Slide 1 GS TS Nguyễn Lĩnh Toàn Học viện Quân y Liệu pháp virus gây tan tế bào ung thư Chiến lược mới trong điều trị ung thư và một số kết quả nghiên cứu tại Việt Nam Hội nghị khoa học Nội khoa Việt Na[.]
Trang 1GS.TS Nguyễn Lĩnh Toàn - Học viện Quân y
Liệu pháp virus gây tan tế bào ung thư: Chiến lược mới trong điều trị ung thư và một số kết quả nghiên cứu tại Việt Nam
Hội nghị khoa học Nội khoa Việt Nam
Hà Nội 12/2020
Trang 2Tình hình ung thư trên thế giới
Theo WHO năm 2018
1 Đặt vấn đề
Trang 3Tình hình ung thư ở Việt Nam
3 Nguyen Linh Toan - VMMU - Vietnam
- Nam giới: ung thư phổi chiếm tỉ lệ cao nhất (15,5%), sau đến ung thư tiền liệt tuyến (14,5%), ung thư đại trực tràng (11,5%)
- Nữ giới: ung thư vú chiếm tỉ lệ cao nhất (25,4%), sau đến ung thư đại trực tràng (9,7%), ung thư phổi (8,8%)
Theo WHO năm 2018
Trang 4Hóa trị liệu Xạ trị Phẫn thuật Liệu pháp khác
Điều trị ung thư đã có nhiều tiến bộ rõ rệt, nhưng ở giai đoạn muộn vẫn là thách thức, khó điều trị cần có những liệu pháp mới, hướng đích và ít độc
Trang 52 Lịch sử phát triển OV gây tan tế bào ung thư
- Khái niệm sử dụng OV đã có hơn 100 năm, bắt đầu năm 1904 khi một phụ nữ 42 tuổi mắc bệnh bạch cầu cấp giảm bệnh khi nhiễm virus cúm.
- Hiện nay, 3 sản phẩm là RIGVIR, Oncorine và T-VEC đã được phê duyệt cho sử dụng trên lâm sàng, 6 chủng OV khác đang trong nghiên cứu thử nghiệm lâm sàng giai đoạn III
2 Liệu pháp OV gây tan tế bào u
Trang 6Freidman et al., Pediatric
Research (2012)
CSC: cancer stem cells
Cơ chế của OLV:
OLV xâm nhập, nhân lên, gây tan tế bào, giải phóng và phát tán chỉ xẩy ra ở TB ung thư, không xẩy
ra ở TB bình thường.
Kirn D et al (2001) Nat Med
Trị liệu bằng virus ly giải tế bào ung thư (OLV)
CD46
Nectin 4
CD46 Nectin 4 CD150: B,T, M, DC
Trang 77 Nguyen Linh Toan - VMMU - Vietnam
Trang 8MeV và MuV gây tan tế bào u theo con đường trực
tiếp và gián tiếp
8 Nguyen Linh Toan - VMMU - Vietnam
Trang 9Điều trị và thử nghiệm lâm sàng của OV
Điều trị u trung biểu mô, u biểu
CG0070: đột biến E1A và biểu hiện GM-CSF
CV764 và CN706: đột biến E1A OBP-301: đột biến hTERT và biểu hiện E1
U đầu và cổThử nghiệm GĐ I, II
U biểu mô đường tiết niệu
U tiền liệt tuyến
Trang 1010 Nguyen Linh Toan - VMMU - Vietnam
Reovirus Reovirus type 3 hoang dại (Reolysin)
Thử nghiệm lâm sàng GĐ I điều trị u thần kinh đệm, u phổi tế bào nhỏ, u đại trực tràng, u vú và u tụy
Coxsackie Virus Coxsackie A21 (CVA21) Coxsackie B3 (CVB3)
CVA21 thử nghiệm lâm sàng GĐ I điều trị u hắc tố da, ung thư vú CVB3 thử nghiệm tiền lâm sàng điều trị u phổi tế bào nhỏ
Measles Virus
(MV)
MV vaccine MV-CEA: biểu hiện gen CEA MV-NIS: biểu hiện gen NIS
Thử nghiệm lâm sàng với các u rắn, ung thư tế bào máu, ung thư buồng trứng di căn
- Thử nghiệm lâm sàng giai đoạn I, II với MV-CEA, MV-NIS
VSV đột biến gen matrix
Thử nghiệm tiền lâm sàng với nhiều loại u
Seneca Valley
Thử nghiệm tiền lâm sàng với nhiều loại u rắn
Thử nghiệm tiền lâm sàng với ung thư buồng trứng, u tiền liệt tuyến
Rigvir điều trị u hắc tố da ở Latvia từ năm 2009Christos Fountzilas, et al (2017)
Trang 11Nguyen Linh Toan - VMMU - Vietnam
3 Các nghiên cứu OV ở Việt Nam
Nghiên cứu hiệu quả điều trị ung thư của OLV:
- Nghiên cứu phối hợp virus vaccine sởi và quai bị (MM) điều trị ung thư rắn và ung thư máu.
