Hóa xạ đồng thời ung thư phổi không tế bào nhỏ giai đoạn III

HÓA XẠ ĐỒNG THỜI UNG THƯ PHỔI KHÔNG TẾ BÀO NHỎ GIAI ĐOẠN III Các quyết định điều trị liên quan đến bệnh nhân ung thư phổi không tế bào nhỏ (UTPKTBN) giai đoạn III phải được tính trước; lý tưởng nhất là được quyết định bởi hội đồng quản trị khối u lồng ngực với các chuyên gia trong các lĩnh vực khác nhau (nội khoa, ngoại khoa, xạ trị, giải phẫu bệnh, chẩn đoán hình ảnh) để quyết định chiến lược tối ưu có xem xét các đặc điểm giải phẫu của khối u cũng như tình trạng hoạt động (PS) và khả năng trải.

HÓA XẠ ĐỒNG THỜI UNG THƯ PHỔI KHÔNG

TẾ BÀO NHỎ GIAI ĐOẠN III

Các quyết định điều trị liên quan đến bệnh nhân ung thư phổi không tế bào nhỏ (UTPKTBN) giai đoạn III phải được tính trước; lý tưởng nhất là được quyết định bởi hội đồng quản trị khối u lồng ngực với các chuyên gia trong các lĩnh vực khác nhau (nội khoa, ngoại khoa, xạ trị, giải phẫu bệnh, chẩn đoán hình ảnh) để quyết định chiến lược tối ưu có xem xét các đặc điểm giải phẫu của khối u cũng như tình trạng hoạt động (PS) và khả năng trải qua phẫu thuật, xạ trị liều cao

và hóa trị

Đầu tiên, thường là quyết định xem bệnh nhân có khả năng phẫu thuật hay không, và phẫu thuật sẽ được thảo luận cho hầu hết bệnh nhân giai đoạn IIIA và một số ít bệnh nhân giai đoạn IIIB, trong khi hầu hết bệnh nhân giai đoạn IIIB sẽ được điều trị bằng hóa

xạ đồng thời (HXĐT) Một số phân tích tổng hợp cho thấy hóa xạ đồng thời cải thiện sống thêm so với hóa

xạ tuần tự, mặc dù tỷ lệ độc tính cấp tăng lên, đặc biệt là viêm thực quản Tỷ lệ sống thêm 5 năm ở

nhóm hóa xạ đồng thời là 16% trong khi ở nhóm hóa

xạ tuần tự là 10% Trung vị thời gian sống thêm 5 năm khi điều trị HXĐT là 17 tháng Cần nói rõ rằng các bệnh nhân trong các thử nghiệm được đưa vào phân tích gộp đã được điều trị từ năm 1988 đến

2003, trước thời đại của PET/CT PET/CT ưu việt hơn

CT để loại trừ di căn ngoài lồng ngực và đánh giá sự liên quan tiềm ẩn của hạch trung thất Gần đây hơn, một thử nghiệm ngẫu nhiên (RTOG 0617) đánh giá cả việc tăng liều từ 60 lên 74 Gy cũng như việc bổ sung

cetuximab vào HXĐT đã được công bố Thời gian

sống trung bình ở nhóm đối chứng là 28,7 tháng đối với bệnh nhân mắc bệnh giai đoạn III được điều trị bằng HXĐT với liều 60 Gy Trong đó 90% bệnh nhân được chụp PET-CT, và tỷ lệ sống sót được cải thiện so với các nghiên cứu trước đây một phần là do xác định thể tích u và hạch tốt hơn Một phần của sự cải thiện kết quả cũng có thể được giải thích bằng kỹ thuật xạ hiện đại hơn được thể hiện gián tiếp trong các nghiên cứu hồi cứu

