KHẢO SÁT TÁC DỤNG KHÔNG MONG MUỐN CỦA THUỐC ERLOTINIB VÀ ẢNH HƯỞNG CỦA TÁC DỤNG KHÔNG MONG MUỐN TRÊN BỆNH NHÂN UNG THƯ PHỔI KHÔNG TẾ BÀO NHỎ TẠI BỆNH VIỆN UNG BƯỚU 2022

TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y KHOA VINHKhoa Dược ---*--- ĐỀ CƯƠNG NGHIÊN CỨU KHOA HỌC ĐỀ TÀI KHẢO SÁT TÁC DỤNG KHÔNG MONG MUỐN CỦA THUỐC ERLOTINIB VÀ ẢNH HƯỞNG CỦA TÁC DỤNG KHÔNG MONG MUỐN TRÊN BỆNH

TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y KHOA VINH

Khoa Dược -* -

ĐỀ CƯƠNG NGHIÊN CỨU KHOA HỌC

ĐỀ TÀI

KHẢO SÁT TÁC DỤNG KHÔNG MONG MUỐN CỦA THUỐC ERLOTINIB VÀ ẢNH HƯỞNG CỦA TÁC DỤNG KHÔNG MONG MUỐN TRÊN BỆNH NHÂN UNG THƯ PHỔI KHÔNG TẾ BÀO NHỎ

TẠI BỆNH VIỆN UNG BƯỚU NGHỆ AN NĂM 2022

LỚP : D1A NHÓM : 2 GIÁO VIÊN HƯỚNG DẪN: PHAN THỊ DIỆU NGỌC

NGHỆ AN – 2022

TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y KHOA VINH

Khoa Dược -* -

ĐỀ CƯƠNG NGHIÊN CỨU KHOA HỌC

ĐỀ TÀI

KHẢO SÁT TÁC DỤNG KHÔNG MONG MUỐN CỦA THUỐC ERLOTINIB VÀ ẢNH HƯỞNG CỦA TÁC DỤNG KHÔNG MONG MUỐN TRÊN BỆNH NHÂN UNG THƯ PHỔI KHÔNG TẾ BÀO NHỎ

TẠI BỆNH VIỆN UNG BƯỚU NGHỆ AN NĂM 2022

SINH VIÊN THỰC HIỆN :

1 Phạm Thị Thu Duyên (Nhóm trưởng)

GIÁO VIÊN HƯỚNG DẪN: PHAN THỊ DIỆU NGỌC

NGHỆ AN – 2022

2

DANH MỤC CHỮ VIẾT TẮT

STT Chữ viết tắt Chữ viết đầy đủ tiếng

1 ADR Adverse Drug Reaction Phản ứng có hại của thuốc

kinase

lymphoma Kinase của u lympho mất biệt

hóa

3 ALT Alanine Aminotransferase

4 ADN Acid deoxyribonucleic

5 AST Aspartate Transaminase

6 ATP Adenosine triphosphate

Siêu âm phế quản nội soi

Oncology Group Tình trạng hoạt động cơ thể

receptor trưởng biểu bì

14 EUS Endoscopic ultrasound Siêu âm nội soi

biopsy

aspiration Chọc hút kim nhỏ chẩn đoán tế

bào học

20 NSAID Non-steroidal

antiinflamatory drug

Thuốcsteroid

Criteria in Solid Tumours

Tiêu chí đánh giá phản ứngtrong khối u rắn

25 STTB Sống thêm trung bình

26 TKI Tyrosin kinase inhibitor Chất ức chế tyrosin kinase

Organization Tổ chức Y tế thế giới

Danh mục các hình

Hình ảnh 3 Mặt cắt ngang một lá phổi người: vùng trắng ở thùy trên là khối u ung thư, các vùng có màu đen là do khói thuốc gây ra sự biến đổi màu 19

Hình ảnh 10 Sinh thiết kim qua da có sử dụng CT-scan của một khối phổi trái 59

Bảng 6 Tóm tắt kết quả nghiên cứu, bao gồm sống thêm, thời gian đến khi các triệu chứng liên quan đến ung thư phổi xấu đi, và sống thêm bệnh không tiến triển (PFS) 37 Bảng 7Tiêu chuẩn đánh giá tác dụng không mong muốn của thuốc 63 Bảng 8 Tỷ lệ bệnh Ung thư phổi theo giới tính trên 246 bệnh nhân 67 Bảng 9 Tỷ lệ biểu hiện ADR của thuốc Erlotinib theo giới tính 68 Bảng 10 Tỷ lệ biểu hiện ADR của Erlotinib trên hệ Hô hấp, ngực, trung thất 68 Bảng 11 Tỷ lệ biểu hiện ADR của Erlotinib trên hệ tiêu hóa 69

.Bảng 13 Tỷ lệ biểu hiện ADR của Erlotinib trên Da và mô dưới da 70 Bảng 14 Tỷ lệ biểu hiện ADR của Erlotinib trên hệ chuyển hóa và dinh dưỡng 70

Mục Lục

1.3.5.Các thuốc điều trị ung thư phổi hiện nay 26

1.4.Tác dụng không mong muốn của thuốc (Adverse Drug Reaction - ADR) 27

1.4.2.Các yếu tố liên quan đến ADR của thuốc trong điều trị ung thư 31

1.5.Sơ lược hoạt chất Erlotinib trong điều trị ung thư phổi 33

1.5.6.Tác dụng không mong muốn khi sử dụng 45

1.5.7.Thông tin thêm về các biến cố bất lợi được quan tâm đặc biệt 47

1.6.Xử trí tác dụng phụ khi sử dụng thuốc Erlotinib 48

1.7.Giải pháp giảm thiểu ADR trên bệnh nhân ung thư phổi 50

1.8.Ảnh hưởng tác dụng không mong muốn lên cuộc sống trên bệnh nhân ung thư phổi 53

