆNH VIÊM CỘT SỐNG DÍNH KHỚP 3

1.1.1 Định nghĩa: 3

1.1.2 Dịch tễ 3

1.1.3 Nguyên nhân và cơ chế bệnh sinh 4

1.1.4 Chẩn đoán bệnh viêm cột sống dính khớp 6

1.1.6 Điều trị bệnh viêm cột sống dính khớp 12

1.2 THUỐC SECUKINUMAB (FRAIZERON) 16

1.2.1 Dược động học: 17

1.2.2 Cơ chế tác dụng: 18

1.2.3 Tác dụng không mong muốn 18

1.2.4 Chỉ định: 20

1.2.5 Chống chỉ định: 21

1.2.6 Tương tác thuốc: 21

1.2.7 Liều dùng: 21

1.2.8 Cách dùng: 22

1.3 CÁC NGHIÊN CỨU VỀ TÌNH HÌNH SỬ DỤNG, HIỆU QUẢ VÀ AN TOÀN CỦA SECUKINUMAB TRONG ĐIỀU TRỊ VIÊM CỘT SỐNG DÍNH KHỚP 23

1.3.1 Trên thế giới 23

1.3.2 Tại Việt Nam 26

CHƯƠNG 2 ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 27

2.1 ĐỐI TƯỢNG NGHIÊN CỨU 27

2.1.1 Tiêu chuẩn chọn 27

2.1.2 Tiêu chuẩn loại trừ 27

2.2 ĐỊA ĐIỂM VÀ THỜI GIAN NGHIÊN CỨU 27

2.3 PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 27

2.3.1 Thiết kế nghiên cứu 27

2.3.2 Chọn mẫu nghiên cứu 27

2.3.3 Quy trình nghiên cứu 28

2.4 NỘI DUNG NGHIÊN CỨU 28

2.4.1 Khảo sát thực trạng sử dụng thuốc secukinumab trong điều trị viêm cột sống dính khớp tại khoa Cơ Xương Khớp bệnh viện Bạch Mai 28

2.4.2 Phân tích hiệu quả và các biến cố bất lợi (ADE) trong điều trị thuốc secukinumab trên bệnh nhân viêm cột sống dính khớp tại khoa Cơ Xương Khớp bệnh viện Bạch Mai 29

2.5 CÁC TIÊU CHUẨN NGHIÊN CỨU 30

2.5.1 Mức độ hoạt động của bệnh theo thang điểm BASDAI 30

2.5.2 Xét nghiệm miễn dịch xác định kháng nguyên bạch cầu HLA – B27 30

2.5.3 Lựa chọn thuốc trong điều trị VCSDK 30

2.5.4 Hiệu quả cải thiện bệnh trong điều trị secukinumab trên bệnh nhân nghiên cứu 31

2.5.5 ADE (các biến cố bất lợi) trong điều trị secukinumab trên bệnh nhân nghiên cứu 32

2.6 PHƯƠNG PHÁP XỬ LÝ SỐ LIỆU 34 CHƯƠNG 3 KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 35 3.1 KHẢO SÁT THỰC TRẠNG SỬ DỤNG THUỐC SECUKINUMAB TRONG ĐIỀU TRỊ VIÊM CỘT SỐNG DÍNH KHỚP 35

3.1.1 Đặc điểm chung của nhóm bệnh nhân nghiên cứu 353.1.2 Thực trạng sử dụng thuốc secukinumab trong điều trị VCSDK tại khoa Cơ Xương Khớp bệnh viện Bạch Mai 39

3.2 PHÂN TÍCH HIỆU QUẢ VÀ CÁC BIẾN CỐ BẤT LỢI TRONG ĐIỀU TRỊ SECUKINUMAB TRÊN BỆNH NHÂN VIÊM CỘT SỐNG DÍNH KHỚP 44

3.2.1 Hiệu quả của thuốc Secukinumab trong điều trị VCSDK 443.2.2 ADE (các biến cố bất lợi) trong điều trị secukinumab trên bệnh nhân nghiên cứu 51

CHƯƠNG 4 BÀN LUẬN 54 4.1 KHẢO SÁT THỰC TRẠNG SỬ DỤNG THUỐC SECUKINUMAB TRONG ĐIỀU TRỊ VIÊM CỘT SỐNG DÍNH KHỚP 54

4.1.1 Đặc điểm chung của nhóm bệnh nhân nghiên cứu 544.1.2 Thực trạng sử dụng thuốc secukinumab trong điều trị VCSDK tại khoa Cơ Xương Khớp bệnh viện Bạch Mai 59

4.2 PHÂN TÍCH HIỆU QUẢ VÀ CÁC BIẾN CỐ BẤT LỢI TRONG ĐIỀU TRỊ SECUKINUMAB TRÊN BỆNH NHÂN VIÊM CỘT SỐNG DÍNH KHỚP 63

4.2.1 Hiệu quả của thuốc Secukinumab trong điều trị VCSDK 63

4.2.2 ADE (các biến cố bất lợi) trong điều trị Secukinumab trên bệnh nhân nghiên cứu 67

4.3 ƯU NHƯỢC ĐIỂM CỦA NGHIÊN CỨU 71

4.3.1 Ưu điểm 71

4.3.2 Nhược điểm 71

KẾT LUẬN VÀ ĐỀ XUẤT 72

1 KẾT LUẬN 72

1.1 Thực trạng sử dụng thuốc secukinumab trong điều trị viêm cột sống dính khớp tại khoa Cơ Xương Khớp bệnh viện Bạch Mai 72

1.2 Hiệu quả và các biến cố bất lợi trong điều trị thuốc secukinumab trên bệnh nhân VCSDK tại khoa Cơ Xương Khớp bệnh viện Bạch Mai 73

2 ĐỀ XUẤT 74 TÀI LIỆU THAM KHẢO

Phụ lục

DANH MỤC CÁC CHỮ VIẾT TẮT

ACR American College of Rheumatology

(Hội thấp khớp học Hoa Kỳ) ASAS Assessment of Spondylo Arthritis International Society

(Hội viêm cột sống dính khớp quốc tế)

ASDAS Ankylosing Spondylitis Disease Active Score

(Đánh giá mức độ hoạt động bệnh ở bệnh nhân VCSDK) BASDAI Bath Ankylosing Spondylitis Disease Active Index

(Chỉ số mức độ hoạt động của bệnh viêm cột sống dính khớp) CRP C Reactive Protein

(Protein phản ứng C) CTCAE CommonTerminology Criteria for Adverse Events

(Viện Ung thư Quốc gia thuộc Viện Sức khỏe Quốc gia Hoa Kỳ)

DMARD Disease- Modifying AntiRheumatic Drugs

(Thuốc chống thấp khớp có thể làm thay đổi bệnh) ESR Erythrocyte Sedimentation Rate

(Tốc độ máu lắng) EULAR European League Against Rheumatism

(Liên đoàn Châu Âu về chống thấp khớp) HLA-B27 Human leukocyte antigen – B27

NSAID Non-steroidal anti – inflammatory drugs

(Thuốc chống viêm không steroid) TNF-α Tumor Necrosis Factor-alpha

(Yếu tố hoại tử khối u)

VAS Visual Analog Scale

(Thang đánh giá mức độ đau) VCSDK Viêm cột sống dính khớp DVA Cục quản lý Dược- Bộ y tế

DANH MỤC BẢNG

Bảng 1.1 Thuốc và liều dùng các thuốc NSAIDs 13 Bảng 1.2 Thuốc và liều dùng các thuốc giãn cơ 13 Bảng 1.3 Thuốc và liều dùng các thuốc DMARD kinh điển 15 Bảng 1.4 Thuốc và liều dùng các thuốc DMARD sinh học 15

Bảng 1.5 Danh sách các phản ứng bất lợi trong các nghiên cứu

dính khớp

38

Bảng 3.5 Đặc điểm cận lâm sàng của nhóm bệnh nhân nghiên cứu 38 Bảng 3.6 Nhóm thuốc đã điều trị trước khi chỉ định secukinumab 39 Bảng 3.7 Các nhóm thuốc trong phác đồ điều trị được dùng phối