I Xạ trị

1 Thay đổi kỹ thuật xạ trị

Trước đây, việc lập kế hoạch xạ trị lồng ngực rất phức tạp do khó xác định mục tiêu, khó xác định sự chuyển động của khối u, tất cả các vấn đề này có thể dẫn đến việc thiếu chính xác trong quá trình xạ trị Đã có những thay đổi lớn trong 15 năm qua do việc áp dụng PET-CT một cách hệ thống vào lập kế hoạch xạ trị PET/CT cải thiện việc xác định thể tích đích đặc biệt là việc phân định các hạch liên quan, hay trong trường hợp khó như khối u kèm theo xẹp phổi Do đặc điểm tiến triển nhanh của ung thư phổi, PET/CT nên được tiến hành trong vòng 4 tuần trước khi xạ trị Không có dữ liệu ngẫu nhiên nào cho thấy sử dụng PET/CT trong quá trình lập kế hoạch xạ giúp cải thiện kiểm soát tại chỗ và thời gian sống thêm Tuy nhiên, các dữ liệu hồi cứu cho thấy lợi ích của PET/CT trong quá trình lập kế

hoạch xạ trị

So với 3D-CRT, liệu pháp xạ trị điều biến liều (IMRT) cho phép chiếu xạ với liều cao đến thể tích khối u, tạo ra các gradient liều cao và do đó giảm liều bức

xạ cho các mô lành xung quanh, từ đó tạo điều kiện tăng liều xạ vào khối u Mức độ viêm phổi do

xạ ≥ độ 3 vào thời điểm 12 tháng theo điểm độc tính RTOG đối với IMRT thấp hơn đáng kể (P =

0,002) so với 3D-CRT, là 8% [khoảng tin cậy 95% (CI), 4-19%] và 32% (KTC 95%, 26-40%) Hơn nữa, IMRT làm giảm liều bức xạ đến thực quản, tim và tủy sống Các giải pháp sau đây có thể được xem xét để cho phép sử dụng IMRT cho cả vùng nguyên phát và vùng hạch bạch huyết Việc giảm thể tích lập kế hoạch (PTV) có thể cho phép tăng liều cho nhiều bệnh nhân hơn Có thể sử dụng 4D-CT để lấy

dữ liệu về các chuyển động ngẫu nhiên và có hệ thống của cây phế quản gần và các mạch lớn, đồng thời tạo ra mức độ mở biên thích hợp nhất; sử dụng conebeam-CT hàng ngày để giảm biên mở từ CTV

ra PTV

2 Thay đổi liều xạ

Các nghiên cứu về tăng liều xạ với kỹ thuật xạ 3D thực hiện trong phạm vi 63-103 Gy, kết quả cho thấy liều xạ cao hơn làm tăng khả năng kiểm soát khối u tại chỗ và OS Tuy nhiên, có những nghiên cứu khác không cho kết quả tốt hơn Thực hành lâm sàng về xạ trị lập thể định vị thân (SBRT) đối với NSCLC cho thấy liều xạ cao hơn có thể mang lại kết quả tốt hơn: thời gian sống thêm của những bệnh nhân được dùng xạ ở BED (liều tương đương sinh học) ≥100 Gy tốt hơn đáng kể so với những người xạ với BED dưới 100 Gy Mặc dù các nghiên cứu tăng liều xạ pha I / II của phân liều thông

thường (1,8-2 Gy / phân liều) với hóa trị liệu đồng thời đã báo cáo kết quả sống còn đáng khích lệ khi dùng liều cao 74 Gy, kết quả nghiên cứu pha III ngẫu nhiên tiếp theo không xác nhận những kết quả này Trong nghiên cứu tiếp theo, 166 bệnh

nhân được chỉ định ngẫu nhiên để nhận liệu pháp hóa trị dựa trên carboplatin-paclitaxel với 60 Gy được coi là liều xạ tiêu chuẩn, 121 BN nhận liệu pháp hóa trị liều cao (cùng một phác đồ với xạ ở

liều 74 Gy), 147 BN nhận hóa xạ trị liều chuẩn và cetuximab, và 110 đến hóa trị liều cao và

