NGHIÊN CỨU TỔNG HỢP MỘT SỐ DẪN XUẤT 1,2,3 – TRIAZOLE THẾ VỊ TRÍ 1,5

Trong những năm gần đây, ngành hóa học đã có sự quan tâm hơn đến ứng dụng của phản ứng nhiều thành phần MCRs trong tổng hợp hóa hữu cơ hiện đại.. Nhiều nghiên cứu tìm ra phương pháp tổng

ĐẠI HỌC ĐÀ NẴNG TRƯỜNG ĐẠI HỌC SƯ PHẠM

Công trình được hoàn thành tại

TRƯỜNG ĐẠI HỌC SƯ PHẠM ĐÀ NẴNG

Người hướng dẫn khoa học: TS NGUYỄN TRẦN NGUYÊN

Phản biện 1: GS.TS Đào Hùng Cường

Phản biện 2: PGS.TS Trần Thị Xô

Luận văn sẽ được bảo vệ trước Hội đồng chấm Luận văn tốt nghiệp Thạc sĩ Hóa học họp tại Trường Đại học Sư Phạm - Đại học Đà Nẵng vào ngày 6 tháng 10 năm 2018

Có thể tìm hiểu luận văn tại:

- Trung tâm Thông tin - Học liệu, Đại học Đà Nẵng;

- Thư viện trường Đại học Sư phạm, Đại học Đà Nẵng

MỞ ĐẦU

1 Tính cấp thiết của đề tài

Nâng cao chất lượng y tế, cải thiện sức khỏe con người là một trong những vấn đề quan trọng trong xã hội hiện đại Một trong những lời giải cho vấn đề này chính là dược phẩm Việc nghiên cứu

về dược phẩm đã được thực hiện hàng trăm năm nay, tuy nhiên trở ngại lớn nhất trên con đường nghiên cứu của các nhà hóa dược là tìm được phương pháp điều chế được loại thuốc vừa có hoạt tính mạnh, vừa đảm bảo lợi về mặt kinh tế

Trong những năm gần đây, ngành hóa học đã có sự quan tâm hơn đến ứng dụng của phản ứng nhiều thành phần (MCRs) trong tổng hợp hóa hữu cơ hiện đại Phản ứng nhiều thành phần (MCRs) là ba hay nhiều chất tác dụng với nhau trong một phản ứng để hình thành một sản phẩm mới chứa tất cả các thành phần Nhiều nghiên cứu tìm

ra phương pháp tổng hợp các chất có hoạt tính sinh học mạnh và trong số đó được thực hiện bằng các phản ứng MCRs Điều đặc biệt

mà phản ứng MCRs mang lại là sử dụng những nguyên liệu đơn giản,

có sẵn, giá thành thấp và thân thiện với môi trường MCRs tổng hợp các hợp chất dị vòng triazole có tầm quan trọng trong tổng hợp hữu

cơ vì tạo ra các hợp chất có hoạt tính sinh học mạnh

Hiện nay, hướng nghiên cứu tổng hợp và thăm dò hoạt tính sinh học của các dẫn xuất của 1,2,3-triazole đang thu hút sự quan tâm của nhiều nhà hóa học và sinh học Vòng 1,2,3- triazole có thể được tổng hợp bằng những phương pháp rất hiệu quả, xúc tác dễ tìm; dị vòng này không những bền mà những hợp chất 1,2,3-triazole còn có những hoạt tính sinh học hấp dẫn

Một số phương pháp tổng hợp vòng 1,2,3-triazole thế ở vị trí 1,4 không sử dụng xúc tác kim loại đã được nghiên cứu và công bố

Tuy nhiên, chưa có nhiều tài liệu công bố về phản ứng điều chế vòng 1,2,3-triazole thế ở vị trí 1,5 không sử dụng xúc tác kim loại Có tài

liệu cho rằng cấu hình cis có trong vòng 1,2,3-triazole thế ở vị trí 1,5

có hoạt tính sinh học mạnh và có ái lực liên kết đối với một số mục tiêu sinh học

Như vậy, để tìm hiểu rõ hơn về vai trò phản ứng nhiều thành phần cũng như ứng dụng của nó trong tổng hợp thuốc, tôi chọn đề tài