Bảng 3.9 Liều dùng, cách dùng thuốc theo phác đồ điều trị 42 Bảng 3.10 Phác đồ điều trị phối hợp với secukinumab 43 Bảng 3.11 Tỷ lệ bệnh nhân không theo đúng thời gian điều trị

Bảng 3.13 Thời gian điều trị của nhóm nghiên cứu sau 24 tuần 45

Bảng 3.14 Tỷ lệ bệnh nhân đáp ứng điều trị theo tỷ lệ BASDAI

giảm trên 50% (BASDAI50)

DANH MỤC BIỂU ĐỒ

Biểu đồ 3.1 Kết quả điều trị theo chỉ số BASDAI 46 Biểu đồ 3.2 Kết quả điều trị theo thang điểm VAS tại cột sống 47 Biểu đồ 3.3 Kết quả điều trị theo thang điểm VAS tại khớp ngoại

vi

47

Biểu đồ 3.4 Kết quả điều trị qua số vị trí đau ngoài cột sống 48 Biểu đồ 3.5 Kết quả điều trị qua chỉ số khoảng cách tay đất 49

Biểu đồ 3.7 Kết quả điều trị theo Hemoglobin 50

1

ĐẶT VẤN ĐỀ

Viêm cột sống dính khớp (VCSDK) là bệnh lý khớp viêm mạn tính, tỷ

lệ mắc bệnh trên thế giới vào khoảng 0,1- 1%, gặp chủ yếu ở nam giới trẻ tuổi

từ 20- 30 tuổi [1] [27],[35] Tại Việt Nam, bệnh chiếm khoảng 0,15% dân số trên 16 tuổi, bệnh chiếm tỷ lệ 15,4% trong các bệnh nhân điều trị nội trú tại khoa Cơ Xương Khớp bệnh viện Bạch Mai [6] Các triệu chứng đặc trưng của bệnh VCSDK bao gồm đau lưng mạn tính kiểu viêm, cứng và mất dần khả năng vận động cột sống Bệnh còn gây viêm các khớp ngoại vi khác như khớp háng, khớp gối, khớp cổ chân và viêm các điểm bám tận Nếu không được điều trị sớm, quá trình viêm mạn tính gây ra các triệu chứng đau khớp, xu hướng phá hủy và dính khớp dẫn đến tàn tật, ảnh hưởng đến chất lượng cuộc sống và tăng gánh nặng bệnh tật cho xã hội [4], [6], [21],[49]

Hiện nay, với các thuốc điều trị giảm đau thông thường như NSAID vẫn

là nhóm thuốc được lựa chọn điều trị đầu tay, nhưng NSAID chỉ cải thiện triệu chứng của bệnh và không cải thiện được tiến triển cũng như biến chứng của bệnh, hơn thế nữa việc sử dụng kéo dài nhóm thuốc này gây ra nhiều biến chứng nặng như xuất huyết tiêu hóa, các bệnh lý tim mạch …[73], [76] Những năm gần đây, các thuốc điều trị thấp khớp tác dụng chậm (DMARD kinh điển) như methotrexate, sulfasalazine… ít có hiểu quả trong việc điều trị bệnh đặc biệt là VCSDK thể cột sống Sự ra đời của các chất ức chế yếu tố hoại tử khối u (TNF)

đã tạo ra một bước tiến mới trong điều trị VCSDK [11], [20],[38] Tuy nhiên, một số bệnh nhân không đáp ứng đầy đủ với các chất ức chế TNF hoặc khả năng dung nạp và hiệu quả của các chất ức chế TNF giảm dần theo thời gian,

vì vậy đòi hỏi có thêm những liệu pháp mới đáp ứng được nhu cầu điều trị bệnh VCSDK [14], [22] Trong những năm gần đây, chất ức chế interleukin 17 (IL 17) đã được chứng minh là có ý nghĩa trong sinh bệnh học của VCSDK và sự

ra đời của secukinumab, một kháng thể kháng IL 17A trong điều trị bệnh VCSDK Secukinumab ngăn chặn sự liên kết của IL 17A với thụ thể của nó,

2

qua đó làm ức chế quá trình gây viêm và ngăn chặn tổn thương dính khớp [11]

Secukinumab, một loại kháng thể đơn dòng hoàn toàn ở người đầu tiên chống lại interleukin-17A, được hãng dược phẩm Novartis phát hiện và phát triển bằng cách sử dụng tên phát triển AIN457, và sản phẩm đầu tiên được đưa vào nghiên cứu thử nghiệm giai đoạn I và hoàn thành năm 2010 [41],[55] Vào tháng 1 năm 2015, secukinumab đã được phê duyệt ở Hoa Kỳ và ở Liên minh Châu Âu để điều trị cho người lớn mắc bệnh vẩy nến thể mảng từ trung bình đến nặng, đây là loại thuốc ức chế IL17A đầu tiên từng được phê duyệt [63],[70] Tháng 1 năm 2016, FDA đã phê duyệt thuốc này để điều trị cho người lớn bị viêm cột sống dính khớp và viêm khớp vảy nến và vào tháng 12 năm

2017 [33] Tại Việt Nam, tháng 3 năm 2017, Cục quản lý Dược- Bộ Y tế (DAV)

đã phê duyệt thuốc secukinumab (Fraizeron) trong điều trị bệnh viêm cột sống dính khớp và bệnh viêm khớp vẩy nến [2]

Năm 2018, bệnh viện Bạch Mai đã đưa secukinumab (Fraizeron) vào danh mục thuốc điều trị viêm cột sống dính khớp tại khoa Cơ Xương Khớp Trong những năm qua, trên thế giới đã có nhiều nghiên cứu về hiệu quả điều trị và tính an toàn của secukinumab trên bệnh nhân VCSDK, còn tại Việt Nam

có rất ít nghiên cứu Bệnh viện Bạch Mai là một trong những cơ sở sử dụng thuốc sinh học điều trị bệnh VCSDK lớn nhất cả nước xuất phát từ các lý do

trên, chúng tôi tiến hành nghiên cứu “Phân tích tình hình sử dụng thuốc secukinumab trên bệnh nhân viêm cột sống dính khớp tại khoa Cơ Xương Khớp, Bệnh viện Bạch Mai”, gồm 2 mục tiêu:

1 Khảo sát thực trạng sử dụng thuốc secukinumab trong điều trị viêm cột sống dính khớp tại khoa Cơ Xương Khớp bệnh viện Bạch Mai

2 Phân tích hiệu quả và các biến cố bất lợi trong điều trị thuốc secukinumab trên bệnh nhân viêm cột sống dính khớp tại khoa Cơ Xương Khớp bệnh viện Bạch Mai

3

CHƯƠNG 1 TỔNG QUAN 1.1 ĐẠI CƯƠNG VỀ BỆNH VIÊM CỘT SỐNG DÍNH KHỚP

Vào cuối thế kỷ XIX, nhà thần kinh học người Nga Vladimir Bekhterew (1893), nhà bác học người Đức Adolph Strumpell (1897) và Pierre Marie người Pháp (1898) là những người đầu tiên đưa ra những mô tả đầy đủ cho phép chẩn đoán chính xác bệnh Viêm cột sống dính khớp từ trước khi có những biến dạng cột sống nặng Vì vậy, bệnh VCSDK còn có tên là bệnh Bekhterew hay hội chứng Bekhterew, hoặc bệnh Marie- Strumpell [13],[37],[81]

1.1.2 Dịch tễ

Tỷ lệ mắc bệnh viêm cột sống dính khớp chiếm 0,1-1% dân số tùy theo từng nước, ở những khu vực và chủng tộc khác nhau, tỷ lệ người mắc VCSDK cũng khác nhau Theo thống kê của Linda E Dean (Oxford University) cho thấy, tỷ lệ mắc VCSDK ở Châu Âu là 0,24%; ở Châu Á là 0,17%; Bắc Mỹ là 0,32%; Châu Mỹ Latin là 0,1% và thấp nhất ở Châu Phi với 0,7% [4],[23],[60]

Tỉ lệ VCSDK tăng lên tới khoảng 5% trong số bệnh nhân có HLA-B27 dương tính VCSDK gặp nhiều hơn ở nam giới (nam gấp 2 - 3 lần nữ) Bệnh thường gặp ở người trẻ, khoảng 80% bệnh nhân VCSDK có triệu chứng ở tuổi ≤ 30 và chỉ 5% có triệu chứng ở tuổi ≥ 45 [4] [10],[59]

