xuất huyết giảm tiểu cầu nguyễn thùy dươngbsntk15

CHUYÊN ĐỀ BỆNH NGUYÊN, BỆNH SINH CỦA BỆNH XUẤT HUYẾT GIẢM TIỂU CẦU MIỄN DỊCH Học phần Miễn dịch – sinh lý bệnh DANH MỤC TỪ VIẾT TẮT GP Glycoprotein ITP Immune thrombocytopenic purpura TPO Thrombopoietin XHGTC Xuyết huyết giảm tiểu cầu XHGTCTP Xuất huyết giảm tiểu cầu tiên phát MỤC LỤC Contents ĐẶT VẤN ĐỀ 1 NỘI DUNG 3 1 Sơ lược lịch sử phá.

CHUYÊN ĐỀ BỆNH NGUYÊN, BỆNH SINH CỦA BỆNH XUẤT HUYẾT GIẢM TIỂU CẦU

MIỄN DỊCH.

Học phần: Miễn dịch – sinh lý bệnh

Họ và tên học viên : NGUYỄN THÙY DƯƠNG

Lớp : BSNT K15

Chuyên ngành : NHI KHOA

Thái Nguyên, năm 2022

DANH MỤC TỪ VIẾT TẮT

TPO Thrombopoietin

XHGTC Xuyết huyết giảm tiểu cầu

XHGTCTP Xuất huyết giảm tiểu cầu tiên phát

MỤC LỤC

NỘI DUNG 3

1 Sơ lược lịch sử phát triển bệnh 3

2 Nguyên nhân gây bệnh 4

2.1 Các nguyên nhân gây giảm tiểu cầu 4

2.2 Nguyên nhân gây giảm tiểu cầu miễn dịch 4

3 Cơ chế bệnh sinh 6

3.1 ITP là đa yếu tố 8

3.2 Các kháng thể kháng tiểu cầu và các đích của chúng 9

3.3 Vai trò của Helicobacter pylori trong tiến triển ITP 11

3.4 Sự tham gia của các tế bào T 11

3.5 Nồng độ thrombopoietin trong ITP 12

3.6 Tăng phá hủy tiểu cầu 13

3.7 Giảm sản xuất tiểu cầu 14

4 Nguyên tắc điều trị 15

KẾT LUẬN 17

Hình 3.2: Các kháng thể kháng tiểu cầu và đính của chúng……… 10

Xuất huyết giảm tiểu cầu có thể là tiên phát hoặc thứ phát Xuất huyết giảm tiểu cầu tiên phát hay còn gọi là xuất huyết giảm tiểu cầu tự miễn hay xuất huyết giảm tiểu cầu miễn dịch (ITP), là một bệnh đặc trưng bởi sự giảm số lượng tiểu cầu do tiểu cầu bị phá hủy sớm ở ngoại vi vì tự kháng thể, đời sống tiểu cầu ngắn, có kháng thể kháng tiểu cầu trong huyết tương,tăng mẫu tiểu cầu trong tủy xương [2].

Nếu xuất huyết giảm tiểu cầu là một triệu chứng của một bệnh nào đó thì được gọi là xuất huyết giảm tiểu cầu thứ phát

Xuất huyết giảm tiểu cầu tiên phát có hai thể cấp tính và mạn tính Thểcấp tính được xác định bằng thời gian giảm tiểu cầu dưới 6 tháng, còn thể mạn tính là thời gian xuất huyết do giảm tiểu cầu kéo dài trên 6 tháng [3] Xuất huyết giảm tiểu cầu là một bệnh lý thường gặp ở trẻ em Bệnh cóthể gặp ở mọi lứa tuổi của trẻ song phổ biến nhất ở trẻ từ 2-5 tuổi Xuất huyết giảm tiểu cầu tiên phát ở trẻ em thường có biểu hiện cấp tính, lành tính, thuyên giảm hoàn toàn 80-90% sau 6 tháng dự có hay không điều trị ITP ở người lớn thường gặp lúc 30- 40 tuổi, tỷ lệ nam/ nữ là 1/ 2- 3, bệnh

dễ tiến triển thành bệnh mãn tính và dễ tái phát [3]