“Nghiên cứu tổng hợp một số dẫn xuất 1,2,3-triazole thế vị trí 1,5”

nhằm tìm ra một hướng đi mới cho ngành tổng hợp hữu cơ–hóa dược

2 Đối tượng và mục tiêu nghiên cứu

Tổng hợp một số dẫn xuất 1,2,3-triazole thế ở vị trí 1,5

Thăm dò hoạt tính sinh học các dẫn xuất 1,2,3-triazole thế ở vị trí 1,5 tổng hợp được

3 Phương pháp nghiên cứu

Thu thập, phân tích các tài liệu về phương pháp điều chế và hoạt tính sinh học của các dẫn xuất 1,2,3-triazole thế ở vị trí 1,5 Tổng hợp dẫn xuất 1,2,3-triazole thế ở vị trí 1,5 dựa vào phản ứng nhiều thành phần (MCRs); Thăm dò hoạt tính sinh học các dẫn xuất 1,2,3-triazole thế ở vị trí 1,5 tổng hợp được

4 Nội dung nghiên cứu

Tổng quan lý thuyết về phản ứng nhiều thành phần

Tổng quan về các dẫn xuất 1,2,3-triazole và hoạt tính sinh học của nó

Tổng hợp ba dẫn xuất 1,2,3-triazole thế ở vị trí 1,5 dựa vào phản ứng nhiều thành phần; Chứng minh cấu trúc các sản phẩm 1,2,3-triazole thế ở vị trí 1,5 thu được; Thăm dò hoạt tính sinh học của ba dẫn xuất 1,2,3-triazole thế ở vị trí 1,5 tổng hợp được với một

số chủng vi khuẩn

5 Ý nghĩa khoa học và thực tiễn của đề tài

Nghiên cứu này đã tổng hợp được 3 dẫn xuất 1,2,3-triazole thế

ở vị trí 1,5; chứng minh được cấu trúc của các sản phẩm thu được và thăm dò hoạt tính sinh học của ba dẫn xuất này với một số chủng vi khuẩn và nấm

6 Cấu trúc luận văn

MỞ ĐẦU

Chương 1 TỔNG QUAN LÍ THUYẾT

Chương 2 NỘI DUNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU Chương 3 KẾT QUẢ VÀ THẢO LUẬN

KẾT LUẬN VÀ KIẾN

CHƯƠNG 1 TỔNG QUAN 1.1 PHẢN ỨNG NHIỀU THÀNH PHẦN (MCRs)

1.1.1 Sơ lược về phản ứng nhiều thành phần

nitrophenyl azide (Hình 2.1)

Hình 2.1 Phản ứng tổng hợp 1-(4-methoxybenzyl)-5-phenyl-1H-1,2,3-triazole

b.Tổng hợp triazole

Dẫn xuất triazole được tổng hợp từ 4-nitroacetophenone, 4-

1-(4-methoxybenzyl)-5-(4-nitrophenyl)-1H-1,2,3-methoxybenzylamine, 4-nitrophenyl azide (Hình 2.3)

Hình 2.3 Phản ứng tổng hợp 1-(4-methoxybenzyl)-5-(4- nitrophenyl)-1H-1,2,3-triazole

c Tổng hợp 1-(4-methoxybenzyl)-5-(p-tolyl)-1H-1,2,3-triazole

Dẫn xuất 1-(4-methoxybenzyl)-5-(p-tolyl)-1H-1,2,3-triazole được tổng hợp từ 4-methylacetophenone, 4-methoxybenzylamine, 4-

nitrophenyl azide (Hình 2.5)

Hình 2.5 Phản ứng tổng hợp 1- (4-methoxybenzyl)-5-( p- tolyl)-1H-1,2,3-triazole

2.2.2 Phương pháp tách và tinh chế chất

2.2.3 Phương pháp xác định cấu trúc hóa học của các chất 2.2.4 Thử nghiệm hoạt tính sinh học

CHƯƠNG 3 KẾT QUẢ VÀ THẢO LUẬN

3.1 TỔNG HỢP DẪN XUẤT 1,2,3-triazole

1-(4-metoxybenzyl)-5-phenyl-1H-Công thức cấu tạo

(B)