Tại Việt Nam, bệnh VCSDK chiếm tỷ lệ 0,28% trong cộng đồng dân cư miền Bắc Bệnh hay gặp ở nam giới (chiếm tới 90-95%), tuổi mắc bệnh thường trẻ, tuổi dưới 30 chiếm 80% Bệnh có tính gia đình khoảng 3-10% Ở nước ta,

4

bệnh rất hay gặp, đứng hàng thứ 2 trong các bệnh khớp, chỉ sau bệnh viêm khớp dạng thấp (chiếm 20% tổng số bệnh nhân khớp và chiếm 1,5% dân số ở tuổi trưởng thành) Bệnh chiếm tỷ lệ 15,4% trong các bệnh nhân điều trị nội trú tại khoa Cơ Xương Khớp bệnh viện Bạch Mai [4], [6]

1.1.3 Nguyên nhân và cơ chế bệnh sinh

Nguyên nhân và cơ chế bệnh sinh của bệnh VCSDK đến nay chưa được biết rõ hoàn toàn Viêm cột sống dính khớp được coi là một bệnh tự miễn liên quan đến nền tảng di truyền và các yếu tố môi trường Các nhà nghiên cứu đều nhận thấy một số yếu tố liên quan đến sự xuất hiện bệnh VCSDK, bao gồm yếu

tố di truyền (sự có mặt của kháng nguyên hòa hợp mô HLA-B27, phản ứng miễn dịch, phản ứng viêm (do nhiễm khuẩn Chlamydia Trachomatis, Klebsiella hoặc Salmonella ) và do tổn thương khớp [4],[6],[60]

- Vai trò của HLA B27 trong cơ chế bệnh sinh:

HLA B27 là một glucoprotein mã hóa bởi một gene nằm trong cụm gene

có tên là phức hợp hòa hớp mô chủ yếu HLA B27 có chức năng chính là trình diện kháng nguyên peptide nội sinh cho tế bào T CD84

Nhiều nghiên cứu về dịch tễ học cho thấy có sự liên quan mật thiết giữa những bệnh nhân VCSDK với người mang gene HLA B27, gặp trong 90% trường hợp [22], [72]

- Vai trò của vi khuẩn:

Những giống chuột chuyển gen HLA-B27 nếu được nuôi trong môi trường vô khuẩn sẽ không có biểu hiện tại khớp cho đến khi chúng được nuôi trong môi trường phòng thí nghiệm Trên bệnh nhân VCSDK cũng cho thấy có

sự tăng nồng độ kháng thể IgA đối với một số loại vi khuẩn hay gây bệnh như Klebsiella Pneumonia, E.Coli… Ngoài ra, kháng nguyên lipopolysaccharide của vi khuẩn đường ruột gây đáp ứng miễn dịch làm đại thực bào tăng bài tiết TNF-α, IL-1 được tìm thấy ở màng hoạt dịch của bệnh nhân VCSDK

5

- Vai trò của TNF – α trong cơ chế bệnh sinh:

TNF-α là một cytokin sinh lý của cơ thể, được sản xuất bởi nhiều loại tế bào miễn dịch hoặc không có chức năng miễn dịch (đại thực bào, lympho T,

NK, nguyên bào sợi ) dưới sự kích thích của nhiều yếu tố khác nhau như: kháng nguyên vi khuẩn, virus, phức hợp kháng nguyên – kháng thể, các thành phần bổ thể Vai trò sinh lý của TNF-α là: tham gia vào quá trình sinh sản và trưởng thành của mô lympho, duy trì sự chết theo chương trình của tế bào diễn

ra bình thường, điều hòa các phản ứng bảo vệ của cơ thể đối với một số loại vi khuẩn (đặc biệt vi khuẩn nội bào) và được coi là chất khởi đầu trong việc hoạt hóa nhiều chuỗi phản ứng viêm Với nồng độ bình thường trong các mô TNF-

α được nghĩ là có lợi cho cơ thể Tuy nhiên với nồng độ cao TNF-α có thể dẫn đến phản ứng viêm quá mức và gây tổn thương mô viêm Vai trò của TNF-α trong cơ chế bệnh sinh của VCSDK được dựa trên các bằng chứng sau:

- Giống chuột chuyển gene gây sản xuất nhiều TNF–α có biểu hiện viêm khớp cùng chậu hai bên giống như ở người

- Nghiên cứu hóa mô miễn dịch khi sinh thiết khớp cùng chậu của bệnh nhân VCSDK cho thấy các tế bào lympho, đại thực bào sản xuất quá mức TNF-α

- Vai trò của IL-17 trong cơ chế bệnh sinh:

IL-17 cũng là một cytokine được sản xuất bởi các tế bào Th17, bản thân IL-17 không gây viêm Tuy nhiên IL-17 lại kích thích cơ thể sản xuất hàng loạt các chất trung gian hóa học gây viêm IL-17 kích thích tế bào lypmpho B sản xuất các tự kháng thể đồng thời còn hoạt hóa đại thực bào, tế bào màng hoạt dịch và tế bào sụn sản xuất các cytokine như IL-1, IL-6, TNF-α và các enzyme phá hủy nền sụn khớp Cho nên một cách gián tiếp IL-17 tham gia vào quá trình viêm Ở nồng độ sinh lý bình thường IL-17 là trung gian giúp cơ thể chống lại được các tác nhân gây hại như là vi khuẩn, nấm đóng vai trò trong việc điều hòa nội mô Tuy nhiên khi cơ thể sản xuất quá nhiều IL-17 sẽ gây ra đáp ứng viêm quá mức, và làm tổn thương mô cơ quan của cơ thể

6

Hình 1.1 Vai trò trung gian của Interleukin (IL) ‐17 / IL ‐ 23 trong

quá trình gây đáp ứng viêm

- Tổn thương khớp:

Nghiên cứu mô bệnh học khi sinh thiết khớp cùng chậu của bệnh nhân VCSDK cho thấy có sự thâm nhiễm của các tế bào viêm như lympho T, đại thực bào tại màng hoạt dịch, xương dưới sụn sau đó là sự hình thành các mô hoạt dịch dày bất thường gây bào mòn sụn khớp, đồng thời các hủy cốt bào hoạt động mạnh gây hủy xương dưới sụn làm khe khớp rộng ra mà ta có thể quan sát thấy trong giai đoạn sớm của bệnh Đi cùng quá trình phá hủy các cấu trúc của khớp là quá trình sửa chữa diễn ra bao gồm sự thay đổi tính chất tế bào sụn và sự calci hóa sụn khớp và làm hẹp khe khớp Tại cột sống, tổn thương viêm xảy ra tại bề mặt khớp, đĩa đệm cụ thể là ở các lớp vòng xơ bao bên ngoài nhân nhầy, sụn ở mâm đốt sống, hiện tượng xơ các mô sụn hoặc mô xương gây hạn chế vận động, có kèm sự phá hủy khớp

Có hai đặc điểm chính là hiện tượng viêm và xơ hóa, calci hóa các dây chằng, bao khớp (đặc biệt tại vị trí cột sống), các điểm bám gân [1],[6] [80]

1.1.4 Chẩn đoán bệnh viêm cột sống dính khớp

1.1.4.1 Trên lâm sàng

• Biểu hiện tại khớp

7

- Triệu chứng tại khớp trung tâm:

Tổn thương khớp cùng chậu xuất hiện sớm nhất, thường cả hai bên, biểu hiện bởi hiện tượng đau tại vùng mông, một hoặc cả hai bên không xác định,

có thể không rõ ràng trên lâm sàng

Tổn thương tại cột sống, thường có 3 vị trí bị viêm là: đĩa liên đốt sống, dây chằng quanh đốt sống, các khớp liên mỏm gai sau Triệu chứng tại cột sống sớm nhất là cột sống thắt lưng, tiếp đến cột sống ngực và biểu hiện tại cột sống

cổ thường muộn nhất Người bệnh thường cảm thấy đau cột sống âm ỉ, dai dẳng, tăng dần, đau tăng về đêm, kèm theo cứng cột sống buổi sáng, đau giảm khi vận động và sau khi dùng thuốc chống viêm không steroid khoảng 48h