CHƯƠNG 3: DỰ KIẾN KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 68

3.2.Tác dụng không mong muốn biểu hiện theo từng bệnh nhân 69

ĐẶT VẤN ĐỀ

Ung thư phổi (UTP) là bệnh ung thư phổ biến và là nguyên nhân gây tửvong hàng đầu trên thế giới cũng như ở Việt Nam Theo thống kê năm 2020,trên toàn thế giới, tổng số người mới mắc các bệnh ung thư nói chung khoảng14,1 triệu thì ung thư phổi chiếm 1,8 triệu (13%), số bệnh nhân tử vong hàngnăm do các bệnh ung thư là 8,2 triệu thì UTP chiếm 1,6 triệu (19,4%) [1], [2].Với tỷ lệ mắc bệnh và tỷ lệ tử vong cao, cho đến nay ung thư phổi vẫn luôn làvấn đề sức khỏe được các nhà khoa học của hầu hết các quốc gia trên thế giớiquan tâm nghiên cứu [3] Về thực hành lâm sàng, UTP chia làm 2 nhóm chính làung thư phổi tế bào nhỏ (UTPTBN) chiếm khoảng 15% và ung thư phổi không

tế bào nhỏ (UTPKTBN) chiếm khoảng 85% [4]

Trước đây, trong việc điều trị ung thư phổi hoá trị toàn thân là phương phápđiều trị chủ yếu, giúp kéo dài thời gian sống thêm và cải thiện chất lượng sốngcho bệnh nhân [5] Tuy nhiên, thời gian sống thêm vẫn không quá 12 tháng[6] Hóa trị vấp phải vấn đề về thiếu tính chọn lọc đặc hiệu trên từng cá thể, độctính tuỷ xương cao, hiệu lực hạn chế và kháng thuốc [6] Trong những năm gầnđây, những tiến bộ trong điều trị dựa trên sinh học phân tử đã mở ra những triểnvọng cải thiện kết quả điều trị ung thư phổi Các thuốc điều trị nhắm vào đíchphân tử của tế bào cho hiệu quả cao nhờ tính chọn lọc trên từng cá thể và hạnchế độc tính trên tuỷ xương so với thuốc gây độc tế bào [1]

Thụ thể của yếu tố phát triển biểu mô (EGFR) được biết đến là một đíchphân tử quan trọng trong điều trị UTPKTBN Bộc lộ quá mức thụ thể này gặp40-80% trong UTP Đột biến gen EGFR được chứng minh có vai trò trong sinhbệnh và dự báo đáp ứng điều trị với các thuốc ức chế thụ thể tyrosin kinase củaEGFR Đây là một đích được sử dụng phổ biến nhất Erlotinib (Tarceva) làthuốc dùng đường uống ức chế tyrosin kinase receptor (TKI) của yếu tố pháttriển biểu mô (EGFR) đầu tiên trong nhóm được chứng minh đem lại lợi íchsống còn cho bệnh nhân UTPKTBN [7] Các thử nghiệm lâm sàng với erlotinib

trên bệnh nhân UTPKTBN cho kết quả đầy triển vọng, ngay cả với những đốitượng thất bại với hoá trị trước đó Vai trò của erlotinib đã được khẳng định giúpkéo dài thời gian sống thêm (ST) cho bệnh nhân UTPKTBN không tính đến tìnhtrạng đột biến, thất bại với hoá trị từ 4,7 tháng lên 6,7 tháng và kéo dài thời giansống thêm bệnh không tiến triển từ 8 tuần lên 9,7 tuần so với không điều trị Trên bệnh nhân có đột biến EGFR, thời gian STKTT có thể lên đến 7,5 tháng vàSTTB lên 10 tháng khi được điều trị bước 2 với erlotinib Tỷ lệ bệnh nhân phảidừng hay bỏ điều trị rất thấp (1%-6%) [8] Nhờ hiệu quả và độ an toàn đã đượcchứng minh, cho tới nay erlotinib đã được chỉ định điều trị UTPKTBN có độtbiến EGFR nhạy cảm thuốc tại nhiều nước trên thế giới [9].

Ở Việt Nam, erlotinib (Tarceva) đã được bắt đầu sử dụng từ năm 2009trong điều trị ung thư phổi không tế bào nhỏ [9] Hiện nay, chưa có nhiều nghiêncứu đánh giá tác dụng không mong muốn của thuốc trên đối tượng này Nghiêncứu về phản ứng có hại của thuốc (Adverse Drug Reaction-ADR) đang là vấn đềnhận được sự quan tâm của các nhà khoa học, các nhà chuyên môn và ngườibệnh trong sử dụng thuốc Ở một số quốc gia, ADR nằm trong 10 nguyên nhânhàng đầu gây tử vong cho bệnh nhân, ADR cũng gây kéo dài thời gian nằm viện

và tăng chi phí điều trị Để phòng tránh và giảm thiểu tác động của ADR cho

bệnh nhân chúng tôi tiến hành nghiên cứu đề tài: “Khảo Sát Tác Dụng Không Mong Muốn Của Thuốc Erlotinib Và Ảnh Hưởng Của Tác Dụng Không Mong Muốn Trên Bệnh Nhân Ung Thư Phổi Không Tế Bào Nhỏ Tại Bệnh Viện Ung Bướu Nghệ An Năm 2022”

Mục tiêu nghiên cứu

1 Khảo sát tác dụng không mong muốn của thuốc Erlotinib trên bệnh nhânung thư phổi không tế bào nhỏ tại Bệnh viện Ung bướu Nghệ An năm 2022

2 Đánh giá ảnh hưởng của tác dụng không mong muốn trên bệnh nhân ungthư phổi không tế bào nhỏ tại Bệnh viện Ung bướu Nghệ An năm 2022