Theo Sandler S.G (2008) Ở Hoa Kỳ tỷ lệ mắc là 5/100000 trẻ mỗi năm, phần lớn ITP ở trẻ em là cấp tính, thường nhẹ Tỷ lệ xuất huyết nặng

là 0.5-1% và một nửa số đó là tử vong Hầu hết các ITP ở trẻ em là cấp tính

và bắt đầu sau một vài tuần sau các bệnh do virus đã phục hồi ITP trẻ em được ghi nhận là biến chứng sau nhiễm trùng EBV, CMV, thủy đậu, sởi, Rubella, các virus viêm gan (A, B, C), sau nhiễm trùng đường hô hấp trên, viêm dạ dày, sau tiên chủng

Sự hiểu biết rõ ràng hơn về nguyên nhân gây bệnh và cơ chế phát sinh bệnh sẽ giúp chúng ta chẩn đoán sớm, điều trị bệnh kịp thời và có các biện pháp dự phòng các đợt bùng phát của bệnh

Vì vậy em thực hiện chuyên đề nghiên cứu bệnh nguyên, bệnh sinh củabệnh xuất huyết giảm tiểu cầu miễn dịch với các mục tiêu sau:

giảm tiểu cầu miễn dịch

nguyên tắc điều trị cơ bản bệnh xuất huyết giảm tiểu cầu miễn dịch.

những biến chứng nguy hiểm, cần dự phòng, phát hiện sớm và điều trị kịp thời.

NỘI DUNG

1 Sơ lược lịch sử phát triển bệnh

Năm 1735, xuất huyết giảm tiểu cầu tiên phát được mô tả đầu tiên bởi Werlhof và còn được gọi là bệnh Werlhof mô tả ở một thiếu nữ với các triệu chúng ban xuất huyết, chảy máu cam, rong kinh tự phát và vài tuần sau tự khỏi

Năm 1880, L Brohn thông báo về sự thiếu hụt tiểu cầu trong máu ngoại vị của những bệnh nhân mắc chứng bệnh như Werlhof mô tả Từ đó khái niệm mới của bệnh được gọi là xuất huyết giảm tiểu cầu ở máu ngoại vi

Năm 1916, Kasnelson đã mô tả trường hợp cắt lách thành công đầu tiên trong điều trị XHGTC tại Prague

Năm 1950, đã có rất nhiều bằng chứng lâm sàng về cơ chế sinh lý miễn dịch học của XHGTC tiên phát

Năm 1951, Harmington chứng minh rằng sau khi truyền huyết tương của bệnh nhân xuất huyết giảm tiểu cầu cho những người tình nguyện thì thấy người nhân bị giảm tiểu cầu nặng một cách nhanh chóng nhưng chỉ thoáng qua Ông cũng là người đưa ra giả thuyết có cơ sở chứng minh XHGTCTP là một bệnh tự miễn, gây nên do có kháng thể kháng tiều cầu trong huyết tương người bệnh

Năm 1982, Van Leeuwen và cộng sự đã đưa ra những bằng chứng đầu

tiên về tự kháng thể trong xuất huyết giảm tiểu cầu mạn tính

Năm 1987, hai xét nghiệm mới ra đời đã có thể khảo sát được cả tự kháng thể liên quan đến tiểu cầu và tự kháng thể tự do trong huyết tương

Những điều này là những bằng chứng cơ bản cho sự hiểu biết nguyên nhân của xuất huyết giảm tiểu cầu là do tự kháng thể tiểu cầu.

Ngày nay những tiến bộ về miễn dịch học đã chứng minh cơ chế tự miễn trong sinh bệnh học XHGTCTP Có rất nhiều công trình nghiên cứu sâu hơn về lĩnh vực miễn dịch và về cơ chế bệnh sinh

Năm 1997, Callea -V và cộng sự nghiên cứu về miễn dịch tế bào ở những trẻ XHGTCTP và cho thấy những thay đổi về miễn dịch tế bào ở bệnh nhânXHGTCTP