Hình 3.1 Công thức cấu tạo của hợp chất B

3.1.1 Phổ hồng ngoại IR

Hình 3.5 Phổ IR của hợp chất B

3.1.3 Phổ 1D NMR

a Phổ cộng hưởng từ hạt nhân 1 H-NMR

Hình 3.7 Phổ 1

H-NMR của hợp chất B Bảng 3.2 Dữ liệu phổ 1 H-NMR của hợp chất B

Cấu trúc hợp chất B còn được chứng minh bởi phổ cộng hưởng

từ hạt nhân 13C-NMR Ở độ chuyển dịch hóa học δC 55.23 ppm và 51.35 ppm xuất hiện peak tương ứng với các nguyên tử carbon (C) ở

vị trí 12 và 19 Ngoài ra trên phổ 13C-NMR còn xuất hiện các peak có

độ chuyển dịch hóa học δC 114.12 ppm; 126.97 ppm, 127.50 ppm; 128.67 ppm; 128.92 ppm; 129.46 ppm; 133.21 ppm; 137.92 ppm và

vòng benzen mono thế

b Phổ HSQC

Hình 3.10 Phổ HSQC của hợp chất B

Trên phổ HSQC xuất hiện các tương tác sau:

+ Tương tác giữa proton ở 5,47 ppm với carbon ở 51.35 ppm

Vì vậy peak ở 51.35 ppm trong phổ 13C-NMR tương ứng nguyên tử carbon nhóm CH2 ở vị trí 12

+ Tương tác giữa proton ở 3.75 ppm và carbon ở 55.23 ppm

Vì vậy peak ở 55.23 ppm trong phổ 13C-NMR tương ứng với nguyên

tử carbon thuộc nhóm CH3 ở vị trí 19

+ Tương tác giữa proton ở 7.71 ppm và carbon ở 133.21 ppm

Vì vậy peak ở 133.21 ppm tương ứng với nguyên tử carbon liên kết trực tiếp với C thuộc vòng triazole

+ Ngoài ra, phổ HSQC còn cho thấy các peak ở 114.12 ppm; 128.67 ppm trong phổ 13C-NMR thuộc bốn nguyên tử C của vòng benzen thế vị trí 1,4 và peak ở 128.92 thuộc các nguyên tử carbon

vòng benzen mono thế

c Phổ HMBC

Hình 3.11 Phổ HMBC của hợp chất B

Trên phổ HMBC xuất hiện các tương tác đặc trưng sau:

+ Tương tác giữa proton ở δH 3.75 ppm thuộc nhóm CH3 và carbon ở δC 159.39 ppm Vì vậy, peak ở 159.39 ppm trong phổ 13C-NMR tương ứng với nguyên tử carbon ở vị trí 16

+ Tương tác giữa hai proton dạng doublet of doulet ở δH 7.01 ppm với nguyên tử carbon có δC 51.35 ppm Vì vậy, peak ở δH 7.01 ppm trong phổ 1H-NMR thuộc hai proton ở vị trí 14.18 và peak ở δH

6.79 ppm thuộc hai proton ở vị trí 15, 17

+ Tương tác giữa ba proton ở vị trí 8,9,10 dạng multiplet ở δH

7.43 ppm với carbon ở δC 128.92 ppm Vì vậy, peak ở 128.92 ppm trong phổ 13C-NMR tương ứng với nguyên tử carbon ở vị trí 7,8,10,11

+ Tương tác giữa hai proton 7.11 dạng multiplet có δH 7.27 ppm với carbon ở δC 129.46 ppm Vì vậy ,peak ở 129.46 ppm tương ứng với nguyên tử carbon vị trí số 9

+ Tương tác giữa proton dạng multiplet ở δH 7.43 ppm và peak

có cường độ thấp ở 126.97 ppm Vì vậy, peak ở 126.97 ppm thuộc nguyên tử carbon vị trí số 6

+ Tương tác giữa proton 15.17 dạng doublet of doublet có δH

6.79 ppm với carbon có δ 127.50 ppm Vì vậy, peak ở 127.50 ppm

trong phổ 13C-NMR tương ứng với nguyên tử carbon vị trí 13

+ Tương tác giữa proton ở vị trí số 4 với nguyên tử carbon ở δC

137.92 ppm Vì vậy, peak ở 137.92 ppm tương ứng với nguyên tử carbon ở vị trí số 5