CHƯƠNG 1 TỔNG QUAN TÀI LIỆU1.1 Các định nghĩa

1.1.1 Ung thư

Ung thư là bệnh lý ác tính của tế bào, khi bị kích thích của các tác nhânsinh ung thư, tế bào tăng sinh một cách vô hạn độ , vô tổ chức không tuân theocác cơ chế kiểm soát về phát triển của cơ thể [10]

1.1.2 Ung thư phổi

Ung thư phổi là tình trạng tăng trưởng không kiểm soát của các tế bào bấtthường ở một hoặc cả hai phổi, thường là các tế bào thuộc lớp niêm mạc củađường thở Những tế bào bất thường này không phát triển thành mô phổi khỏemạnh mà phân chia nhanh chóng và hình thành các u gây cản trở chức năng phổi[11]

Hình ảnh 1.X-Quang Phổi

1.1.3 Tác dụng không mong muốn

Chương trình giám sát thuốc của tổ chức y tế thế giới đưa ra một địnhnghĩa về phản ứng có hại của thuốc như sau:

“ Phản ứng có hại của thuốc là phản ứng độc hại, không được định trước, xuất hiện ở liều thường dùng cho người để phòng bệnh, chẩn đoán hay chữa bệnh hoặc nhằm thay đổi một chức năng sinh lý Định nghĩa này không bao gồm các trường hợp thất bại trị liệu, quá liều, lạm dụng thuốc, không tuânthủ và sai sót trong trị liệu ” [12]

Phản ứng có hại của thuốc có thể dự đoán được hoặc không; nó có thể xảy

ra thường xuyên hoặc không thường xuyên đối với một thuốc hay nhiều thuốc

mà hậu quả của nó có thể nghiêm trọng hoặc không nghiêm trọng Việc pháthiện nhanh những phản ứng có hại phụ thuộc vào thời gian xử trí và công tác tổchức hệ thống Cảnh giác Dược

1.1.4 Thuốc Erlotinib

Erlotinib hydrochloride là một loại thuốc đầu tay được sử dụng trong điều

trị ung thư phổi không phải tế bào nhỏ Thuốc hoạt động bằng cách làm giảm sựgia tăng tế bào ung thư Ở một vài khối u, thuốc liên kết với một loại proteinnhất định (thụ thể của yếu tố tăng trưởng thượng bì -EGFR) Erlotinib thuộc mộtnhóm thuốc gọi là các chất ức chế kinase [13]

1.2 Sơ lược bệnh ung thư

1.2.1 Dịch tễ học bệnh ung thư

1.2.1.1 Trên thế giới

Tại các nước phát triển, cùng với sự gia tăng tuổi thọ trung bình thì bệnhung thư là nguyên nhân gây tử vong thứ hai sau bệnh tim mạch Hiện nay, ởnhiều quốc gia đang phát triển, tỷ lệ ung thư ghi nhận được thấp hơn nhiều, hầuhết do tỷ lệ tử vong cao hơn vì các bệnh nhiễm trùng và chấn thương [9]

Theo số liệu thống kê của cơ quan nghiên cứu ung thư thế giới (ICAR,thuộc WHO) vừa công bố về tình hình ung thư hiệu chỉnh theo độ tuổi của 185quốc gia, vùng lãnh thổ năm 2020 thì so với năm 2018 , thế giới ghi nhận hơn 2triệu ca mắc mới ung thư, lên gần 19,3 triệu ca và số ca tử vong tăng từ 9,6 triệu

ca (2018) lên 9,96 triệu ca (năm 2020) [14]

Biểu đồ 1 Biểu đồ thống kê các bệnh ung thư thường gặp nhất trên thế giới.

Biểu đồ 2 Tỷ lệ mắc được chuẩn hóa theo độ tuổi theo theo giới trên 10 bệnh ung thư hang đầu hiện nay [4]

Biểu đồ 3 Tỷ lệ tử vong được chuẩn hóa theo độ tuổi trên 10 bệnh ung thư hàng đầu hiện nay [4]

1.2.1.2 Tại Việt Nam

Dân số Việt Nam xấp xỉ 97,5 triệu người, hàng năm có khoảng 200.000 trường hợp mới mắc ung thư và có xu hướng tăng dần Cụ thể trongnăm 2020, có 182.563 người mắc phải và khoảng 122.690 người chết do ungthư Trong 5 năm trở lại đây đã ghi nhận 353.826 trường hợp [4]

150.000-Ở Việt Nam, qua nguồn dữ liệu cụ thể của Cơ quan đăng ký ung thư thành phố

Hà Nội và Cơ quan đăng ký ung thư thành phố Hồ Chí Minh, ta có bảng thống

Nguy cơ chết vì ung thư

5 loại ung thư thường gặp

nhất ngoại trừ ung thư da

không phải khối u ác tính

(xếp theo trường hợp)

GanPhổi

Dạ dàyĐại tràngTuyến tiền liệt

VúPhổiĐại tràng

Dạ dàyGan

GanPhổ

i Vú

Dạ dàyĐại tràng

1.3 Bệnh ung thư phổi

Phân loại mô học UTPKTBN dựa vào phân loại của Tổ chức Y tế thế giớinăm 2015 (WHO 2015) gồm có:

● Ung thư biểu mô tuyến

● Ung thư tế bào vảy

● Ung thư biểu mô tuyến-vẩy

● Ung thư tế bào lớn

● Các bướu nội tiết thần kinh của phổi

● Ung thư biểu mô dạng sarcom

Bên cạnh cách phân loại trên thì hiệp hội Ung Thư Hoa Kỳ đã đưa ra hệthống phân loại giai đoạn cho ung thư phổi không tế bào nhỏ như bảng dưới đây[15]:

Bảng 2 Hệ thống phân độ quốc tế mới cho ung thư phổi không tế bào nhỏThể

T2 Khối u > 3 cm nhưng ≤ 7 cm hoặc là với bất kỳ điều nào sau đây:

● Liên quan đến phế quản chính , cách carina ≥ 2 cm (điểm mà khíquản tách thành phế quản chính bên trái và bên phải)

● Xâm lấn vào màng phổi tạng

● Liên quan đến xẹp phổi hay viêm phổi tắc nghẽn kéo dài đến vùngrốn phổi nhưng không tổn thương toàn bộ phổi

T3 Khối u > 7 cm hoặc là với bất kỳ điều nào sau đây:

● Xâm lấn vào thành ngực, cơ hoành, thần kinh hoành, màng phổitrung thất, màng phổi tạng, hoặc khối u ở phế quản chính cáchcarina< 2 cm

● xẹp phổi hoặc viêm phổi tắc nghẽn toàn bộ phổi

● Các khối u khối riêng biệt trong cùng một thùy

T4 Khối u bất kỳ kích thước với một trong những điều sau đây:

● Xâm lấn vào trung thất, tim, các mạch máu, khí quản, thần kinhthanh quản quặt ngược, thực quản, đốt sống, hoặc carina

● ≥ 1 khối u ngoại vi trong một thùy khác nhau

Sự lây lan đến các hạch bạch huyết lân cận (N)N0 Không có di căn hạch bạch huyết khu vực

N1 Di căn đến hạch bạch huyết quanh phế quản cùng phía hoặc xung quanh

hạch cạnh rốn hoặc cả các hạch trong phổi , bao gồm cả sự xâm lấn trựctiếp của khối u nguyên phát

N2 Di căn đến hạch lympho trung thất hoặc dưới carina hoặc cả hai

N3 Di căn đến trung thất đối bên, hạch rốn phổi đối bên , hạch lymphô đối

bên hoặc hạch bạch huyết thượng đòn hoặc kết hợp

Sự lây lan (di căn) đến các vị trí xa (M)M0 Không có di căn xa

M1 Ung thư phổi

M1a Khối u có bất cứ điều nào sau đây:

● ≥ 1 khối u phổi đối diện

● các khối u màng phổi

● Tràn dịch màng phổi hay màng ngoài tim ác tínhM1b Di căn xa (ngoài lồng ngực )

Nhóm giai đoạn

● Giai đoạn 0: Tis N0 M0

● Giai đoạn IA: T1a-T1b N0 M0

● Giai đoạn IB: T2a N0 M0

● Giai đoạn IIA: T1a-T2a N1 M0 hoặc là T2b N0 M0

● Giai đoạn IIB: T2b N1 M0 hoặc là T3 N0 M0

● Giai đoạn IIIA: T1a-T2b N2 M0 hoặc là T3 N1-N2 M0 hoặc là T4

N0-N1 M0

● Giai đoạn IIIB: T1a-T3 N3 M0 hoặc là T4 N2-N3 M0

● Giai đoạn IV: T (bất kỳ) N (bất kỳ) M1a-M1b

1.3.2 Nguyên nhân

Hút thuốc lá

Phần lớn các ca ung thư phổi (85%) có liên quan với hút thuốc lá trong mộtthời gian dài [16] Khoảng 10–15% trường hợp còn lại bệnh xảy ra ở nhữngngười chưa từng hút thuốc Đối với những trường hợp này, nguyên nhân đượccho là do sự kết hợp của các tác nhân di truyền, việc tiếp xúc trực tiếp với khíradon, amiăng, hút thuốc thụ động, hay không khí ô nhiễm

Hình ảnh 2 Liên quan giữa Ung Thư Phổi và hút thuốc lá

Hút thuốc, đặc biệt là thuốc lá điếu, cho đến nay được coi là tác nhân chínhgây ra ung thư phổi Trong khói thuốc lá có chứa ít nhất chất gây ung thư đãbiết, như là benzo(a)pyren, NNK, buta-1,3-dien, và đồng vị phóng xạ [17] Đồthị cho thấy sự gia tăng về doanh số sản phẩm thuốc lá bán ra tại Mỹ trong bốnthập niên đầu thế kỷ 20 đã dẫn tới sự gia tăng nhanh chóng tương ứng của tỉ lệ

số ca mắc ung thư phổi trong các thập niên 1930, 1940 và 1950 (số ca tử vongtrên mỗi 100.000 nam giới mỗi năm)

Ung thư phát triển từ tổn thương ADN và những sự biến đổi ngoài ditruyền (epigenetic) [18].Những đột biến này ảnh hưởng đến các chức năng bìnhthường của tế bào, bao gồm sự tăng sinh tế bào, quá trình chết theo chương trìnhcủa tế bào (apoptosis) và sửa chữa ADN Tổn thương tích lũy càng nhiều thìnguy cơ mắc ung thư càng tăng lên

Hình ảnh 3 Mặt cắt ngang một lá phổi người: vùng trắng ở thùy trên là khối u ung thư, các vùng có màu đen là do khói thuốc gây ra sự biến đổi màu.

Khí Radon

Radon là một loại khí không màu, không mùi được tạo ra từ hoạt độngphân rã chất phóng xạ radi là sản phẩm phân rã của urani và được tìm thấy tronglớp vỏ Trái Đất Các sản phẩm phân rã của quá trình phóng xạ ion hóa vật chất

di truyền, gây ra những sự đột biến mà đôi khi chuyển đổi thành ung thư Tại

Mỹ, Radon là nguyên nhân gây ra ung thư phổi phổ biến thứ hai khiến khoảng21.000 người tử vong mỗi năm [19]Mức độ tập trung khí Radon tăng lên mỗi

100 Bq/3913m³ thì nguy cơ mắc bệnh tăng lên từ 8–16% [20].Hàm lượng khíRadon có sự khác biệt tùy vào khu vực và thành phần đất đá ở dưới mặt đất [21]

Amiang

Amiang là loại chất có thể gây ra nhiều loại bệnh ở phổi khác nhau, trong

đó có ung thư phổi Hút thuốc lá và amiang có ảnh hưởng kết hợp trong việc dẫntới sự hình thành ung thư phổi [22] Người tiếp xúc với amiang thường phátbệnh sau khi tiếp xúc rất lâu từ 20-30 năm nên thường đến khi người lao động

nghỉ hưu mới mắc bệnh [23] Ngoài ra amiang còn có thể gây ra ung thư màngphổi, được gọi là u trung biểu mô màng phổi (khác với ung thư phổi).