- Nghiên cứu phối hợp virus vaccine sởi và Nimotuzumab điều trị ung thư đầu mặt cổ
pháp vi rút tiêu hủy u (Oncolytic Virotherapy) Mã số: KC.10 27/16-20
Trang 12MM gây tan nhiều dòng tế bào ung thư rắn in vitro
Hep2 (Larynx)
HT-29 (Colon)
(Son HA, Toan NL.Cancer Invest 2018 Feb 7;36(2):106-117.)
Trang 13(… Toan NL, Yamamoto N Cancer Letter, 2014)
Trang 14Huc-Fm PC-3 MCF-7 KATO III HEPG2 HUH4 H358 H1299
day 0 day 3 day 6 0
10
20 20 70 120
HELA SIHA HK-1 HONE-1 EC109 KYSE70 HT29 HCT116
day 0 day 3 day 6
day 0 day 3 day 6 0
10
20 20 70 120
MM nhắm đích đặc hiệu nhiều dòng tế bào ung thư rắn và gây tan tế bào u tốt
hơn so với dùng một loại virus
day 0 day 3 day 6
0
5
10
THP-1 U937 HL-60 Jurkat KI-1 KI-2 KI-4 HUT-102 Raji Namalwa
THP-1 U937 HL-60 Jurkat KI-1 KI-2 KI-4 HUT-102 Raji Namalwa
MuV
10 80 150
day 0 day 3 day 6 0
5 10
THP-1 U937 HL-60 Jurkat KI-1 KI-2 KI-4 HUT-102 Raji Namalwa
MM
10 80 150
(Son HA, Toan NL.Cancer Invest 2018 Feb 7;36(2):106-117.)
Trang 15MM nhắm đích đặc hiệu nhiều dòng tế bào ung thư và gây tan tế bào
u phụ thuộc vào liều và thời gian
(… Toan NL, Yamamoto N Cancer Letter, 2014)
0 50 100 150
MeV+MuV MeV MuV Control
Ngày 3
% TB song
0 50 100 150
MuV+MeV MeV MuV Control
Ngày 4
% TB song
MeV MuV MM
Virus sởi phối hợp với Nimotuzumab gây tan tế bào Hep2 phụ thuộc vào liều và thời gian
Phối hợp MM gây tan tế bào U937 và HT-29 phụ thuộc vào liều và thời gian
Trang 16MM Kp7-6 (1mg/ml) Mock
10 20
15 30
<2 MM
Trang 1718 Nguyen Linh Toan - VMMU - Vietnam
MM tăng cường apoptosis gây tan tế bào HT-29
Kết quả ở các nhóm nhiễm MeV, MuV cao hơn (p<0,05) so với nhóm chứng
Nhóm phối hợp cao hơn (p<0,05) so với nhóm điều trị đơn
MuV MeV MuV+MeV Control
Trang 18Nguyen Linh Toan - VMMU - Vietnam
OV tăng cường apoptosis gây tan tế bào Hep2
Q1
Q1
Q1 Q1
Q1
Q1
Q1 Q1
Q1
Q2
Q2 Q2
Q2 Q2
Q2 Q2
Q2
Q2 Q2
Q2 Q2
Trang 19Mô hình chuột thiếu hụt miễn dịch mang khối ung thư người
Colon cancer (HT 29)
Larynx cancer (Hep2) Liver cancer (Hep 3B) Lung cancer (H211)
Muscles
PC tissue with prostate tubes
Trang 20Nhóm Liều tiêm Liệu trình tiêm Vị trí tiêm
Nhóm chứng Môi trường 1-2 lần/tuần x 3tuần Nội u
MeV 106pfu/100ul 1-2 lần/tuần x 3tuần Nội u MuV 106pfu/100ul 1-2 lần/tuần x 3tuần Nội u MeV+MuV 10 106pfu/100ul + 6pfu/100ul 1-2 lần/tuần x 3tuần Nội u Nimotuzumab 0,1 ml/100μg Liều duy nhất Tĩnh mạch