2 Nguyên nhân gây bệnh

2.1 Các nguyên nhân gây giảm tiểu cầu

Tiểu cầu thuộc loại tế bào máu được sản xuất bởi tủy xương có chức năng cầm máu bằng cách làm máu vón cục và đông lại khi mạch bị thương

Vì vậy, nếu do một vài nguyên nhân gây giảm tiểu cầu sẽ ảnh hưởng

nghiêm trọng đến khả năng cầm máu của cơ thể đặc trưng bởi tăng nguy cơ chảy máu

Giảm tiểu cầu được định nghĩa là khi số lượng tiểu cầu ngoại biên thấphơn 150000 tế bào/mL Giảm tiểu cầu có thể do hai nhóm nguyên nhân được thể hiện qua sơ đồ sau:

2.2 Nguyên nhân gây giảm tiểu cầu miễn dịch

ITP nguyên phát: Giảm tiểu cầu đơn độc (không do bệnh lý khác gây rahay đi kèm với bệnh lý khác), số lượng TC < 100G/l, nguy cơ xuất huyết cao ITP thứ phát: Giảm tiểu cầu qua trung gian miễn dịch với một số

nguyên nhân sau có thể xảy ra với các bệnh nhiễm trùng (ví dụ: vi rút suy giảm miễn dịch ở người), bệnh ác tính (ví dụ: ung thư biểu mô tuyến và ung thư hạch), suy giảm miễn dịch biến đổi phổ biến và các bệnh tự miễn (ví dụ: lupus ban đỏ hệ thống, viêm gan tự miễn và bệnh tuyến giáp) Bằng cách nào đó trong các bệnh này, có sự hình thành kháng thể chống tiểu cầu dẫn đến phá hủy tiểu cầu Thuốc cũng có thể gây giảm tiểu cầu tự miễn, chẳng hạn như acetazolamide, aspirin, axit aminosalicylic, carbamazepine, cephalothin, digitoxin, phenytoin, meprobamate, methyldopa, quinidine, rifampin và sulfamethazine

Bệnh lý tự miễn như lupus ban đỏ hệ thống …

Sau tiêm chủng

ITP chủ yếu là một chẩn đoán loại trừ, bệnh không có nguyên nhân rõ

nó chủ yếu được thấy ở những bệnh nhân có biểu hiện rõ, có tiền sử chảy máu niêm mạc, đột ngột xuất hiện ban xuất huyết và / hoặc bầm tím Bệnh

sử nên tập trung vào bất kỳ nguyên nhân thứ phát nào gây giảm tiểu cầu, chảy máu hoặc bầm tím Khoảng sáu mươi phần trăm trẻ em được chẩn đoán với ITP đã mắc bệnh do vi rút trước đó trong vòng một tháng qua.Các nghiên cứu cũng cho thấy nguy cơ mắc ITP tăng nhỏ trong vòng sáu tuần sau khi tiêm vắc xin sởi, quai bị và rubella (MMR), cũng như tiêm vắcxin thủy đậu, viêm gan A và uốn ván-bạch hầu-ho gà ở trẻ lớn hơn Các nguyên nhân thứ phát khác của giảm tiểu cầu nên được tìm hiểu trong tiền

sử, bao gồm bất kỳ triệu chứng toàn thân nào (tức là sốt, sụt cân, chán ăn,

đổ mồ hôi ban đêm hoặc đau xương), tiếp xúc với bất kỳ loại thuốc nào có thể gây giảm tiểu cầu, tiền sử chảy máu cá nhân, tiền sử gia đình chảy máu hoặc rối loạn tiểu cầu, nhiễm trùng gần đây và bất kỳ tình trạng tiềm ẩn nàobao gồm bệnh thấp khớp hoặc bệnh gan Các câu hỏi về triệu chứng chảy máu, bầm tím và chấm xuất huyết cũng nên được tìm hiểu [6]

3 Cơ chế bệnh sinh

Các quan điểm về cơ chế bệnh sinh trước kia cho rằng XHGTCTP có tính chất di truyền và gia đình Ngày nay những tiến bộ về miễn dịch huyết học đã giúp chúng ta hiểu rõ hơn về cơ chế tự miễn trong sinh bệnh học củaXHGTCTP Người ta đã tìm thấy trong huyết tương người bệnh có tự kháng thể đặc hiệu kháng tiểu cầu Như vậy có thể nói bệnh XHGTCTP là

bệnh do sản xuất tự kháng thể đặc hiệu gắn kết với các tiểu cầu và sau đó tiểu cầu bị loại ra khỏi máu bởi hệ thống lưới nội mô mà chủ yếu là tại lách.