Qua các dữ kiện phân tích về phổ IR, MS, 1D NMS và 2D NMS cho thấy hợp chất B là 1-(4-metoxybenzyl)-5-phenyl-1H-1,2,3-triazole

đã được tổng hợp thành công dựa vào phản ứng nhiều thành phần

3.2 TỔNG HỢP DẪN XUẤT nitrophenyl)-1H-1,2,3-triazole

1-(4-methoxybenzyl)-5-(4-Công thức cấu tạo

(A)

Hình 3.12 Công thức cấu tạo của hợp chất A

3.2.1 Phổ hồng ngoại IR

Hình 3.16 Phổ IR của hợp chất A

3.2.2 Phổ khối lượng HRMS

Phổ khối HRMS của hợp chất A xuất hiện peak có tỉ số khối

lượng/điện tích m/z = 311.1041 phù hợp với khối lượng phân tử của

hợp chất A tổng hợp được (Hình 3.17)

Hình 3.17 Phổ khối lượng HRMS của hợp chất A

Cấu trúc hợp chất A còn được chứng minh bởi phổ cộng hưởng từ hạt nhân 13C-NMR Ở độ chuyển dịch hóa học δC 52.12 ppm và 55.42 ppm xuất hiện peak tương ứng với các nguyên tử carbon (C) ở vị trí 12 và 19 Ngoài ra trên phổ 13C-NMR còn xuất hiện các peak có độ chuyển dịch hóa học δC 114.50 ppm; 124.22 ppm, 126.86 ppm; 128.61 ppm; 129.91 ppm; 133.55 ppm; 134.17 ppm;

b Phổ HSQC

Hình 3.21 Phổ HSQC của hợp chất A

Trên phổ HSQC xuất hiện các tương tác sau:

+ Tương tác giữa proton ở δH 5.53 ppm với carbon ở δC 52.12 ppm Vì vậy, peak ở 52.12 ppm trong phổ 13C-NMR tương ứng nguyên tử carbon nhóm CH2 ở vị trí 12

+ Tương tác giữa proton ở δH 3.77 ppm và carbon ở δC 55.42 ppm Vì vậy, peak ở 55.42 ppm trong phổ 13C-NMR tương ứng với nguyên tử carbon thuộc nhóm CH3 ở vị trí 19

+ Tương tác giữa proton ở δH 7.81 ppm và carbon ở δC 133.55 ppm Vì vậy, peak ở 133.55 ppm trong phổ 13C-NMR tương ứng với nguyên tử carbon nhóm CH vị trí số 4 thuộc vòng triazole

c Phổ HMBC

Hình 3.22 Phổ HMBC của hợp chất A

Trên phổ HMBC của hợp chất A xuất hiện một số tương tác đặc trưng sau:

+ Tương tác giữa hai proton dạng doublet ở δH 6.98 ppm với carbon vị trí số 12 ở δC 52.12 ppm Vì vậy, trong phổ 1H-NMR doublet ở δH 6.98 ppm tương ứng hai proton vị trí 14, 18 và doublet ở

δH 6.79 ppm thuộc hai proton vị trí 15,17

Kết hợp phổ HSQC và HMBC cho thấy: peak ở δC 114.50 ppm trong phổ 13C-NMR thuộc hai nguyên tử carbon vị trí 15,17 và peak

ở δC 128.61 ppm thuộc hai nguyên tử carbon vị trí 14,18

+ Tương tác giữa ba proton dạng singlet vị trí 19 với carbon ở

δC 159.80 ppm, Do đó, peak ở δC 159.80 ppm trong phổ 13C-NMR thuộc nguyên tử carbon vị trí số 16

+ Tương tác giữa proton vị trí số 4 ở δH 7.81 ppm với nguyên

tử C ở δC 135.97 ppm, tương tác giữa hai proton vị trí 12 ở δH 5.53 ppm với nguyên tử carbon ở δC 135.97 ppm Vì vậy, peak ở 135.97 ppm đặc trưng cho nguyên tử carbon ở vị trí số 5