Có những nghiên cứu cho rằng ô nhiễm không khí trong nhà liên quan tớiviệc đốt củi, than, phân hay tàn dư thực vật phục vụ cho nấu nướng hay sưởi ấmtrong gia đình làm gia tăng nguy cơ mắc ung thư phổi [26] Phụ nữ tiếp xúc(phơi nhiễm) với khói than trong nhà có nguy cơ gấp đôi và các sản phẩm phụcủa việc đốt cháy sinh khối bị nghi ngờ là tác nhân gây ung thư Nguy cơ nàyảnh hưởng đến khoảng 2,4 tỉ người trên toàn cầu và người ta tin rằng nó lànguyên nhân của 1,5% số ca tử vong do ung thư phổi [27]

Di truyền

Khoảng 8% số ca ung thư phổi có nguyên nhân tới từ các yếu tố di truyền[28] Một người có quan hệ họ hàng với người bị ung thư phổi thì nguy cơ mắcbệnh sẽ tăng lên 2,4 lần Điều này khả năng là do sự kết hợp gen.Tính đa hìnhcủa các nhiễm sắc thể 5, 6 và 15 có tác động đến nguy cơ mắc ung thư phổi.[29]

Nguyên nhân khác

Ngoài các nguyên nhân kể trên, còn nhiều yếu tố khác có mối liên quan vớiung thư phổi, như các chất hóa học, nghề nghiệp, và tình trạng tiếp xúc với môitrường ô nhiễm Cơ quan Nghiên cứu Ung thư Quốc tế (IARC) nói rằng có

"bằng chứng đầy đủ" chỉ ra các yếu tố dưới đây là tác nhân gây ra ung thư ởphổi.

Một số kim loại (sản phẩm nhôm, cadimi và các hợp chất của cadimi, cáchợp chất crom, berili và các hợp chất của berili, sắt và thép nóng chảy, các hợpchất của niken, asen và các hợp chất vô cơ của asen, hematitkhai thác dưới mặtđất)

Một số sản phẩm cháy không hoàn toàn, than đá (khí thải phát ra trong nhà

từ việc đốt than), khí hóa than, dầu nhựa than đá, than cốc, bồ hóng, khí thảiđộng cơ diesel)

Bức xạ ion hóa (bức xạ tia X, bức xạ gamma, plutoni)

Một số khí độc (metyl ete dùng trong công nghiệp, Bis-(chloromethyl)ether, mù tạc lưu huỳnh, MOPP (hỗn hợp vincristin-prednison-mù tạc nitơ-procarbazin ), hơi sơn

Sản phẩm cao su và bụi silic oxyd kết tinh (bụi tinh thể SiO2) [30]

1.3.3 Triệu chứng

1.3.3.1 Lâm sàng

Biểu hiện lâm sàng tùy thuộc vào vị trí và mức độ lan rộng của tổn thương.Trong giai đoạn đầu tổn thương còn khu trú, bệnh nhân thường không có triệuchứng lâm sàng đặc hiệu và được chẩn đoán qua tầm soát hoặc phát hiện tình cờqua chẩn đoán hình ảnh Các triệu chứng và dấu hiệu lâm sàng thường đượcphân thành ba nhóm: triệu chứng tại chỗ tại vùng, triệu chứng do di căn xa vàcác hội chứng cận ung thư Các triệu chứng do xâm lấn tại chỗ, tại vùng: liênquan đến tắc nghẽn đường hô hấp, thâm nhiễm nhu mô phổi, và xâm lấn các cấutrúc xung quanh như thành ngực, mạch máu lớn và các tạng trung thất Các triệuchứng thường gặp bao gồm: ho gặp trong khoảng 80% bệnh nhân, thường thấythay đổi về tần suất và mức độ trên người hút thuốc, có thể ho khan hoặc kèmtheo khạc đờm; ho ra máu, khó thở, viêm phổi tái diễn một vị trí, tràn dịch màng

phổi, đau ngực, đau vai, tay (hội chứng Pancoast Tobias), hội chứng Homer (sụp

mí, co đồng tử, không ra mồ hôi nửa mặt), triệu chứng do chèn ép: khó nuốt,khàn tiếng, hội chứng tĩnh mạch chủ trên [31]

Các triệu chứng do di căn não, xương, chèn ép tủy sống , di căn não: nhứcđầu, buồn nôn, nôn, rối loạn nhận thức, vận động, triệu chứng thần kinh khutrú , Di căn xương: đau, giới hạn vận động, cảm giác , Chèn ép tủy sống: tê,yếu, mất vận động chi, rối loạn cơ tròn

Các hội chứng cận ung thư không đặc hiệu: sụt cân (có hoặc không kèmchán ăn), hội chứng tăng tiết kháng lợi niệu (SIADH: syndrome of inappropriateantidiuretic hormone secretion), hội chứng tăng tiết ACTH, hội chứng Lambert-Eaton, hội chứng phì đại xương khớp do phổi, hội chứng carcinoid, các hộichứng huyết học hiếm gặp khác như thiếu máu, tăng bạch cầu [31]

1.3.3.2 Cận lâm sàng

Chẩn đoán hình ảnh

X-quang ngực thẳng, nghiêng, chụp cắt lớp vi tính ngực, bụng, chậu, chụpcộng hưởng từ (MRI) não, xạ hình xương, chụp PET toàn thân khi cần [31]