- Triệu chứng tại khớp ngoại vi:

Viêm khớp thể điển hình, thường biểu hiện viêm các khớp gốc chi không đối xứng hai bên: khớp háng, khớp gối, khớp cổ chân (khớp háng, khớp gối chiếm 20%) Biểu hiện các khớp sưng đau, ít nóng đỏ, khớp gối, khớp cổ chân thường kèm tràn dịch khớp, cơ tùy hành teo, cứng khớp ở tư thế gấp Đôi khi giai đoạn sớm chỉ biểu hiện viêm một khớp, lúc này cần chẩn đoán phân biệt với viêm khớp nhiễm khuẩn, đặc biệt là lao khớp [1], [80]

- Các di chứng thường gặp khi bệnh kéo dài:

Bệnh nhân VCSDK nếu không được điều trị sớm sẽ dẫn đến biến chứng dính khớp cột sống và các khớp ngoại biên Dính khớp cột sống gây ra gù Dính khớp háng, khớp gối gây khó khăn cho việc đi lại Dính khớp xương ức với các sụn sườn gây cứng lồng ngực làm giảm dung tích và chức năng của phổi

Bệnh VCSDK làm giảm khoáng xương, do đó các bệnh nhân thường dễ

bị loãng xương và tăng nguy cơ gãy xương bệnh lý Gãy xẹp hoặc gãy lún đốt sống là một trong những gãy xương bệnh lý thường gặp nhất ở bệnh nhân VCSDK, góp phần làm nặng thêm tình trạng gù và biến dạng cột sống, giảm chiều cao [43],[59]

8

Hình 1.2 Quá trình biến dạng gù vẹo ở bệnh nhân viêm cột sống dính

khớp theo thời gian [71]

• Biểu hiện toàn thân và ngoài khớp

- Toàn thân: Bệnh nhân thường sốt nhẹ, gầy sút cân, mệt mỏi, thiếu máu

nhược sắc sau đợt viêm nhiễm kéo dài

- Hội chứng bám tận: đau gót chân do viêm các điểm bám tận của gân, thường gặp nhất tại gân Achilles hoặc viêm gân gan chân

- Tổn thương mắt: chiếm khoảng 25% (5%-33% tùy theo nghiên cứu), bệnh nhân thường gặp viêm mống mắt thể mi, hoặc viêm màng bồ đào trước không có u hạt Biểu hiện mắt một bên đỏ, nhìn mờ, có thể để lại di chứng dính mống mắt, glaucome… gây giảm thị lực

- Tổn thương tim: rối loạn dẫn truyền, tổn thương van tim (hay gặp ở van động mạch chủ), rối loạn co bóp cơ tim, suy tim do hạn chế dung tích nồng ngực, viêm màng ngoài tim

- Tổn thương phổi: rối loạn thông khí, hạn chế giãn nồng ngực do tổn thương cột sống ngực, xơ bọng nước ở phổi (hiếm gặp)

- Các triệu chứng tiêu hóa gặp khoảng 5-10% như tiêu chảy, đau bụng, xuất huyết [1], [6], [29]

1.1.4.2 Cận lâm sàng

• Xét nghiệm máu

- Hội chứng viêm: tốc độ máu lắng tăng, Protein C phản ứng (CRP) tăng,

X- Quang khớp cùng chậu: là phương pháp có ý nghĩa quan trọng trong

chẩn đoán xác định bệnh VCSDK Phân loại tổn thương khớp cùng chậu trên X- Quang gồm 4 giai đoạn như sau:

+ Giai đoạn 1: mất chất khoáng của bờ khớp, khe khớp cùng chậu rộng + Giai đoạn 2: hình ảnh bào mòn, hình ảnh tem thư ở rìa khớp

+ Giai đoạn 3: đặc xương ở bờ khớp, dính một phần khớp cùng – chậu + Giai đoạn 4: dính khớp cùng chậu hoàn toàn

Ở giai đoạn sớm, khi X quang thường quy chưa phát hiện được tổn thương, chụp cộng hưởng từ khung chậu giúp chẩn đoán sớm viêm khớp cùng chậu

X- Quang cột sống: đốt sống hình vuông trong giai đoạn sớm, ở giai đoạn

muộn X-quang thường quy có thể thấy hình ảnh xơ hóa dây chằng trước cột sống, biểu hiện bởi các cầu xương, khiến cột sống cây tre

X-Quang khớp háng: Thường biểu hiện viêm cả hai bên, viêm khớp háng

dễ dàng phát hiện trên siêu âm bởi hiện tượng tràn dịch khớp, dày màng hoạt dịch Tổn thương trên X-Quang thường quy biểu hiện bởi hình ảnh hẹp khe khớp, đôi khi có các hình bào mòn đối xứng qua khe khớp (hình ảnh soi gương), giai đoạn cuối thường có dính khớp

Viêm điểm bám gân: Viêm cột sống dính khớp có thể khởi phát bởi biểu

hiện ngoài khớp như viêm các đầu gân tại vị trí bám vào xương Về lâm sàng, bệnh nhân đau tại các điểm bám gân, có điểm đau chói khi bấm vào các vị trí này Các biểu hiện trên siêu âm: hình ảnh các gân tăng âm, tràn dịch quanh gân

X-• Tiêu chuẩn chẩn đoán viêm cột sống dính khớp theo tiêu chuẩn New York sửa đổi năm1984, gồm có các triệu chứng lâm sàng và X- quang [64],[74]

- Tiêu chuẩn lâm sàng:

+ Đau thắt lưng từ 3 tháng trở lên, cải thiện khi luyện tập, không giảm khi nghỉ

+ Hạn chế vận động cột sống thắt lưng cả tư thế cúi và nghiêng

+ Giảm độ giãn lồng ngực (dưới hoặc bằng 2,5 cm)

- Tiêu chuẩn X- Quang:

+ Viêm khớp cùng chậu giai đoạn ≥ 2, nếu biểu hiện viêm cả hai bên + Chẩn đoán xác định khi có tiêu chuẩn X-quang và ít nhất một yếu tố thuộc tiêu chuẩn lâm sàng [6],[62]

1.1.4.4 Chẩn đoán phân biệt

- Viêm cột sống dính khớp thể cột sống cần phân biệt với bệnh Forestier Đặc điểm của bệnh này là có xơ hóa dây chằng quanh đốt sống, có cầu xương song không có hiện tượng viêm Ngoài ra, các cầu xương trong bệnh Forestier thường thô, không thanh mảnh như trong bệnh viêm cột sống dính khớp

- Viêm cột sống thể phối hợp đôi khi giai đoạn sớm triệu chứng viêm tại khớp chỉ biểu hiện tại một khớp duy nhất Rất hay gặp viêm tại khớp háng một bên, trường hợp này cần chẩn đoán phân biệt với lao khớp háng [62],[64]

11

1.1.5 Các thang điểm và chỉ số đánh giá hiệu quả điều trị trong bệnh viêm cột sống dính khớp

1.1.5.1 Thang điểm VAS (Visual Analogue Score)

Thang điểm VAS là thang điểm đánh giá cường độ đau theo cảm giác chủ quan của bệnh nhân tại thời điểm nghiên cứu được lượng hóa (Xem thêm

ở Phụ lục 2) [7],[8]

Đánh giá mức độ đau theo thang điểm VAS như sau:

▪ Không đau: 0 điểm

▪ Đau nhẹ: 1-3 điểm

▪ Đau vừa: 4-6 điểm

▪ Đau nặng: 7-10 điểm

1.1.5.2 Chỉ số BASDAI (Bath Ankylosing Spondylitis Disease Active Index)

Việc đánh giá được mức độ hoạt động của bệnh viêm cột sống dính khớp

có ý nghĩa quan trọng trong việc chẩn đoán, điều trị và tiên lượng bệnh Các nghiên cứu của Hiệp hội viêm cột sống dính khớp quốc tế (ASAS) đều thống nhất sử dụng giá trị cut – off (điểm ngưỡng) cho chỉ số BASDAI là 4 điểm

(xem thêm ở phụ lục 4) [8], [9]

