THẢI GHÉP TRONG GHÉP THẬN cơ chế bệnh sinh và điều trị LÊ ĐÌNH HIẾU, BS. TS.BM Ngoại, Trường ĐHYK PHẠM NGỌC THẠCH BV Nhân Dân 115

Dự phòng và điều trị thải ghép, đặc biệt thải ghép qua trung gian kháng thể, là thách thức qian trọng trong ghép tạng Rose, Cell Mol Life Sci 1998, 54: 965... Bệnh sử tự nhiên của thải

• Phân loại thải ghép

• Thải ghép qua trung gian tế bào T -cơ chế bệnh sinh

-phân loai mô học Banff 97/2017 -điều trị

MỞ ĐẦU

Died in 2010 (79 years)

6 Legendre, Am J Transplant 2010, 10: 2392; Kreis, Am J Transplant 2013, 13: 1367

Mẫu sinh thiết thận ghép đầu tiên ở người, 17-1-1953

i3, t3, g3, ptc3, v2, ah0, cg0, ci0, ct0, cv0, mm0

Thải ghép vẫn là biến chứng thường gặp nhất sau ghép,

nguyên nhân chính gây mất thận ghép muộn (>1 năm sau ghép)

Dự phòng và điều trị thải ghép, đặc biệt thải ghép qua trung gian kháng thể,

là thách thức qian trọng trong ghép tạng

Rose, Cell Mol Life Sci 1998, 54: 965

6-MP: 6-mercaptopurine, AZA: azathioprine, MMF: mycophenolate mofetil

CsA: cyclopsorine, ATGAM: antithymocyte globulin

8

TAC + MMF + corticosteroid + điều trị dẫn nhập

Zand, Semin Dial 2005, 18 (6): 511

kháng thể

Robert Colvin, ATC 2016

10 Halloran, Kidney Int 2014, 85 (2): 258

11 Willicombe, Transplantation 2014, 97: 433

Sellarés, Am J Transplant 2012, 12: 388 12

Quaglia, Int J Mol Sci 2020, 21 (15): 5404, doi: 10.3390/ijms21155404 Nickeleit, Front Biosci 2008, 13: 6202, doi: 10.2741/3148.

THẢI GHÉP QUA TRUNG GIAN TẾ BÀO T

Nankivell, N Engl J Med 2010, 363 (15): 1451, doi: 10.1056/NEJMra0902927.

Cơ chế tổn thương thận ghép

Viêm ống thận Viêm mô kẽ

Viêm động mạch

Nankivell, N Engl J Med 2010, 363 (15): 1451, doi: 10.1056/NEJMra0902927.

Tăng sinh nội mô gây hẹp tắc lòng động mạch.

Nankivell, N Engl J Med 2010, 363 (15): 1451, doi: 10.1056/NEJMra0902927.

Rocha, Immunol Rev 2003, 196: 51, doi: 10.1046/j.1600-065x.2003.00090.x

• Tế bào T CD4+ và T CD8+

• Đại thực bào / Monocyte

• Tế bào NK rất ít

• Bạch cầu đa nhân rất ít

• Tế bào B và tương bào rất ít

Chết tế bào:-Hoại tử

-Chết lập trình

Thành phần và số lượng tế bào thâm nhiễm quyết định đáp ứng điều trị

20 King, Annu Rev Immunol 2008, 26: 741

Trợ giúp của tế bào T đối với tế bào B

Wiebe, AmJ Transplant 2012, 12: 1157

Mô hình liên kết giữa TCMR, de novo DSA, AMR với mất thận ghép

Bệnh sử tự nhiên của thải ghép qua trung gian tế bào T

• Khi không kèm thải ghép thể dịch: rất đáp ứng với điều trị corticosteroid và ATG,

kể cả kèm viêm nội mạc hoặc xảy ra muộn

• Có thể gây mất 1 phần chức năng thận (teo và xơ hóa), nhưng không tiến triển nếu điều trị thích hợp (đáp ứng hoàn toàn với điều trị chống thải ghép)

• Không gây thải ghép mạn Thải ghép mạn là do thải ghép qua trung gian kháng thể

• ‘Thải ghép’ và ‘Giảm sống còn lâu dài của thận ghép’ là do thải ghép qua trung gian kháng thể

22 Halloran, Am J Transplant 2010, 10: 1126

• Tế bào T chỉ có vai trò hạn chế trong tiến trình dẫn tới mất thận ghép

• Thải ghép tế bào muộn không hiện hữu >10 năm sau ghép dựa trên tiêu chuẩn mô học và phân tử dung nạp thích nghi ở tế bào T người nhận xảy ra muộn sau ghép, trong khi đáp ứng miễn dịch tế bào B tồn tại kéo

Do we declare victory over the T cell and instead, focus on B cells?