Các chất chỉ điểm u (dấu hiệu sinh học bướu)

Giúp chẩn đoán xác định u nguyên phát tại phổi hay chẩn đoán phân biệt u

di căn từ vị trí khác Các chất chỉ điểm ung bướu giúp chẩn đoán xác định: SCCCEA, Cyfra21-1, ProGRP, NSE Các chất chỉ điểm bướu giúp chẩn đoán phânbiệt di căn phổi: CA 125, CA 15-3, CA 19-9, PSA [31],

Các phương pháp lấy bệnh phẩm xác định chẩn đoán giải phẫu bệnh

Nội soi phế quản (Xác định chẩn đoán và đánh giá giai đoạn bệnh)

Sinh thiết u, chọc hút chẩn đoán tế bào hoặc sinh thiết u, hạch trung thấtdưới hướng dẫn siêu âm qua nội soi (EBUS: endoscopic bronchial ultrasound;EUS: endoscopic ultrasound), chọc hút kim nhỏ chẩn đoán tế bào tế bào học(FNAC) hoặc sinh thiết lõi kim (score biopsy) u hoặc tổn thương di căn (trực

tiếp hay dưới hướng dẫn siêu âm hoặc chụp cắt lớp điện toán), cắt u hoặc sinhthiết qua phẫu thuật mở hoặc nội soi lồng ngực hoặc trung thất (VATS: video-assisted thoracoscopy; VAM: video-assisted mediastinoscopy)

1.3.3.3 Chẩn đoán Tế bào học - Mô bệnh học - Sinh học phân tử:

Chẩn đoán tế bào học

Giúp chẩn đoán xác định và chẩn đoán loại tế bào học UTPKTBN Bệnhphẩm qua soi phế quản: rửa phế quản, rửa phế quản-phế nang, chải phế quản,chọc hút xuyên phế quản dưới hướng dẫn siêu âm (EBUS), bệnh phẩm từ cácdịch khoang cơ thể: dịch màng phổi, dịch màng tim, dịch màng bụng, dịch nãotủy, dịch chọc hút bằng kim nhỏ (FNA): chọc hút hạch bằng kim nhỏ, chọc hút

mô mềm, chọc hút phổi bằng kim nhỏ, chọc hút các tổn thương di căn bằng kimnhỏ , bệnh phẩm đờm [31]

Chẩn đoán mô bệnh học

Chẩn đoán mô bệnh học giúp chẩn đoán xác định và chẩn đoán loại mô họcUTPKTBN [31] Bệnh phẩm qua soi phế quản: sinh thiết phế quản, sinh thiếtxuyên phế quản, sinh thiết dưới hướng dẫn siêu âm nội phế quản (EBUS), bệnhphẩm sinh thiết u phổi hay sinh thiết phổi-màng phổi dưới chụp cắt lớp điệntoán, bệnh phẩm qua phẫu thuật lồng ngực: phẫu thuật ngực hở, phẫu thuật quanội soi dưới màn hình video (VATs), nội soi trung thất, bệnh phẩm qua sinh thiếtmàng phổi: sinh thiết màng phổi bằng kim (kim Abrams, kim Castelain ), sinhthiết màng phổi qua nội soi, bệnh phẩm sinh thiết các tổn thương di căn: hạchlymphô, mô mềm thành ngực, mô mềm dưới da, mô xương , đúc khối tế bào:dịch màng phổi, dịch màng tim [31]

Chẩn đoán sinh học phân tử

Các kỹ thuật chẩn đoán sinh học phân tử: đều thực hiện được trên các mẫubệnh phẩm mô bệnh học và tế bào học, ngoài ra, xét nghiệm sinh học phân tửcòn thực hiện được trên mẫu bệnh phẩm huyết tương chủ yếu để phát hiện cácđột biến EGFR mắc phải hay thứ phát sau khi được điều trị các thuốc kháng

tyrosine kinase (TKIs), trong đó quan trọng nhất là đột biến T790M tại exon 20của gen EGFR Trong một số trường hợp mẫu bệnh phẩm mô bệnh học hay tếbào học không đủ số lượng tế bào để chẩn đoán sinh học phân tử, có thể dùngmẫu bệnh phẩm huyết tương để chẩn đoán đột biến EGFR [31].Các loại kỹ thuậtđang được sử dụng trong chẩn đoán UTPKTBN: Giải trình tự gen trực tiếp:Sanger Sequensing, RealTime-PCR, ddPCR: PCR kỹ thuật số, giải trình tự genchọn lọc: Pyrosequensing, giải trình tự gen thế hệ mới: Next GenerationSequensing Các xét nghiệm sinh học phân tử (Molacular Pathology): xétnghiệm chẩn đoán đột biến gen EGFR: sử dụng bằng nhiều phương pháp: giảitrình tự gen trực tiếp Sanger, kỹ thuật RealTime-PCR, kỹ thuật PCR kỹ thuật số,giải trình tự gen chọn lọc Pyrosequensing, giải trình gen thế hệ mới, xét nghiệmchẩn đoán các biểu hiện tái sắp xếp gen ALK và ROS1: chủ yếu dùng nhuộm laighép gen tại chỗ FISH và kỹ thuật hóa mô miễn dịch, xét nghiệm chẩn đoán cácđiểm kiểm soát miễn dịch PD-1/PD-L1 trong điều trị miễn dịch: sử dụng kỹthuật hóa mô miễn dịch với các dấu ấn sinh học đặc hiệu, xét nghiệm chẩn đoáncác loại đột biến gen khác: BRAF V600E, HER-2, MET, PIK3CA, KRAS [31]