cetuximab Thời gian theo dõi trung bình là 22,9 tháng (IQR, 27,5-33,3) Thời gian sống thêm trung bình là 28,7 tháng (KTC 95%, 24,1-36,9) đối với bệnh nhân xạ trị liều chuẩn và 20,3 tháng (17,7-25,0) đối với bệnh nhân xạ trị liều cao (HR 1,38, KTC 95%, 1,09-1,76 ; P = 0,004) Các tác giả ghi nhận không có sự khác biệt có ý nghĩa thống kê về độc tính độ 3 hoặc hơn giữa 2 nhóm xạ trị Không

có sự khác biệt về các độc tính phổi nặng giữa các nhóm điều trị Viêm thực quản nặng phổ biến hơn ở những bệnh nhân được xạ trị liều cao hơn ở những bệnh nhân được điều trị liều tiêu chuẩn [43 (21%) trên 207 bệnh nhân so với 16 (7%) trên 217 bệnh nhân; P <0,0001] (19) Các tác giả đã kết luận rằng tăng liều cho tất cả bệnh nhân ở liều 74 Gy có thể

có hại Có những nghiên cứu đang diễn ra khám phá sự tăng liều có chọn lọc hơn

3 Thay đổi phân liều xạ

UTPKTBN là một loại ung thư phát triển nhanh

chóng và quá trình tái tạo nhanh xảy ra trong RT

Do đó, một số nơi trên thế giới có thể sử dụng

chiến lược xạ tăng cường làm thay đổi phân liều xạ Một phân tích tổng hợp dựa trên dữ liệu cá nhân cho thấy rằng phân liều được sửa đổi (siêu phân liều và / hoặc xạ trị tăng tốc) đã cải thiện tỷ lệ sống sót so với các lịch trình thông thường dẫn đến lợi ích tuyệt đối là 2,5% (8,3% đến 10,8%) sau 5 năm (P = 0,009) Trong một nghiên cứu hồi cứu RTOG đánh giá thời gian điều trị ở BN UTPKTBN điều trị HXĐT, thời gian điều trị tổng thể vượt quá 5 ngày

so với thời gian lý thuyết, có liên quan đến việc tăng 2% nguy cơ tử vong cho mỗi ngày kéo dài điều trị Thời gian điều trị tổng thể kéo dài có thể là một trong những lý do tại sao RT liều cao trong nghiên cứu RTOG 0617 không mang lại bất kỳ lợi

ích sống còn nào vì thời gian điều trị kéo dài 7,4 tuần

Một số nghiên cứu đã chỉ ra rằng liều tương đương sinh học cao hơn (BED) có thể cải thiện khả năng kiểm soát tại chỗ và thời gian sống thêm Một phân tích đã chứng minh mối quan hệ tuyến tính vừa phải giữa BED tổn thương và tỷ lệ sống sót tổng thể: cứ tăng 1 Gy BED, thì lợi ích sống sót tổng thể tuyệt đối nằm trong khoảng từ 0,36% đến 0,7% (35) Vì việc tăng liều với phân liều thông thường đòi hỏi thời gian điều trị tăng lên đáng kể, hai

phương pháp để cải thiện BED nhằm duy trì hoặc giảm thời gian điều trị đã được khám phá: tăng phân liều và giảm phân liều

Chiến lược xạ trị giảm phân liều thường ít được sử dụng để điều trị xạ trị cho UTPKTBN giai đoạn tiến triển tại chỗ Lý do là vì các nghiên cứu cho thấy xạ trị giảm phân liều khi phối hợp với hóa trị trong chiến lược HXĐT cho UTPKTBN gây ra những tác dụng phụ nghiêm trọng trên phổi và mô mềm của thành ngực Do đó, xạ trị giảm phân liều không được khuyến cáo sử dụng ngoài phạm vi của các thử nghiệm lâm sàng ở nhiều nơi trên thế giới Gần đây, các kỹ thuật xạ trị có độ chính xác cao như xạ trị điều biến liều (IMRT), xạ trị dưới hướng dẫn của hình ảnh đã làm cho phương pháp này trở nên khả thi hơn, làm giảm đáng kể liều lượng bức xạ tới các

mô bình thường, cho phép sử dụng liều xạ lớn hơn tới khối u Xạ trị giảm phân liều với 55 Gy trong 20 phân liều là một trong những chiến lược được sử dụng phổ biến nhất ở Vương quốc Anh