1.1.5.3 Thang điểm ASDAS (Ankylosing Spondylitis Disease Active Score)

ASDAS là thang điểm đầu tiên đánh giá hoạt động bệnh của viêm cột sống dính khớp mà kết hợp sự tự đánh giá của bệnh nhân với các chất phản ứng

viêm ở giai đoạn cấp (xem thêm ở Phục lục 5) [9],[48]

Có 2 công thức tính thang điểm ASDAS là ASDAS-CPR và ASDAS-ESR:

ASDAS-CPA = 0.12 x mức độ đau cột sống + 0.06 x mức độ cứng khớp

12

buổi sáng + 0.11 x mức độ đau bệnh nhân tự đánh giá + 0.07 x số khớp ngoại

vi sưng hoặc đau + 0.58 x ln (CPR + 1)

Đơn vị của CPR: mg/l

ASDAS-ESR = 0.08 x mức độ đau cột sống + 0.07 x mức độ cứng khớp

buổi sáng + 0.11 x mức độ đau bệnh nhân tự đánh giá + 0.09 x số khớp ngoại

vi sưng hoặc đau + 0.29 x √(𝐸𝑆𝑅)

Đơn vị của ESR (tốc độ máu lắng): mm/h

Giá trị cut – off (điểm ngưỡng) của thamg điểm ASDAS như sau:

Hiệu số ∆ được đánh giá như sau:

• ∆ ≥ 1.1: có cải thiện lâm sàng

• ∆ ≥ 2.0: cải thiện lớn về lâm sàng [83]

1.1.6 Điều trị bệnh viêm cột sống dính khớp

1.1.6.1 Mục tiêu điều trị theo ASAS/EULAR 2016

- Kiểm soát quá trình viêm và đau khớp

- Ngăn ngừa tổn thương sự phá hủy các cấu trúc khớp để bảo tồn chức năng và vận động khớp; phòng chống cứng khớp, đặc biệt là phòng chống cứng khớp ở tư thế xấu và khắc phục dính khớp (nếu có) [73]

1.1.6.2 Điều trị nội khoa

13

Phác đồ điều trị viêm cột sống dính khớp theo khuyến cáo của ASAS/EULAR 2016 [72]

Nhóm thuốc điều trị triệu chứng

- Thuốc chống viêm không steroid (NSAID)

NSAID là lựa chọn đầu tiên chỉ định cho bệnh nhân viêm cột sống dính khớp có đau và cứng khớp [1],[4],[72]

Bảng 1.1 Thuốc và liều dùng một số thuốc NSAIDs

- Thuốc giảm đau:

Nên phối hợp thuốc giảm đau (paracetamol, các dạng kết hợp) theo sơ

đồ sử dụng thuốc giảm đau của WHO, đối với viêm cột sống dính khớp thường

sử dụng thuốc giảm đau bậc 1 hoặc bậc 2 [80]

- Thuốc giãn cơ:

Trong viêm cột sống dính khớp có hiện tượng co các cơ vân cạnh cột sống, do đó thuốc giãn cơ được chỉ định

Bảng 1.2 Thuốc và liều dùng các thuốc giãn cơ

Myonal (eperisone hydrocloride 50mg)

50mg x 3 lần / ngày

Thiocolchicoside 4mg x 3 lần / ngày

+ Nếu là khớp háng, nên tiêm dưới hướng dẫn của siêu âm

+ Không khuyến cáo điều trị corticosteroid toàn thân, trừ trường hợp viêm mống mắt có chỉ định

• Nhóm thuốc DMARD

- Thuốc chống thấp khớp tác dụng chậm – DMARDs kinh điển

+ Thuốc DMARD như sulfasalazine, methotrexat không được chỉ định cho bệnh nhân thể cột sống đơn thuần

+ Sulfasalazin, methotrexat được chỉ định cho bệnh nhân có biểu hiện viêm khớp ngoại biên [39]

15

Bảng 1.3 Thuốc và liều dùng các thuốc DMARDs kinh điển

Sulfasalazin Liều khởi đầu 500mg x 2 viên/ ngày

Duy trì 2g / 2 lần/ ngày (uống sau bữa ăn)

Methotrexat Liều 7.5 – 15mg / tuần

- Thuốc DMARD sinh học điều trị VCSDK:

Bảng 1.4 Thuốc và liều dùng các thuốc DMARDs sinh học

Certolizumab Tiêm dưới da 400 mg Tuần 0,2,4 và sau

mỗi 4 tuần

Ức chế

IL17

Secukinumab Tiêm dưới da 150mg Tuần 0,1,2,3,4 và

sau mỗi 4 tuần

Ixekizumab Tiêm dưới da 160 mg

→ 80 mg

Tuần 0: 160 mg → Mỗi 4 tuần: 80 mg Theo khuyến cáo của ASAS/EULAR 2016, chỉ định thuốc kháng TNF –

α cho các thể bệnh hoạt dộng dai dẳng, mặc dù đã điều trị thường quy và cần tuân theo quy trình chỉ định các thuốc sinh học Với bệnh nhân viêm cột sống dính khớp thể cột sống, điều trị thuốc kháng TNF – α kết hợp với thuốc chống

16

viêm không steroid (NSAID), không kết hợp với nhóm DMARD kinh điển (sulfasalazine, methotrexat) Có thể chuyển sang TNF – α thứ hai nếu bệnh nhân đáp ứng điều trị kém với kháng TNF – α ban đầu [52], [53],[73]

+ Thuốc ức chế IL-17:

Secukinumab chỉ định cho giai đoạn hoạt động bệnh, khi bệnh nhân đáp ứng không đầy đủ với trị liệu thông thường hoặc thay thế khi TNF- α thất bại trong điều trị [69],[72]

Liều thông thường cho bệnh viêm cột sống dính khớp:

✓ Liều khởi đầu: 150mg tiêm dưới da vào các tuần 0, 1, 2, 3, 4

✓ Tiếp sau với liều duy trì: 150mg tiêm dưới da cứ sau 4 tuần

1.1.6.3 Điều trị ngoại khoa

- Thay khớp háng: chỉ định trong trường hợp bệnh nhân đau kéo dài, hạn chế vận động và có phá hủy cấu trúc rõ trên hình ảnh X-quang

- Phẫu thuật chỉnh hình đối với cột sống: chỉ định khi cột sống biến dạng

- Ở bệnh nhân viêm cột sống dính khớp có gãy đốt sống cấp tính: xét chỉ định phẫu thuật [1],[6],[73]

1.1.6.4 Điều trị không dùng thuốc

Trong bệnh viêm cột sống dính khớp, ngoài các biện pháp điều trị dùng thuốc, việc thực hiện các bài tập ở nhà và vật lý trị liệu được chứng minh là đem lại hiệu quả, góp phần quang trọng trong việc kiểm soát phòng ngừa di chứng cứng khớp cho bệnh nhân VCSDK Điều rất quan trọng là bệnh nhân cần được giáo dục nhằm hiểu biết về bệnh và thực hiện chế độ tập luyện phù hợp và đều đặn [37], [58],[72]

1.2 THUỐC SECUKINUMAB (FRAIZERON)

Interleukin- 17 là một cytokine chống viêm đóng vai trò quan trọng trong mạng lưới các cytokine và là chất góp phần quan trọng trong việc sửa chữa mô trên bề mặt, đáp ứng miễn dịch chống nhiễm trùng và cơ chế bệnh sinh của các

17

bệnh tự miễn, trong đó có viêm cột sống dính khớp [26], [30], [67] Trong suốt thập kỷ qua, ngày càng có nhiều nghiên cứu về các chất ức chế IL-17 trong điều trị bệnh vẩy nến, viêm khớp vẩy nến và viêm cột sống dính khớp Thuốc secukinumab (Fraizeron) là chất ức chế IL-17 đầu tiên được phê duyệt để điều trị cho bệnh nhân viêm cột sống dính khớp [17],[18],[25]

Secukinumab là một kháng thể đơn dòng tái tổ hợp chọn lọc cho interleukin-17A Secukinumab là IgG1/lớp k, do tế bào buồng trứng của giống chuột lang Trung Quốc tiết ra Secukinumab được Công ty dược phẩm Novartis (Thụy sỹ) sản xuất với tên biệt dược Cosentyx hoặc Fraizeron, với mỗi lọ đựng bột pha tiêm chứa 150mg secukinumab [19], [55]