Halloran, JASN 2015, 26, DOI:10.1681/ASN.2014060588 Nickerson, JASN 2015, 26, DOI: 10.1681/ASN.2014111115

24 Wiesner, Liver Transplant 2011, 17(11, Suppl 3): S1

Thuốc UCMD ức chế tế bào T

belatacept

alemtuzumab

Nguyên tắc điều trị

• Tăng cường UCMD tại thời điểm thải ghép và sau thải ghép

-Corticosteroid liều cao, tĩnh mạch hoặc ATG (antithymocyte globulin)

IA: Corticosteroid IB: Corticosteroid hoặc ATG

II, III: ATG-Thay đổi điều trị ức chế miễn dịch duy trì

-Sử dụng lại corticosteroid -Tăng nồng độ CsA

-Chuyển từ CsA sang TAC-Thêm thuốc ức chế miễn dịch (MMF, ức chế mTOR)

• Điều trị dự phòng kháng vi sinh

25 Bock, JASN 2001, 12: S48; Gupta, Ind J Transplant 2011, 5 (4): 195

26 Sinha, Ind J Pediatr 2008, 75 (10): 1057

Gen IkB

Corticosteroid

cGCR và mGCR: cytosolic and membrane glucocorticoid receptor, GRE: glucocorticoid responsive elements

27 Thervet, Nephrol Ther 2011, 7: 566

• Methylprednisone:

-250-1000 mg/ngày, truyền tĩnh mạch, 3-5 ngày

-10-15 mg/kg/ngày, truyền tĩnh mạch, 3-5 ngày

Prednisone: 200-300 mg/ngày, uống, 3-5 ngày

• Thải ghép kháng corticosteroid:

creatinine huyết thanh không trở về giới hạn 20-30% trị số bình thường

sau 3-5 ngày điều trị methylprednisolone liều cao, tĩnh mạch

Bock, JASN 2001, 12: S48; Webster, Transplantation 2006, 81: 953 28

Antithymocyte globulin (ATG)

Trong / ngoài Hoa Kỳ Ngoài Hoa Kỳ Trong / ngoài Hoa Kỳ

29

SOT: solid organ transplantation, BMT: bone marrow transplantation, AA: aplastic anemia

Zand, Transplantation 2007, 84: S11; Moincean, J Med Life 2009, 2(3): 319

Mourad, Clin Transplant 2012, 26: E450

30 Mohty, Leukemia & Lymphoma, 2008, 49(9): 1664

(LFA-2)

Cách dùng ATG

• Thải ghép tế bào nặng / tái phát / kháng corticosteorid

• Truyền tĩnh mạch ≥ 6h liều đầu và ≥ 4h liều tiếp theo

(TM trung tâm >>> ngoại vi, AVF, màng lọc 0.22-µm)

• Trước mỗi liều ATG: paracetamol, corticosteroid ± kháng histamine

• 3 -14 ngày

• Liều cố định (liên tục)

• Liều cá thể hóa (ngắt quãng)