Ở Vương Quốc Anh, chiến lược tăng phân liều được

sử dụng Phương pháp xạ trị tăng phân đoạn liên tục (continuous hyperfractionated accelerated

radiotherapy-CHART) đã được đánh giá trong

UTPKTBN Các bệnh nhân được chỉ định ngẫu nhiên

để nhận liều 54 Gy trong 12 ngày liên tục (kể cả

cuối tuần) với phân liều 1,5 Gy và 3 phân liều mỗi ngày, hoặc 60 Gy trong phân liều thông thường Thử nghiệm này cho thấy lợi ích đáng kể nghiêng

về nhóm xạ trị tăng phân liều liên tục vì giảm 24% nguy cơ tử vong tương đối, cải thiện tuyệt đối 9% thời gian sống thêm 2 năm Tuy nhiên, những kết quả này không được xác nhận trong thử nghiệm CHARTWEL cho dù bệnh nhân được chỉ định ngẫu nhiên vào chế độ CHART ít hơn (60 Gy / 40 phân liều / 2,5 tuần) hay nhóm đối chứng (66 Gy / 33 phân liều / 6,5 tuần) Cả hai thử nghiệm này được đưa vào phân tích tổng hợp, khám phá vai trò của thay đổi phân liều trong điều trị ung thư phổi; nó

đã chứng minh lợi ích sống sót tổng thể tuyệt đối 2,5% sau 5 năm so với phân liều thông thường Tuy nhiên, việc điều trị tăng tốc như vậu có thể gây ra độc tính cấp (đặc biệt là viêm thực quản) Tuy

nhiên, việc điều trị nhanh như vậy có thể gây ra độc tính cấp tính nhiều hơn (đặc biệt là viêm thực quản) Nhưng một nghiên cứu sâu hơn về hiệu quả chi phí của việc thay đổi phân liều so với phác đồ tiêu chuẩn dường như cho thấy xạ trị tăng tốc có thể hiệu quả hơn và nên được khuyến cáo làm xạ trị tiêu chuẩn cho bệnh nhân UTPKTBN không được điều trị với hóa xạ trị đồng thời Các nghiên cứu lâm sàng tiếp theo là cần thiết để cung cấp cái nhìn sâu sắc hơn về vấn đề độc tính cấp của xạ siêu phân liều với hóa trị đồng thời Trong phân tích tổng hợp khám phá các yếu tố dự báo của viêm phổi sau hóa xạ đồng thời, kết hợp sử dụng kỹ

thuật 3D-CRT hoặc IMRT, tuổi cao, sử dụng đồng thời carboplatin và paclitaxel hóa trị cũng như các thông số dự đoán bằng liều lượng về triệu chứng viêm phổi

II Hóa trị

1 Thay đổi thời gian hóa trị

Hóa xạ đồng thời là điều trị tiêu chuẩn cho

UTPKTBN giai đoạn III không mổ được và có bệnh đồng mắc giới hạn Hóa xạ đồng thời có thể được lựa chọn sử dụng cho một số bệnh nhân cao tuổi, nhưng cần lưu ý rằng nguy cơ độc tính cao hơn được báo cáo ở người cao tuổi Trong một phân tích tổng hợp lớn (N = 1,205), hóa xạ trị đồng thời so với hóa xạ trị tuần tự, đã tạo ra những cải thiện đáng kể về thời gian sống thêm toàn bộ (HR, 0,84; KTC 95%, 0,74-0,95), tỷ lệ sống thêm 3 năm (lợi ích tuyệt đối là 5,7%) và tỷ lệ sống thêm sau 5 năm (lợi ích tuyệt đối là 4,5%) Trong khi những tiến bộ