+ Tương tác giữa hai proton dạng doublet ở δH 7.44 ppm với carbon vị trí số 5 ở δC 135.97 ppm Vì vậy, doublet ở δH 7.44 ppm tương ứng với hai proton tương đương ở vị trí 7,11 và doublet ở δH

8.26 ppm thuộc hai proton vị trí 8,10

Kết hợp phổ HSQC và HMBC cho thấy, peak ở 124.22 ppm thuộc hai carbon vị trí 8,10 và peak ở 129.91 ppm thuộc hai nguyên

thuộc nguyên tử carbon vị trí số 6

Vậy, qua kết quả phân tích phổ IR, MS, 1D NMS và 2D

NMS cho thấy hợp chất A,

1-(4-metoxybenzyl)-5-phenyl-1H-1,2,3-triazole đã được tổng hợp thành công dựa vào phản ứng nhiều thành phần với hiệu suất 62%

3.3 TỔNG HỢP DẪN XUẤT 1H-1,2,3-triazole

1-(4-methoxybenzyl)-5-(p-tolyl)-Công thức cấu tạo

3.3.2 Phổ khối lượng HRMS

Phổ khối HRMS của hợp chất C xuất hiện peak có tỷ lệ khối lượng/điện tích m/z = 280.1444 (peak cơ sở) có cường độ lớn nhất Peak này phù hợp với tính toán với khối lượng hợp chất C tổng hợp được

Hình 3.29 Phổ khối lượng HRMS của hợp chất C

3.3.3 Phổ 1D NMR

a Phổ cộng hưởng từ hạt nhân 1 H-NMR

Hình 3.30 Phổ 1 H-NMR hợp chất C Bảng 3.10 Dữ liệu phổ 1 H-NMR của hợp chất C

Cấu trúc hợp chất C còn được chứng minh bởi phổ cộng

hưởng từ hạt nhân 13C-NMR Ở độ chuyển dịch hóa học δC 21.48 ppm; 51.52 và 55.42 ppm xuất hiện peak tương ứng với các nguyên

tử cacrbon ở vị trí 12, 19 và 20 Ngoài ra trên phổ 13C-NMR còn xuất hiện các peak có độ chuyển dịch hóa học δC 114.29 ppm; 123.99 ppm, 127.66 ppm; 128.85 ppm; 128.98 ppm; 129.78 ppm; 133.03 ppm;

3.4 KẾT QUẢ THỬ NGHIỆM HOẠT TÍNH KHÁNG VI SINH VẬT

Dựa vào kết quả thử nghiệm hoạt tính sinh học được trình bày

ở bảng 3.13 cho thấy các hợp chất A, B, C có hoạt tính kháng khuẩn yếu Tuy nhiên hợp chất B và C có khả năng ức chế nấm Candida tốt

ở nồng độ rất thấp 52.41(g/mL) và 68.41 (g/mL) Vì vậy, với khả

năng kháng nấm tốt, các hợp chất B, C là những hợp chất cần tiếp tục nghiên cứu trong lĩnh vực bào chế thuốc

(1-4-methoxybenzyl)-5-(4-nitrophenyl)-1H-b Đã sử dụng các phương pháp phân tích hiên đại như phổ IR, HRMS, 1H-NMR và 13C-NMR, HSQC, HMBC trong việc xác định cấu tạo các dẫn xuất 1,2,3-triazole thế vị trí 1,5

c Đã ứng dụng thành công phản ứng nhiều thành phần để tổng hợp dẫn xuất của 1,2,3-triazole thế vị trí 1,5

d Đã tiến hành thử nghiệm hoạt tính kháng khuẩn, kháng nấm của ba hợp chất A B, C Kết quả cho thấy các hợp chất B và C có khả năng ức chế nấm Candida ở nồng độ rất thấp 52.41(g/mL) và 68.41 (g/mL) Vì vậy, với khả năng kháng nấm tốt, các hợp chất A, B, C

là những hợp chất cần tiếp tục nghiên cứu trong lĩnh vực bào chế thuốc

- Tổng hợp các dẫn xuất 1,2,3-triazole từ các hợp chất thiên

nhiên có chứa ketone và amine, thăm dò hoạt tính sinh học và ứng dụng trong dược phẩm