số lympho bào <200/mm3 hoặc số tế bào T CD3+ <20-50/mm3

bạch cầu 2000-3000 hoặc tiểu cầu 50000-75000/mm3: giảm 1/2 liều ATG

bạch cầu <2000-3000 hoặc tiểu cầu <50000/mm3: ngưng ATG

31 Mourad, Clin Transplant 2012, 26: E450

Tác dụng phụ liên quan ATG

• Hội chứng phóng thích cytokine (TNF-α, IL-6), đặc biệt ở liều đầu tiên

• Dị ứng: -Phát ban

-Bệnh lý huyết thanh: 0.25% bệnh nhân, 6-21 ngày sau dùng ATG -Shock phản vệ

• Giảm bạch cầu và giảm tiểu cầu

• Hình thành kháng thể kháng thỏ hoặc ngựa: 68% rATG, 78% eATG

 ATG phải được dùng kết hợp với các thuốc UCMD khác

• Nhiễm trùng: ↑ tần suất và độ nặng CMV, BK virus, pneumocystis carinii

nếu không điều trị dự phòng

• Bệnh ác tính: ↑ 1.5 – 3 lần PTLD (0.5 - 1% vài năm sau ghép)

không tăng nguy cơ bướu đặc

32 Mourad, Clin Transplant 2012, 26: E450

Theo dõi ngắn hạn và lâu dài bệnh nhân dùng ATG

Gancyclovir tĩnh mạch, 10mg/kg x 3 lần/tuần x 3 tuần Hoặc

Bock, JASN 2001, 12 (Suppl 17): S48; Muller, Transplant Infect Dis 2008, 10: 379

Kháng sinh dự phòng không được khuyến cáo thường qui

THẢI GHÉP QUA TRUNG GIAN KHÁNG THỂ

Nankivell, N Engl J Med 2010, 363 (15): 1451, doi: 10.1056/NEJMra0902927.

Viêm mao mạch quanh ống thận

Cơ chế tổn thương thận ghép

Nankivell, N Engl J Med 2010, 363 (15): 1451, doi: 10.1056/NEJMra0902927.

Rocha, Immunol Rev 2003, 196: 51, doi: 10.1046/j.1600-065x.2003.00090.x; Castro-Dopico, Curr Transplant Rep 2016, 3 (4): 284, doi: 10.1007/s40472-016-0116-7

Wehner, Circ Res 2007, 100 (2): 191, doi: 10.1161/01.RES.0000255032.33661.88

Tatapudi, Front Immunol 2019, 10: 2306, doi: 10.3389/fimmu.2019.02306

Complement activation products and some biological functions

Sacks, Am J Transplant 2003, 3 (8): 927, doi: 10.1034/j.1600-6143.2003.00175.x.

Castro-Dopico, Curr Transplant Rep 2016, 3 (4): 284, doi: 10.1007/s40472-016-0116-7

Loupy, N Engl J Med 2018, 379 (12): 1150, doi: 10.1056/NEJMra1802677; Scozzi, Am J Transplant 2017, 17 (2): 328, doi: 10.1111/ajt.13940

42 Cornell, Annu Rev Pathol Mech Dis 2008, 3: 189

Schinstock, Curr Opin Nephrol Hypertens 2014, 23 (6): 611, doi: 10.1097/MNH.0000000000000070.

Progression from donor-specific antibody to transplant glomerulopathy and ultimately allograft loss

44 Cohen, Kid Int 2012, 81: 628

Phân loại mô học Banff 97/2017

Thải ghép cấp C4d+

qua trung gian kháng thể qua trung gian kháng thểThải ghép cấp

C4d-Huyết thanh học:

Kháng thể đặc hiệu người cho

Tương tác kháng thể-tế bào nội mô:

Kháng thể đặc hiệu người cho

Tương tác kháng thể-tế bào nội mô:

Hoạt hóa tế bào nội mô

(ENDAT, tế bào CD31+ Ki67+)

Tổn thương mô cấp tính:

-tổn thương ống thận cấp -viêm vi mạch

-huyết khối vi mạch -viêm động mạch (lớp nội mạc hoặc xuyên thành)

45 Djamali, Am J Transplant 2014, 14: 255

• AMR là trở ngại chính đối với sống còn lâu dài của thận ghép

AMR sớm (<1 năm): 0-40% tùy sự hiện diện DSA trước ghép

AMR muộn: dn DSA, nguyên nhân chính gây mất thận ghép

• Chọn lựa điều trị đối với AMR còn hạn chế, ít hiệu quả

và vẫn dựa trên các nghiên cứu nhỏ với mức chứng cứ thấp

• Từ 2010, nhu cầu cấp thiết phải có các chiến lược điều trị hiệu

quả

46

Djamali, Am J Transplant 2014, 14: 255

Bartel, Transplant Int 2011, 24: 1142

Hầu hết phác đồ điều trị AMR kết hợp 2 nguyên tắc điều trị

-tinh chế huyết tương ( giảm nồng độ DSA lưu hành )