đã được thực hiện trong việc cải thiện tỷ lệ thêm cho UTPKTBN giai đoạn III bằng cách tối ưu hóa việc kiểm soát tại chỗ, bằng chứng mới nhất cho thấy rằng hóa xạ trị đồng thời không làm giảm

nguy cơ tái phát di căn xa Nhưng các thử nghiệm ngẫu nhiên đánh giá hóa trị liệu cảm ứng hoặc

củng cố thêm vào với hóa xạ trị đồng thời dường như không cải thiện khả năng sống thêm Thử

nghiệm pha III so sánh hóa trị củng cố bằng

docetaxel (75 mg / m2 mỗi 21 ngày) trong ba chu

kỳ so với quan sát sau khi điều trị hóa xạ đồng thời Thử nghiệm đã kết thúc sớm sau khi phân tích tạm thời cho thấy không có sự khác biệt đáng kể về thời gian sống trung bình giữa nhóm docetaxel và nhóm quan sát (21,2 so với 23,2 tháng, P = 0,883)

Có tỷ lệ viêm phổi độ 3-5 ở nhóm docetaxel cao hơn so với nhóm quan sát (9,6% so với 1,4%, P

<0,001) và một phân tích tiếp theo đã xác nhận rằng điều trị bằng docetaxel củng cố là một yếu tố

dự báo viêm phổi do xạ sau hóa xạ đồng thời Một phân tích tổng hợp gần đây của 41 thử nghiệm giai đoạn II / III đã xác nhận rằng không có bằng chứng cho thấy hóa trị củng cố sau HXĐT cải thiện thời gian sống thêm cho bệnh nhân UTPKTBN giai đoạn III

Nói chung, tỷ lệ mắc UTPKTBN cao nhất được quan sát thấy ở những bệnh nhân trên 65 tuổi Kết quả

là, một tỷ lệ đáng kể bệnh nhân UTPKTBN mới được chẩn đoán có thể trạng yếu và không thích hợp với phương pháp điều trị hóa xạ đồng thời Hơn một nửa số bệnh nhân về mặt lý thuyết không đủ điều kiện để được HXĐT trong một nghiên cứu Tăng cường cả xạ trị và hóa trị đồng thời cũng có thể dẫn đến độc tính quá mức hoặc không hoàn thành điều trị Những thuốc thay thế ít độc hơn là cần thiết cho những bệnh nhân này

2 Những thay đổi trong các loại thuốc hóa trị

Tiêu chuẩn hiện tại cho UTPKTBN tiến triển tại chỗ

là xạ trị với liều 60-66 Gy kết hợp đồn thời với phác

đồ hóa trị có platin Etoposide-cisplatin, cisplatin-vinorelbine cũng như paclitaxel-carboplatin thường được sử dụng với xạ trị đồng thời trong UTPKTBN tiến triển tại chỗ

Bằng chứng rộng rãi nhất liên quan đến vấn đề này đến từ các thử nghiệm bao gồm phác đồ hóa trị bộ đôi dựa trên cisplatin, đặc biệt là cisplatin và

etoposide hoặc cisplatin và vinorelbine Bất chấp bằng chứng đã được chấp nhận này, đã có một xu hướng mạnh mẽ ở Bắc Mỹ và thậm chí ở các khu vực của châu Âu thích sử dụng cho bệnh nhân

ngoại trú theo lịch trình kết hợp carboplatin và

paclitaxel liều thấp hàng tuần trên cơ sở giả định rằng chiến lược này thuận tiện hơn và có thể hiệu quả như hóa trị bộ đôi dựa trên cisplatin Cần lưu ý rằng việc sử dụng đồng thời carboplatin-paclitaxel cũng như docetaxel hoặc khi điều trị củng cố

dường như làm tăng tỷ lệ viêm phổi

Santana-Davila và cộng sự đã cố gắng đánh giá phác đồ hóa

xạ đồng thời tối ưu, trong một nghiên cứu hồi cứu lớn trên 1.842 bệnh nhân được điều trị trong

khoảng thời gian 10 năm (2001 đến 2011) Họ so

sánh các nhóm bệnh nhân nhận cisplatin và

etoposide, hoặc kết hợp carboplatin và paclitaxel, được dùng đồng thời với xạ trị Mục đích của