Phân nhóm, liều tiêm, đường tiêm
Tiến hành điều trị khi kích thước khối u trên chuột đạt thể tích 0.5 mm3
21
Trang 21MM tăng cường gây tan u và kéo dài thời gian sống của chuột mang
khối u nhiều dòng tế bào ung thư rắn người
Thời gian điều trị (ngày)
Nhóm chứng Nhóm MeV
Trang 22a Thể tích khối u
b Tỉ lệ chuột còn sống sót
Days post treatment
Days post treatment
0.0 2.5 5.0 7.5 10.0
MeV MuV MM
*
0 30 60 90
120
Control MeV MuV MM
Days post treatment
MM tăng cường gây tan tế bào u và kéo dài thời gian sống của chuột
mang khối u tế bào BC tủy cấp (U937)
(… Toan NL, Yamamoto N Cancer Letter, 2014)
Trang 23OV tăng cường hoạt hóa đáp ứng MD không đặc hiệu
MeV MuV MeV+ MeV Control 0
10 20 30 40
8,4 16,3 25,65
9,35 5,6 12,95
9,45 9,85 14,5
1,6
% CD11c +
Các nhóm NC
0 1 2 3 4
0,05
1,05 1,8
Trang 24Nguyen Linh Toan - VMMU - Vietnam
virus dưới kính hiển vi điện tử truyền qua
B
Tế bào HT-29 bị nhiễm virus chết apoptosis
Tế bào HT-29, Hep2 nhiễm OV chết apoptosis dưới kính hiển vi điện tử truyền qua: Tế bào ngưng tụ nhiễm sắc thể, phân mảnh nhiễm sắc thể, xuất hiện nhiều không bào, tế bào hoại tử.
5,0 µm
Tế bào Hep2 bị nhiễm virus chết apoptosis
(Son HA, Toan NL.Cancer Invest 2018 Feb 7;36(2):106-117.) (Toan NL, Hang NT et al Anticancer Res 2019 Jul;39(7):3727-3737)
Trang 25- Liệu pháp OV đã phát triển hơn 100 năm nay, là 1 phương pháp điều trị ung thư nhằm đích đầy hứa hẹn
chuẩn cho điều trị ung thư trên lâm sàng.
hợp virus sởi và Nimotuzumab có hiệu quả hiệp đồng gây tan nhiều dòng tế bào u rắn và tế bào ung thư máu trên thực nghiệm.
4 Kết luận
Trang 26LỜI CẢM ƠN Institute of Military Biomedicine and Pharmacy, VMMU Department of Pathophysiology, VMMU
Department of Microbiology, NUS, Singapore
A/Prof Ho Anh Son, VMMU
Dr Bui Khac Cuong, VMMU
Dr Hoang Van Tong, VMMU
Dr Ngo Thu Hang, VMMU
Dr Dang Thanh Chung, VMMU
A/Prof Hoang TM Nhung, HNU
Prof Yamamoto N NUS, Singapore
Dr Zhang LiF NUS, Singapore
Trang 27Centre Biomedical & Pharmaceutical Lab., VMMU Department of Pathophysiology, VMMU
Department of Microbiology, NUS, Singapore
A/Prof Son HA, VMMU
Dr Bui KC, VMMU
Dr Hoang VT, VMMU
A/Prof Hoang TM Nhung, HNU
Prof Yamamoto N NUS, Singapore
Dr Zhang LiF NUS, Singapore
Thank you!
Trang 28Xin cảm ơn!
29