1.2.1 Dược động học:

- Hấp thu:

+ Sinh khả dụng là 55-77% sau khi sử dụng thuốc

+ Nồng độ tối đa trong huyết tương đạt được trong khoảng 6 ngày sau khi dùng secukinumab 150mg hoặc 300mg

+Nồng độ ở trạng thái ổn định đạt được vào tuần thứ 24 sau khi tiêm secukinumab

- Phân bố:

Thể tích phân bố trung bình trong giai đoạn cuối (Vz) sau khi tiêm tĩnh mạch đơn lẻ dao động từ 7,10 đến 8,60 lít ở bệnh nhân vẩy nến thể mảng, cho thấy rằng secukinumab phân bố hạn chế đến các khoang ngoại vi [2]

- Chuyển hóa:

Thuốc chuyển hóa theo cách tương tự như bất kỳ IgG nội sinh nào thông qua quá trình dị hóa nội bào, sau giai đoạn dịch hoặc endocytosis qua trung gian thụ thể và bị phân giải thành các peptide và axit amin nhỏ

- Thải trừ:

+ Thời gian bán thải: 22-31 ngày

+ Tốc độ thải trừ chậm: 0,14-0,22 lít/ngày

IL-17A là một cytokine tự nhiên có tác động lên đáp ứng viêm và miễn dịch bình thường IL-17 đóng vai trò chủ chốt trong sinh bệnh học của vẩy nến thể mạn, viêm khớp vấy nến và viêm cột sống dính khớp [51] Số lượng tế bào sản sinh IL-17 cũng cao hơn trong vùng tủy xương dưới sụn khớp của các khớp liên mỏm bên của cột sống trên bệnh nhân viêm cột sống dính khớp [6],[32],[33]

1.2.3 Tác dụng không mong muốn

- Phản ứng bất lợi của secukinumab trong chỉ định viêm cột sống dính khớp:

Secukinumab được nghiên cứu trong hai thử nghiệm lâm sàng viêm cột sống dính khớp đối chứng giả dược trên 590 bệnh nhân (394 bệnh nhân dùng secukinumab và 196 bệnh nhân dùng giả dược) Thời gian trung bình dùng thuốc của nhóm điều trị secukinumab là 469 ngày trong nghiên cứu viêm cột sống dính khớp 1 và 460 ngày trong nghiên cứu viêm cột sống dính khớp 2 Các dữ liệu an toàn thấy được trên bệnh nhân viêm cột sống dính khớp sử dụng secukinumab, phản ứng bất lợi (ADR) thường gặp nhất là nhiễm khuẩn đường

hô hấp trên (chủ yếu là viêm mũi họng), các phản ứng đều ở mức độ nhẹ đến trung bình [2]

Danh mục các phản ứng bất lợi của thuốc:

19

Các phản ứng bất lợi của thuốc từ các nghiên cứu lâm sàng về viêm cột sống dính khớp được liệt kê theo hệ cơ quan MedDRA, xếp loại các mức độ thường gặp tương ứng bất lợi dựa vào quy ước sau:

Rất thường gặp (≥1/10) Hiếm gặp (≥1/10000đến <1/1000) Thường gặp (≥1/100 đến <1/10) Rất hiếm gặp (<1/10000)

Ít gặp ((≥1/1000 đến <1/100)

Bảng 1.5 Danh sách các phản ứng bất lợi trong các nghiên cứu lâm sàng

Nhiễm khuẩn và nhiễm

học và bạch huyết

Các rối loạn hệ miễn

dịch

Các rối loạn về hô hấp,

lồng ngực và trung thất

Rối loạn dạ dày ruột Thường gặp Tiêu chảy

Rối loạn về da và mô

+ Nhiễm khuẩn: Secukinumab có thể làm tăng nguy cơ nhiễm trùng Tỷ

+ Giảm bạch cầu đa nhân trung tính: giảm bạch cầu đa nhân trung tính xuất hiện ở những bệnh nhân điều trị bằng secukinumab, nhưng đa số các trường hợp đều nhẹ, thoáng qua và có thể hồi phục Có thể gặp giảm bạch cầu

đa nhân trung tính từ dưới 1,0 đến 0,5x109/l (CTCAE độ 3), hiếm gặp trường hợp giảm bạch cầu đa nhân trung tính dưới 0,5x109/l (CTCAE độ 4)

+ Lao phổi: Bệnh nhân cần được đánh giá nhiễm trùng lao trước khi bắt đầu điều trị; không bắt đầu điều trị ở những bệnh nhân bị nhiễm lao hoạt động Cân nhắc điều trị chống lao nếu một quá trình điều trị đầy đủ có thể được xác nhận ở những bệnh nhân có tiền sử bệnh lao tiềm ẩn hoặc hoạt động Theo dõi tất cả các bệnh nhân về các dấu hiệu và triệu chứng của bệnh lao hoạt động trong và sau khi điều trị

+ Tính sinh miễn dịch: Trong các nghiên cứu lâm sàng về bệnh VCSDK, dưới 1% bệnh nhân được điều trị bằng secukinumab xuất hiện các kháng thể kháng lại secukinumab cho đến 52 tuần điều trị Khoảng một nửa các kháng thể kháng thuốc phát sinh trong điều trị bị trung hòa, nhưng không liên quan với

sự giảm hiệu quả hay các bất thường về dược động học [2]

21

điều trị đường toàn thân hoặc quang liệu pháp

- Viêm khớp vảy nến giai đoạn hoạt động khi đáp ứng không đầy đủ với thuốc chống thấp khớp (DMARD) làm thay diễn tiến bệnh, điều trị đơn độc hay kết hợp với methotrexate

1.2.5 Chống chỉ định:

- Phản ứng quá mẫn với thành phần thuốc

- Nhiễm trùng nghiêm trọng, có biểu hiện trên lâm sàng (như lao giai đoạn hoạt động)

1.2.6 Tương tác thuốc:

- Vắc xin sống không được dùng đồng thời với secukinumab (Fraizeron),

những bệnh nhân dùng secukinumab có thể tiêm đồng thời vắc xin bất hoạt hoặc vắc xin chết Trong một nghiên cứu, sau khi tiêm vắc xin não mô cầu và vắc xin cúm bất hoạt, một tỷ lệ tương đương những người tình nguyện khỏe mạnh được tiêm 150mg secukinumab và tiêm giả dược, đã có đáp ứng miễn dịch đầy đủ, với nồng độ kháng thể kháng vắc xin não mô cầu và cúm tăng ít nhất 4 lần Điều này cho thấy rằng, secukinumab không ức chế đáp ứng miễn dịch dịch thể với vắc xin chống não mô cầu và cúm [2], [70]

- Theo dõi điều trị nếu phối hợp thuốc chuyển hóa CYP450 (như

warfarin) Chưa có nghiên cứu về sự tương tác được tiến hành trên người, không có bằng chứng trực tiếp về vai trò của IL-17A trong hoạt động của enzym CYP450 Sự hình thành của một số enzym CYP450 bị ức chế bới sự tăng các cytokine trong viêm mạn tính, nên các chất chống viêm như Secukinumab ức chế IL-17A, có thể ức chế CYP450 kèm theo làm giảm nồng độ tiếp xúc của các thuốc chuyển hóa qua CYP450 dùng đồng thời [2],[70]

1.2.7 Liều dùng:

Liều thông thường secukinumab cho bệnh viêm cột sống dính khớp: + Với liều khởi đầu: 150mg tiêm dưới da vào các tuần 0, 1, 2, 3, 4 + Tiếp sau với liều duy trì: 150mg tiêm dưới da cứ sau 4 tuần

22

Cân nhắc dừng điều trị ở những bệnh nhân không đáp ứng điều trị sau hơn 16 tuần Một số bệnh nhân lúc đầu chỉ đáp ứng một phần, sau đó tiếp tục điều trị hơn 16 tuần có thể cải thiện [2], [33]

1.2.8 Cách dùng:

- Cách pha dung dịch tiêm:

Lấy lọ (dạng bột Fraizeron) ra khỏi tủ lạnh và để yên trong 15 đến 30 phút để đạt đến nhiệt độ phòng Hoàn nguyên bằng cách bơm từ từ 1 ml nước

vô trùng vào bột Nghiêng lọ khoảng 45 độ và xoay nhẹ giữa các đầu ngón tay trong khoảng 1 phút; không lắc hoặc đảo ngược Để lọ thuốc ở nhiệt độ phòng trong 10 phút để cho phép hòa tan (có thể xảy ra hiện tượng sủi bọt) Nghiêng

lọ khoảng 45 độ và xoay nhẹ giữa các đầu ngón tay trong khoảng 1 phút nữa; không lắc hoặc đảo ngược Để lọ không bị xáo trộn ở nhiệt độ phòng trong khoảng 5 phút Dung dịch hoàn nguyên về cơ bản không chứa các hạt nhìn thấy được, trong suốt đến trắng đục và không màu đến hơi vàng Không sử dụng nếu bột đông khô chưa hòa tan hoàn toàn hoặc nếu chất lỏng chứa các hạt nhìn thấy được, có màu đục hoặc bị đổi màu

- Cách tiêm dung dịch Fraizeron:

Nên lấy bút Senseady hoặc ống tiêm đã được sơ chế ra khỏi tủ lạnh và

để yên trong 15 đến 30 phút để đạt đến nhiệt độ phòng trước khi dùng

Tiêm dung dịch Fraizeron (secukinumab) vào dưới da mặt đùi, bụng dưới (nhưng tránh vùng 5cm xung quanh rốn) hoặc mặt ngoài cách tay Chọn các vị trí khác nhau mỗi lần tiêm; không tiêm vào vùng da nhạy cảm, bị tổn thương; tránh vùng có sẹo hoặc các vết ran da [2]

23

1.3 CÁC NGHIÊN CỨU VỀ TÌNH HÌNH SỬ DỤNG, HIỆU QUẢ VÀ AN TOÀN CỦA SECUKINUMAB TRONG ĐIỀU TRỊ VIÊM CỘT SỐNG DÍNH KHỚP

1.3.1 Trên thế giới

Viêm cột sống dính khớp là một bệnh viêm mạn tính qua trung gian miễn dịch, Interleukin 17 (IL-17) được cho là một cytokine gây viêm quan trọng trong sự phát triển của bệnh viêm cột sống dính khớp Secukinumab là kháng thể đơn dòng kháng IL-17A đầu tiên được phê duyệt ở các quốc gia trong điều trị viêm cột sống dính khớp Vì vậy, trên thế giới đã có nhiều nghiên cứu về hiệu quả và các tác dụng bất lợi của secukinumab trong điều trị bệnh viêm cột sống dính khớp

Năm 2013, Dominique Baeten và cộng sự (cs) có nghiên cứu hiệu quả

và tính an toàn của kháng thể đơn dòng IL-17A secukinumab trong điều trị viêm cột sống dính khớp Một thử nghiệm ngẫu nhiên, mù đôi, có đối chứng được thự hiện tại tám trung tâm ở châu Âu (gồm Đức, Hà Lan và Anh) Trong thử nghiệm, 37 bệnh nhân bị viêm cột sống dính khớp từ trung bình đến nặng được sàng lọc, và 30 bệnh nhân được phân ngẫu nhiên nhận secukinumab tiêm tĩnh mạch (n = 24) hoặc giả dược (n = 6) Phân tích hiệu quả cuối cùng bao gồm 23 bệnh nhân dùng secukinumab và 6 bệnh nhân dùng giả dược, và phân tích an toàn bao gồm tất cả 30 bệnh nhân Vào tuần thứ 6, ước tính đáp ứng ASAS20 là 59% trên secukinumab so với 24% trên giả dược Tác dụng phụ (áp

xe dưới da do Staphylococcus aureus) đã xảy ra ở nhóm được điều trị bằng secukinumab Secukinumab làm giảm nhanh chóng các dấu hiệu lâm sàng hoặc sinh học của viêm cột sống dính khớp thể hoạt động và được dung nạp tốt [12],[34]

Năm 2015, Dominique Baeten và cộng sự tiếp tục tiến hành hai thử nghiệm giai đoạn 3 của secukinumab ở những bệnh nhân bị viêm cột sống dính khớp hoạt động Kết quả trong thử nghiệm lần 1, tỷ lệ đáp ứng ASAS20 ở tuần

24

16 là 61%, 60% và 29% đối với secukinumab tiêm dưới da ở liều 150 mg và

75 mg và đối với giả dược, tương ứng (p <0,001 đối với cả hai so sánh với giả dược); trong thử nghiệm 2, tỷ lệ lần lượt là 61%, 41% và 28% đối với secukinumab tiêm dưới da ở liều 150 mg và 75 mg và đối với giả dược, hiệu quả cải thiện đáng kể bệnh VCSDK được duy trì trong 52 tuần Nhiễm trùng, bao gồm cả nấm Candida ở bệnh nhân được chỉ định điều trị secukinumab cao hơn so với giả dược trong giai đoạn thử nghiệm 1 Trong thời gian điều trị, tỷ

lệ mắc bệnh giảm bạch cầu cấp 3 hoặc 4, nhiễm nấm Candida và bệnh Crohn gộp lại là 0,7; 0,9 và 0,7 trường hợp tương ứng trên 100 bệnh nhân [33]

Năm 2017, James Wei và cộng sự đã có đánh giá hiệu quả và an toàn của thuốc secukinumab ở bệnh nhân châu Á bị viêm cột sống dính khớp thể hoạt động, thông qua phân tích tổng hợp từ hai nghiên cứu giai đoạn 3 Trong số

517 bệnh nhân tham gia nghiên cứu, 69 (13,3%) là người Châu Á: 46 người ở nhóm secukinumab gộp chung và 23 người ở nhóm giả dược Ở tuần 16, đáp ứng ASAS20 / 40 ở bệnh nhân châu Á là 69,6% / 43,5% với secukinumab gộp chung so với 26,1% / 17,4% với giả dược, tương đương với tỷ lệ được báo cáo trong dân số nghiên cứu tổng thể Secukinumab cải thiện về hiệu quả ở tuần 16

và các đáp ứng duy trì đến tuần 52 [43]

Năm 2017, Karel Pavelka và cộng sự tại Hoa Kỳ, một số nước Châu Âu

đã đánh giá hiệu quả, độ an toàn và khả năng dung nạp của secukinumab ở bệnh nhân viêm cột cống dính khớp, trong 52 tuần nghiên cứu giai đoạn III với liều duy trì tiêm dưới da secukinumab 300 và 150mg được dùng tiêm tĩnh mạch Kết quả nghiên cứu cho thấy, tỷ lệ đáp ứng ASAS20 cao hơn đáng kể vào tuần

16 ở nhóm dùng secukinumab 300 mg (60,5%; p <0,01) và 150 mg (58,1%; p

<0,05) so với giả dược (36,8%) Những cải thiện đạt được với secukinumab ở tất cả các tiêu chí lâm sàng ở tuần thứ 16 cũng được duy trì ở tuần thứ 52 Trong thời gian điều trị, tỷ lệ mắc chung của nhiễm nấm Candida và giảm bạch

25

cầu cấp độ 3-4 là 1,8% đối với cả hai tác dụng phụ này ở những bệnh nhân được điều trị bằng secukinumab Secukinumab (nhóm liều 300 mg và 150 mg) cung cấp sự cải thiện nhanh chóng, đáng kể và bền vững trong suốt 52 tuần đối với các dấu hiệu và triệu chứng của bệnh nhân viêm cột sống dính khớp [47] Năm 2020, Karel Pavelka và cộng sự tiếp tục làm nghiên cứu về kết quả về hiệu quả và độ an toàn trong 3 năm cuối nghiên cứu của secukinumab 150 và

300 mg Tỷ lệ đáp ứng ASAS 20/40 ở tuần 156 lần lượt là 75,0% / 56,5% và 68,2% / 47,7% đối với secukinumab 300 và 150 mg Không có thêm biến cố bất lợi nào được quan sát thấy, tính an toàn của secukinumab phù hợp với báo cáo trước đây [45]