Các hình thái mô học trong ung thư phổi không tế bào nhỏ

Phân loại mô học UTPKTBN chủ yếu dựa vào phân loại của Tổ chức Y tếthế giới năm 2015 (WHO 2015) Tuy nhiên, trong UTPKTBN có các loại môhọc quan trọng cần chú ý: Ung thư biểu mô tuyến (Adenocarcinoma) với cácphân nhóm mô học cần chú ý: ung thư biểu mô tuyến tại chỗ (AIS:Adenocarcinoma in situ); ung thư biểu mô tuyến xâm lấn tối thiểu (Minimallyinvasive adenocarcinoma); ung thư biểu mô tuyến xâm lấn (Invasiveadenocarcinoma), ung thư biểu mô tế bào vẩy (Squanous Cell Carcinoma), ungthư biểu mô tuyến-vẩy (Adenosquamous carcinoma), ung thư biểu mô tế bào lớn(Large Cell Carcinoma), các bướu nội tiết thần kinh của phổi (NeuroendocrineTumours), ung thư biểu mô dạng sarcôm (Sarcomatoid Carcinoma) [31]

1.3.4 Điều trị ung thư phổi

1.3.4.1 Trị liệu bằng bức xạ

Xạ trị là cách điều trị ung thư phổi tiên tiến giúp loại bỏ tế bào ung thư áctính bằng việc chiếu các tia bức xạ mang năng lượng cao vào khu vực ung thư.Kết quả của bệnh nhân ung thư không tế bào nhỏ đã được cải thiện do nhữngtiến bộ trong kỹ thuật xạ trị [16] Xạ trị là phương pháp điều trị chính ở nhữngbệnh nhân mắc ung thư không tế bào nhỏ giai đoạn đầu không thể phẫu thuậtđược và được dùng đồng thời hoặc tuần tự với hóa trị liệu ở những bệnh nhânmắc bệnh không thể cắt bỏ được tiến triển tại chỗ [32]

Hình ảnh 4: Xạ trị ung thư

1.3.4.2 Hóa trị liệu

Hóa trị là việc sử dụng các thuốc gây độc tế bào, thuốc có tác dụng giúptiêu diệt, hạn chế khả năng phát triển, phân chia của tế bào ung thư Do sự lâylan nhanh chóng của bệnh, đây là phương pháp điều trị chính trong ung thư phổikhông tế bào nhỏ Đây là phương pháp chăm sóc tiêu chuẩn cho hầu hết cácbệnh nhân bị ảnh hưởng bởi ung thư phổi không tế bào nhỏ giai đoạn cuối ungthư không tế bào nhỏ [33] Hóa trị được sử dụng kết hợp với một vài liệu phápkhác như phẫu thuật hoặc xạ trị điều trị ung thư phổi giai đoạn IV để làm giảmkích thước khối u, tiêu diệt những tế bào ung thư còn sót lại trong cơ thể

1.3.4.3 Phẫu trị (phẫu thuật ung thư phổi)

Phẫu thuật hiện là phương pháp chăm sóc cho bệnh nhân ung thư phổikhông tế bào nhỏ giai đoạn 1 có thể phẫu thuật được [34] Các loại phẫu thuậtcho ung thư phổi bao gồm:

Phẫu thuật cắt bỏ thùy phổi: Cắt bỏ thùy là phẫu thuật cắt bỏ toàn bộ thùy củaphổi

Phẫu thuật cắt bỏ toàn bộ phổi: Phẫu thuật này không được khuyến khích vì lấy

đi 1 lá phổi

Phẫu thuật cắt bỏ 1 phần phổi :Phương pháp điều trị này là 1 biện pháp phòngngừa giúp tiêu diệt 1 tế bào ung thư cực nhỏ ,có thể lây lan đến các hạch bạchhuyết [35]

1.3.5 Các thuốc điều trị ung thư phổi hiện nay

Các loại thuốc trị ung thư hiện nay gồm có:

- Thuốc gây độc tế bào (cytotoxin drug): Đây là nhóm thuốc chính

- Thuốc ức chế kiểm soát miễn dịch

- Thuốc làm thay đổi đáp ứng miễn dịch

1.3.5.1 Thuốc gây độc tế bào

Thuốc loại alkyl hóa, thuốc kháng chuyển hóa, kháng sinh kháng u, thuốcnguồn gốc thực vật, thuốc chứa platin và các thuốc khác [36]

1.3.5.2 Thuốc ức chế điểm kiểm soát miễn dịch

Kháng thể đơn dòng và TKI (tyrosin kinase inhibitor)

Trastuzumab

Rituximab

Alemtuzumab

Bevacizumab

1.3.5.3 Thuốc nhắm mục tiêu điều trị ung thư phổi

Phương pháp này sử dụng đối với ung thư phổi không phải tế bào nhỏ Cácthuốc này đánh vào mạch máu đang nuôi dưỡng khối u giúp ngăn chặn sự pháttriển của khối u [37]

Ramucirumab (Cyramza)

1.4 Tác dụng không mong muốn của thuốc (Adverse Drug Reaction - ADR) 1.4.1 Phân loại

1.4.1.1 Phân loại theo mức độ nặng

Mức độ nặng để lượng giá các triệu chứng và có tính chủ quan, thay đổi tuỳđối tượng Theo Tangrea et al (1991), có 3 loại:

Nhẹ: Gây ảnh hưởng ít, giảm khi điều trị triệu chứng.

Trung bình: Gây khó chịu, ảnh hưởng đến sinh hoạt, chỉ thuyên giảm một phần khi

điều trị triệu chứng

Nặng: Ngăn cản sinh hoạt, không giảm khi điều trị triệu chứng [38].

Hoặc một cách phân loại khác:

Nhẹ: Triệu chứng xảy ra không làm thay đổi chức năng sống bình thường của bệnh

nhân

Trung bình: Triệu chứng ảnh hưởng đến chức năng sống nhưng không nguy hiểm.