nghiên cứu của họ là so sánh hai phác đồ hóa trị về kết quả sống thêm Họ kết luận rằng carboplatin và paclitaxel, khi dùng đồng thời với xạ trị cho kết quả sống thêm tương đương với cisplatin và etoposide trong một bệnh cảnh lâm sàng tương đương Tuy nhiên, chúng ta nên luôn thận trọng với những so sánh hồi cứu như vậy Đây không thể được coi là bằng chứng mạnh mẽ ủng hộ một phương thức điều trị Cần lưu ý rằng carboplatin cũng có thể không hiệu quả bằng cisplatin chống lại các vi di căn trong ung thư phổi, vì chúng ta đã nghiên cứu được trong một phân tích tổng hợp về UTPKTBN di căn cho thấy rằng hóa trị dựa trên cisplatin hơi vượt trội hơn so với hóa trị dựa trên carboplatin về mặt tỷ lệ đáp ứng và, trong một số phân nhóm, kéo dài thời gian sống thêm mà không liên quan đến việc gia tăng các tác dụng độc hại nghiêm trọng Một phân tích tổng hợp sau đó so sánh phác đồ bộ đôi chứa cisplatin với phác đồ bộ đội chứa

carboplatin kết hợp với thuốc thế hệ thứ ba trong UTPKTB di căn không cho thấy bất kỳ sự khác biệt nào về tỷ lệ sống sót nhưng tỷ lệ đáp ứng tốt hơn với phác đồ chứa cisplatin Cần nhắc lại rằng tất cả các thử nghiệm đánh giá carboplatin đơn độc với

xạ trị đều âm tính Trên cơ sở các bằng chứng được công bố từ phân tích tổng hợp sử dụng dữ liệu

bệnh nhân riêng lẻ Người ta nhận thấy rằng phác

đồ carboplatin / paclitaxel có thể còn nhiều độc tính hơn phác đồ cisplatin / etoposide liên quan đến sự phát triển của viêm phổi Độc tính phổi vẫn

là một vấn đề nhạy cảm đối với một phương pháp điều trị như vậy Nó cũng có ý nghĩa lâm sàng liên quan đến chất lượng cuộc sống của bệnh nhân,

dựa trên sự phát triển của các tác dụng muộn do hóa trị liệu

Việc phát triển các tác nhân hóa trị liệu mới hơn có hoạt tính trong UTPKTBN đã mang lại cơ hội khám phá các phương pháp tiếp cận mới trong điều trị bệnh giai đoạn III, vì pemetrexed đã trở thành một trong những loại thuốc chính trong điều trị bệnh UTPKTBN có giải phẫu bệnh là ung thư biểu mô tuyến, giai đoạn di căn Theo một đánh giá hiện tại

về tài liệu nghiên cứu pha I và pha II, có vẻ như pemetrexed có thể được sử dụng một cách an toàn

ở liều toàn thân với cisplatin đồng thời với liều xạ trị triệt căn Trong số sáu thử nghiệm pha II với dữ liệu sẵn có và đầy đủ, thời gian sống thêm trung bình là từ 18,7 đến 34 tháng Tuy nhiên, chúng ta nên chờ đợi kết quả của giai đoạn III thử nghiệm PROCLAIM vẫn chưa được công bố Thử nghiệm đã được trình bày tại cuộc họp ASCO 2015 Nó cho thấy rằng pemetrexed và cisplatin có thể được sử dụng một cách an toàn, nhưng không vượt trội về hiệu quả so với cisplatin và etoposide trong phác

đồ kết hợp đồng thời Tỷ lệ sống thêm trung bình,

tỷ lệ sống thêm 2 và 3 năm lần lượt là 26,8 tháng, 52% và 40% ở nhóm CTRT dựa trên pemetrexed-cisplatin và 25 tháng, 52% và 37% ở nhóm đối

chứng với xạ trị ở liều 66 Gy đồng thời với phác đồ với etoposide và cisplatin