Hình 3.1: Cơ chế bệnh sinh trong ITP [5]

Kiến thức về các cơ chế sinh lý bệnh của ITP đã phát triển và quan trọng và ý nghĩa của nó là cơ sở để xử trí đầy đủ và tìm ra các liệu pháp tốt hơn Nhiều cơ chế đã được thảo luận và dẫn đến sự hiểu biết tốt hơn về ITP Tuy nhiên, các nguyên nhân cụ thể gây mất dung nạp trong bệnh tự miễn này vẫn chưa hiểu rõ, cũng như cách điều trị thích hợp nên hướng đếnhồi phục khả năng miễn dịch sinh lý [3]

Lá lách là nơi sản xuất tự kháng thể thiết yếu Trình tự các kháng thể IgG chống tiểu cầu xảy ra trong cùi đỏ của lá lách, nơi loại bỏ tiểu cầu nhạycảm xảy ra bằng cách thực bào Nghiên cứu cho thấy việc loại bỏ tiểu cầu nhạy cảm với nhãn phóng xạ-IgG xảy ra trong vài giờ so với thời gian bán hủy của tiểu cầu bình thường là 8 đến 9 ngày [4]

Giảm tiểu cầu do dị ứng ở trẻ sơ sinh có thể xảy ra ở phụ nữ mang thai

âm tính với kháng nguyên tiểu cầu PL a1 nhưng lại bị mẫn cảm ở những lần mang thai trước bởi trẻ có PL a1 dương tính hoặc truyền máu Tình trạng này cũng liên quan đến các kháng nguyên tiểu cầu khác

Trong ITP do thuốc gây ra, thuốc sẽ hấp thụ trên màng tế bào tiểu cầu Hệ thống miễn dịch tạo ra kháng thể đối với phức hợp thuốc-tiểu cầu đích, dẫn đến việc loại bỏ tiểu cầu nhạy cảm bởi các tế bào thực bào cư trú trong lá lách và gan Sự hoạt hóa của hệ thống bổ thể theo con đường cổ điển là một cơ chế tác động khác của tổn thương tế bào tiểu cầu (giảm tiểu cầu) [4]

Ban xuất huyết giảm tiểu cầu miễn dịch ở trẻ em thường xảy ra trong vòng vài tuần sau khi bị nhiễm virus, cho thấy có khả năng tạo miễn dịch chéo giữa kháng nguyên virus và tiểu cầu, sự hấp thu các phức hợp miễn dịch hoặc cơ chế hapten Nhiều kháng nguyên tiểu cầu khác là mục tiêu của

tự kháng thể, bao gồm GPIIb / IIIA và GP V (sau bệnh thủy đậu) [4]

Các dạng khác nhau của ITP với phổ rộng (từ ITP tự giới hạn, tự hồi phục đến ITP kéo dài, kháng trị, nặng) cho thấy các cơ chế sinh lý bệnh khác nhau và sự rối loạn của các hệ thống điều hòa Mặc dù đã được chứngminh các từ kháng thể, thường xuyên nhất là loại IgG, đóng một vai trò quan trọng trong sự phát triển giảm tiểu cầu, nhưng cũng có các cơ chế miễn dịch khác