Nặng: Triệu chứng gây nguy hiểm đến tính mạng, làm ảnh hưởng nghiêm trọng chức

năng sống hoặc làm mất hết năng lực [39]

Nhìn chung, cách phân loại theo mức độ nặng thường dựa vào khả năng

cần phải có sự thay đổi trong dùng thuốc và mức độ ADR cần phải xử trí

Bảng 3 Phân loại ADR theo mức độ

Gây buồn ngủTáo bón

Trung

bình

Cần thay đổi điều trị hiệnthời (điều chỉnh liều, thêmthuốc), nhưng không cầnngừng thuốc; có thể kéo dàithời gian nằm viện, hoặcđiều trị đặc hiệu

Thuốc tránh thai

NSAID

Thuyên tắc tĩnhmạch

Tăng huyết áp vàphù

Nặng ADR có thể đe dọa tính

mạng và cần ngừng thuốc,kèm điều trị đặc hiệu

Thuốc ức chếmen chuyểnPhenothiazin

Phù mạch

Bất thường nhịptim

Hoại tử ganXuất huyết

1.4.1.2 Phân loại theo tần suất xảy ra ADR

Theo Trung tâm quốc gia về thông tin thuốc và theo dõi phản ứng có hại của củathuốc đã phân loại ADR theo tần suất xảy ra như sau [38]:

Bảng 4 Phân loại theo tần suất xảy ra ADR

1.4.1.3 Phân loại ADR theo tác dụng dược lý

Loại A (augmented – Quá mức)

Các phản ứng này thường phụ thuộc liều, dự đoán được và thường pháthiện được trước khi thuốc ra thị trường Ví dụ, chảy máu khi dùng quá liềuthuốc chống đông máu

Các phản ứng loại A bao gồm những đáp ứng bình thường và gia tăng phảnứng không mong muốn với thuốc Ví dụ, hạ đường huyết khi dùng thuốc điều trịđái tháo đường, tụt huyết áp khi dùng thuốc điều trị tăng huyết áp

Các phản ứng loại A bao gồm đáp ứng dược lý tăng thêm quá mức tại vị trítác dụng (như tác dụng hạ đường huyết quá mức của sulfonylurea), tác dụngdược lý mong muốn xảy ra tại một vị trí tác động khác (như đau đầu do giãn

mạch não khi dùng nitroglycerin), và tác dụng dược lý thứ phát (như tác dụng hạhuyết áp tư thế đứng do phenothiazin).

Loại B (bizzare – Lạ thường)

Các phản ứng loại B không liên quan đến tác dụng dược lý đã biết củathuốc, thường do cơ chế miễn dịch, di truyền, u bướu hoặc quái thai Và thườngkhông tiên lượng được[4] Dị ứng thuốc là một ví dụ điển hình cho ADR loại B

vì không tiên lượng được và không liên quan đến liều dùng Với tính chất nhưvậy, các phản ứng loại B thường dẫn đến việc thuốc bị rút khỏi thị trường [39]

Bảng 5 Phân loại theo tính chất dược lý

A(Augmented)

Quá mức

-Có thể dự đoánđược

-Hạ đường huyết

do tiêm insulin

-Giảm liềuhoặc tạm ngừng

- Liên quan tácdụng dược lý -Nhịp chậm do

thuốc

- Phụ thuộc liềudùng

thuốc chẹnbadrenergic

-Cân nhắc tácdụng của các

- Thường gặp

khi gây tửvong

-Chảy máu dothuốc khángđông

thuốc dùng kèm,tương tác thuốc

B(Bizarre)

Lạ thường

-Không dự đoándược

- Không liênquan tác dụngdược lý

-Phản ứng dị ứngvới penicilin

-Hoại tử tế bàogan cấp dohalothan

Ngừng ngaythuốc và tránh

sử dụng trongtương lai

- Không liênquan đến liều

- Suy tủy docloramphenicol

1.4.2 Các yếu tố liên quan đến ADR của thuốc trong điều trị ung thư

1.4.2.1 Các yếu tố phát sinh ADR liên quan đến thuốc

Các yếu tố phát sinh ADR liên quan đến thuốc gồm có những yếu tố nhưđặc tính của thuốc, liều dùng , tương tác thuốc, liệu trình điều trị…

Về tương tác thuốc, khi dùng cùng một lúc hai hay nhiều thuốc với một sốthức ăn và nước uống có thể ảnh hưởng lẫn nhau Hiện tượng này dẫn đến tăngtác dụng, tăng độc tính hoặc đối kháng lại làm mất tác dụng hoặc mất độc tính,thậm chí tạo ra một tác dụng khác Có hai dạng tương tác là tương tác dượcđộng học và tương tác dược lực học Tương tác dược lực học thường có thể đoántrước được dựa vào tính chất dược lý của thuốc và một tương tác xảy ra cho mộtthuốc có thể xay ra cho một thuốc khác cùng nhóm thuốc Còn tương tác dượcđộng học khó đoán trước và tương tác xảy ra cho một thuốc không thể cho rằng

sẽ xảy ra cho một thuốc khác cùng nhóm Tuy nhiên, nhiều tương tác dược độnghọc chỉ tác động đến một số ít người bệnh và chỉ gây hậu quả nghiêm trọng chomột số ít người bệnh Cần thận trọng khi phối hợp nhiều thuốc, đặc biệt vớithuốc có phổ điều trị hẹp và dễ xảy ra ở người có chức năng gan, thận kém, đặcbiệt là ở trẻ em, người cao tuổi, người suy gan, suy thận [40]

Về liều dùng, các tác dụng không mong muốn có thể xảy ra khi sử dụngthuốc quá liều Các ADR có thể là hậu quả của sự giảm thanh thải thuốc ở bệnh

nhận suy giảm chức năng gan, thận Thời điểm dùng thuốc trong ngày cũng là