Dựa trên cơ sở điều trị secukinumab trước đây đã được chứng minh là cải thiện đáng kể các dấu hiệu và triệu chứng của VCSDK, với các đáp ứng duy trì trong 2 năm Năm 2017, Marzo-Ortega cùng cộng sự tiếp tục đưa ra kết quả nghiên cứu 3 năm giai đoạn III để đánh giá hiệu quả, độ an toàn và khả năng dung nạp của tiêm dưới da và liều duy trì của secukinumab ở người lớn mắc VCSDK đang hoạt động Kết quả secukinumab 150 mg cung cấp những cải thiện bền vững trong đánh giá về tỷ lệ đáp ứng ASAS 20/40 ở tuần 156 (70,1% / 60,9%) so với tuần 52 (74,2% / 57,0%); tuy nhiên, có sự giảm nhẹ đối với secukinumab 75 mg (tương ứng là 54,3% / 37,0% so với 62,5% / 43,2%) Các cải thiện liên tục đã được quan sát thấy ở tất cả các điểm khác, bao gồm chỉ số hoạt động bệnh viêm cột sống dính khớp ở BASDAI, ASDAS Về tính an toàn của secukinumab, tác dụng không mong muốn trên lâm sàng như viêm mũi họng, nhiễm trùng đường hô hấp trên và tiêu chảy là những bệnh được báo cáo thường xuyên nhất [52]

Năm 2019, Xenofon Baraliakos cùng cộng sự đã nghiên cứu về hiệu quả lâu dài và tính an toàn của secukinumab 150 mg trong viêm cột sống dính khớp trong 5 năm từ nghiên cứu mở rộng giai đoạn III Trong số 274 bệnh nhân tham

26

gia vào nghiên cứu mở rộng, 84% (230/274) đã hoàn thành 5 năm điều trị Đáp ứng ASAS20 / 40 là 78,6 / 65,2%, chỉ số hoạt động bệnh viêm cột sống dính khớp Bath (BASDAI) 50 là 63,4% và tổng điểm trung bình (± SD) BASDAI là 2,6 ± 1,76 với secukinumab 150 mg sau 5 năm Tổng số 82 bệnh nhân dùng secukinumab 75 mg (56,2%) đã tăng liều lên 150 mg sau tuần 168; đáp ứng ASAS40, ASAS-PR và BASDAI50 được cải thiện ở những bệnh nhân có liều tăng từ secukinumab 75 lên 150 mg Secukinumab 150 mg mang lại hiệu quả bền vững an toàn cho bệnh nhân VCSDK trong suốt 5 năm điều trị [16], [17]

Secukinumab mới được phê duyệt trong điều trị bệnh viêm cột sống dính khớp trong những năm gần đây, nên sẽ có rất nhiều nghiên cứu đánh giá về hiệu quả, mức độ an toàn của thuốc đối với bệnh nhân VCSDK tiếp tục được công bố trong tương lai

1.3.2 Tại Việt Nam

Tháng 3 năm 2017, DAV (Cục quản lý Dược- Bộ Y tế) đã phê duyệt thuốc secukinumab (Fraizeron) trong điều trị bệnh vẩy nến thể mảng mức độ trung bình đến nặng [2] Và đến tháng 10 năm 2017, DAV tiếp tục phê duyệt thuốc secukinumab (Fraizeron) được chỉ định trong điều trị viêm cột sống dính khớp và viêm khớp vẩy nến Năm 2018, bệnh viện Bạch Mai đã đưa secukinumab (Fraizeron) vào danh mục thuốc điều trị viêm cột sống dính khớp tại khoa Cơ Xương Khớp Bệnh án của bệnh nhân được bảo lưu trong phần mềm quản lý tại khoa Cơ Xương Khớp kết hợp với hồ sơ bệnh án tại kho lưu trữ bệnh viện Bạch Mai Ngoài ra, mỗi bệnh nhân sẽ có sổ theo dõi sử dụng thuốc sinh học lưu tại khoa Cơ Xương Khớp, được theo dõi thông tin trong quá trình sử dụng thuốc secukinumab Để theo dõi thực trạng sử dụng, hiệu quả và tính an toàn của thuốc secukinumab, chúng tôi tiến hành nghiên cứu “Phân tích tình hình sử dụng thuốc secukinumab trên bệnh nhân viêm cột sống dính khớp tại khoa Cơ Xương Khớp, Bệnh viện Bạch Mai”

2.1.1 Tiêu chuẩn chọn

- Bệnh nhân được chẩn đoán viêm cột sống dính khớp theo tiêu chuẩn New York sửa đổi 1984 và có chỉ định điều trị thuốc secukinumab (Fraizeron) tại khoa Cơ Xương Khớp, bệnh viện Bạch Mai từ tháng 01/ 2019 đến hết tháng 10/ 2020

- Có đầy đủ hồ sơ bệnh án (mã: M45) và các chỉ tiêu nghiên cứu trong

hồ sơ bệnh án

2.1.2 Tiêu chuẩn loại trừ

- Bệnh nhân không có đầy đủ hồ sơ bệnh án

- Các hồ sơ bệnh án không đủ thông tin hoặc không thu thập được thông tin theo các biến số nghiên cứu

2.2 ĐỊA ĐIỂM VÀ THỜI GIAN NGHIÊN CỨU

- Nghiên cứu được tiến hành trong thời gian từ tháng 10/2020 đến hết tháng 03/2021 tại Bệnh viện Bạch Mai

- Thời gian thu thập bệnh án nghiên cứu (hồi cứu) từ 01/01/2019 đến hết 30/10/2020 trên các bệnh án được lưu tại phòng lưu trữ Bệnh viện Bạch Mai

2.3 PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU

2.3.1 Thiết kế nghiên cứu

Nghiên cứu mô tả hồi cứu trên bệnh án của bệnh nhân viêm cột sống dính khớp được chỉ định dùng thuốc secukinumab, được quản lý tại kho lưu trữ

hồ sơ Bệnh viện Bạch Mai

2.3.2 Chọn mẫu nghiên cứu

28

Cỡ mẫu được chọn theo phương pháp lấy mẫu thuận tiện, bao gồm tất cả các bệnh án có mã bệnh M45, được chỉ định điều trị viêm cột sống dính khớp bằng thuốc secukinumab tại khoa Cơ Xương Khớp bệnh viện Bạch Mai từ tháng 01/2019 đến tháng 10/2020 Kết quả, chúng tôi thu được 38 bệnh nhân thỏa mãn tiêu chuẩn lựa chọn và loại trừ được đưa vào nghiên cứu

2.3.3 Quy trình nghiên cứu

- Tiến hành hồi cứu hồ sơ bệnh án theo mã bệnh VCSDK, mã bệnh nhân tại phòng lưu trữ hồ sơ Bệnh viện Bạch Mai

- Điều trị bằng secukinumab 150 mg (biệt dược Fraizeron) tiêm dưới da các thời điểm: tuần 0, tuần 1, tuần 2, tuần 3, tuần 4, và sau mỗi 4 tuần tính từ tuần thứ 4 Do đó, chúng tôi tiến hành lấy mẫu thông tin tại các 5 thời điểm khác nhau:

T0: Bắt đầu điều trị (mũi 1)

T4: Tuần điều trị thứ 4 (mũi 5)

T12: Tuần điều trị thứ 12 (mũi 7)

T16: Tuần điều trị thứ 16 (mũi 8)

T24: Tuần điều trị thứ 24 (mũi 10)

- Số liệu được thu thập và ghi chép vào phiếu thu thập thông tin bệnh nhân (PHỤ LỤC 1)

- Sau đó tiến hành phân tích, xử lý số liệu và bàn luận kết quả

2.4 NỘI DUNG NGHIÊN CỨU

2.4.1 Khảo sát thực trạng sử dụng thuốc secukinumab trong điều trị viêm cột sống dính khớp tại khoa Cơ Xương Khớp bệnh viện Bạch Mai

2.4.1.1 Đặc điểm chung của bệnh nhân VCSDK điều trị secukinumab:

- Đặc điểm nhân khẩu học:

+ Tuổi (năm)

+ Giới tính (nam/nữ)

+ Nghề nghiệp