ITP ở người lớn là một bệnh tự miễn đặc hiệu cơ quan điển hình và, cùng với các bệnh tự miễn khác, có sự thiên lệch về đáp ứng Th1/Th2 đối với Th1 (tiền viêm) Đây là những rối loạn trong đó có các kháng thể hoặc các tế bào (các tế bào B, tế bào T, tế bào trình diện kháng nguyên, hoặc cácloại khác) phản ứng chống lại các tự kháng nguyên (self-antigens) Chúng

có thể gây bệnh nếu mô đích bị tổn thương Sự gắn kết của kháng thể với các tế bào đích dẫn đến sự đào thải kháng nguyên ra khỏi cơ thể Đáp ứng thích nghi bình thường, như đã thấy trong nhiễm vi khuẩn, dẫn đến loại bỏ hoàn toàn không phải tự kháng nguyên (non-self-antigen) Tuy nhiên, trongbệnh tự miễn, có sự sản xuất liên tục và sự thanh thải không hoàn toàn của kháng nguyên, dẫn đến sự tồn tại tấn công miễn dịch Trong ITP, kháng nguyên là glycoprotein tiểu cầu, được tìm thấy trên các nguyên mẫu tiểu cầu (megakaryocytes) và tiểu cầu [3].

3.1 ITP là đa yếu tố

Từ các nghiên cứu về các bệnh tự miễn khác, khá rõ ràng rằng ITP có

cơ sở đa yếu tố, và việc mất khả năng dung nạp với từ kháng nguyên đơn thuần không đủ để tạo ra rối loạn tự miễn dịch Bệnh nhân có thể cần: (i) một tập hợp các yếu tố quyết định di truyền đặc hiệu, chẳng hạn như đa hình trong phức hợp hòa hợp mô chính (MHC), CTLA4 hoặc các gen khác;(ii) rối loạn điều hòa đáp ứng miễn dịch (liên quan đến tế bào đuôi gai, các

tế bào T hoặc B, hoặc cả ba) và (iii) yếu tố ‘khởi kích/trigger’ như môi trường, có thể là nhiễm trùng, như nhiễm virus Bệnh tự miễn chỉ phát sinh khi tất cả các yếu tố quyết định này xuất hiện ở một cá nhân cùng lúc Điềunày được củng cố thêm bằng cách quan sát các tế bào lympho tự phản ứng thường thấy ở những người bình thường [3]

Ngoài ra còn có các cơ chế không miễn dịch có thể kích hoạt ITP Stress oxy hóa dẫn đến sản xuất quá mức các loại oxy phản ứng và cơ chế bảo vệ chống oxy hóa bị thiếu hụt có thể phản ánh quá trình như vậy

Mặc dù ITP là một bệnh tự miễn mắc phải, nhưng ITP gia đình cũng

đã được báo cáo và gợi ý các yếu tố ảnh hưởng, ITP thứ phát hoặc giảm tiểu cầu ngoài ITP Một ví dụ đại diện cho hội chứng tăng sinh lympho tự miễn (autoimmune lymphoproliferative syndrome, ALPS), biểu hiện với giảm tế bào tự miễn, chủ yếu là giảm tiểu cầu và giảm bạch cầu hạt, tăng

sinh lympho không ác tính mạn tính và các ác tính thứ phát Được mô tả lần đầu tiên vào những năm 1990, nó phản ánh bất thường di truyền của chết tế bào theo chương trình (apoptosis) với các gen đột biến mã hóa các protein làm trung gian cho quá trình apoptosis [3].

3.2 Các kháng thể kháng tiểu cầu và các đích của chúng

Kháng thể kháng tiểu cầu liên quan đến ITP thường là immunoglobulin

G (IgG), nhưng các từ kháng thể IgA và IgM đã được báo cáo

Các từ kháng thể có thể làm giảm sự tăng trưởng và phát triển của megakaryocyte, giải phóng tiểu cầu và cũng có thể gây apoptosis của

megakaryocytes Kết quả chung là giảm sản xuất tiểu cầu Trong nhiều trường hợp, các từ kháng thể kháng trực tiếp các kháng nguyên màng tiểu cầu, như phức hợp glycoprotein (GP) IIb/IIIa hoặc Ib Các tiểu cầu được phủ/bao bọc bởi kháng thể IgG có thời gian bán hủy bị rút ngắn do sự thanh thải được thúc đẩy nhanh bởi các đại thực bào mô, chủ yếu ở lách Tuổi thọ bình thường của tiểu cầu là 10 ngày nhưng trong ITP giảm xuống còn vài giờ

Tiểu cầu opsonin hóa được loại bỏ sớm tiểu cầu khỏi tuần hoàn bởi cácđại thực bào của hệ thống lưới nội mô, đặc biệt là lách, thông qua cơ chế phụ thuộc Fc

Hình 3.2: Các kháng thể kháng tiểu cầu và đính của chúng.

Sản xuất kháng thể trong ITP dường như được điều khiển bởi các tế bào T helper CD4 dương tính phản ứng với glycoprotein bề mặt tiểu cầu,

có thể liên quan đến đồng kích thích CD40:CD40L Các đại thực bào lách dường như là các tế bào trình diện kháng nguyên chính

Mặc dù có cơ chế khả năng này, nhưng các kháng thể kháng tiểu cầu không thấy ở tất cả các bệnh nhân ITP (nghĩa là độ nhạy của kháng thể kháng tiểu cầu thấp), khoảng 1/3 bệnh nhân không thể phát hiện các từ kháng thể Do đó, không sử dụng xét nghiệm tìm kháng thể kháng tiểu cầu trong chẩn đoán hoặc xử trí ITP

Có nhiều xét nghiệm khác nhau để đo các kháng thể kháng tiểu cầu Tìm sự hiện diện của IgG liên quan tiểu cầu không có giá trị vì kháng thể thấy trong giảm tiểu cầu không do miễn dịch cũng như do miễn dịch Các xét nghiệm phức tạp hơn, như xét nghiệm monoclonal antibody-specific immobilization of platelet antigens (MAIPA), có độ đặc hiệu cao hơn (90%) mặc dù có độ nhạy thấp (50,65%) Dùng MAIPA, IgG liên quan tiểucầu, và xét nghiệm bắt giữ kháng nguyên, nhiều kháng nguyên tiểu cầu đã

được mô tả Chúng bao gồm GPIlb/1lla (allb83, thụ thể fibrinogen) và GPlb/IX (thụ thể von Willebrand), dường như có liên quan thường xuyên nhất

3.3 Vai trò của Helicobacter pylori trong tiến triển ITP

Vi khuẩn da vi khí gram âm này là nguyên nhân chính gây viêm và loét dạ dày tá tràng Nó cũng liên quan đến tiến triển của adenocarcinoma

dạ dày và khối u lympho liên quan niêm mạc (MALT), và một số rối loạn

tự miễn Nhiều nghiên cứu cho thấy cải thiện số lượng tiểu cầu ở bệnh nhânITP có H pylori dương tính sau khi tiệt trừ vi khuẩn Tuy nhiên, dữ liệu còn mâu thuẫn giữa các nghiên cứu, với một số trung tâm cho thấy tỉ lệ đápứng rất cao đối với việc tiệt trừ, trong khi một số trung tâm khác có tỉ lệ thấp Sự ủng hộ thêm đối với sự liên quan H pylori trong ITP xuất phát từ các nghiên cứu cho thấy giảm nồng độ kháng thể kháng tiểu cầu trong huyết tương sau khi diệt vi khuẩn

Không biết H pylori có thể khởi tạo hoặc duy trì ITP như thế nào Khảnăng bao gồm sự giống nhau phân tử, trong đó có phản ứng chéo giữa kháng thể, vi khuẩn và các kháng nguyên tiểu cầu [3]

3.4 Sự tham gia của các tế bào T

Ở một số bệnh nhân ITP, dù có kháng thể hay không, thì cơ chế miễn dịch thay thế của độc tế bào qua trung gian tế bào T có thể gây giảm tiểu cầu Các tế bào T gây độc tế bào này có thể tác động lên các megakaryocytes trong tủyxương thay vì tiểu cầu lưu hành Người ta không biết điều này xảy ra thường xuyên như thế nào, cũng như liệu các tế bào T gây độc tế bào có vai trò ở bệnh nhân ITP điển hình hay không, hoặc liệu vai trò chính liên quan đến sự phá hủy tiểu cầu trong quá trình đi qua lách hay không [3]

Vai trò của các tế bào T trong tiến triển của ITP đang trở nên rõ ràng hơn Các tế bào T có liên quan đã được biết đến trong một thời gian, vì các

từ kháng thể trong ITP chủ yếu thuộc phân lớp IgG, và việc chuyển đổi