-điều hòa miễn dịch tế bào B và các yếu tố khác của md tự nhiên và thích nghi

ức chế sản xuất DSA

ức chế hoạt hóa bổ thể

ức chế hiện tượng ADCC

49 Archdeacon, Am J Transplant 2011, 11 (5): 896

Standard of care (SOC), Standard treatment

Trao đổi huyết tương + IVIg + Steroids

Chưa có đồng thuận và hướng dẫn

-số lần trao đổi huyết tương,-thể tích huyết tương thay thế

-liều lượng và thời gian dùng IVIg

Lucas, Expert Opin Pharmacotherapy 2011, 12 (4): 579

Điều trị thải ghép cấp qua

trung gian kháng thể

J Am Soc Nephrol 2018, 29: 606–619

Paris standard treatment

- methylprednisolone pulses (500 mg/d for 3 days)

- 4 - 5 plasma exchanges

- 3 courses of high-dose IVIg (2 g/kg) repeated every 3–4 weeks

- one dose per week for two to four weeks of Rituximab

(Mabthera: 375 mg/m 2 BSA) Patients with HIV, HBV or HCV infection,

tuberculosis, or uncontrolled infection did not receive rituximab

Maintenance immunosuppression:

MMF 1.5 g/day, TAC 6 - 10 ng/ml, prednisone 10 mg/day

51

Rituximab Kháng thể khảm đơn dòng kháng CD20

Vùng biến đổi từ kháng thể chuột kháng CD20

(2B8)

Liên kết với vùng hằng định IgG1 và vùng

hằng định kappa của người

Ái lực 5 x 10-9 M

Maloney, Semin Oncol 2002, 29 (suppl 2): 2

Vùng biến đổi từ chuột Vùng hằng định kappa từ người Vùng hằng định Fc từ người

Cơ chế tác dụng của Rituximab

Raghavan, J Transplantation 2010, Article ID 698594, DOI:10.1155/2010/698594

Rituximab tác động trên các dòng tế bào B CD20+ (trừ tế bào pro-B và tương bào),

tác dụng trên tế bào B nhớ còn tranh cãi

Frenzel, Rev Prat 2013, 63: 1349

Genberg, Transplantation 2007, 84 (12 Suppl): S33

Kidney tissue

Genberg, Transplantation 2007, 84: S33

Sử dung Rituximab ngoài chỉ định trong bệnh thận và ghép thận

Ramanath, Expert Opin Biol Ther 2012, 12 (2): 223

Macklin, Transplant Rev 2017, 31: 87

Rituximab trong thải ghép cấp qua trung gian kháng thể

Rituximab trong thải ghép mạn qua trung gian kháng thể

Macklin, Transplant Rev 2017, 31: 87

Chưa có đồng thuận về vai trò Rituximab trong điều trị thải ghép cấp và mạn qua trung gian kháng thể

Sood, Transplantation 2018, 102: 44

Soliris®

recombinant fully humanized hybrid IgG2/IgG4

monoclonal antibody

Cravedi, J Clin Invest 2014,124 (6): 2348

CD55 / CD46

Các thử nghiệm lâm sàng về Eculizumab trong ghép thận

Frémeaux-Bacchi, Kid Int 2015, doi:10.1038/ki.2015.253

Ức chế C1 Cinryze (Takeda/Shire Pharmaceuticals), Berinert (CSL Behring)

• Các điều trị áp dụng đối với thải ghép cấp thể dịch có thể áp dụng đối với

thải ghép mạn thể dịch, nhưng không khả thi khi sử dụng kéo dài

• IVIg + Rituximab

• Trao đổi huyết tương chỉ có tác dụng hạn chế và không thể làm nhiều lần

• Eculizumab và Bortezomib không có tác dụng rõ rệt

Kim, Pharmacotherapy 2014, doi: 10.1002/phar.1426

Điều trị thải ghép mạn qua trung gian kháng thể

Tocilizumab - Actemra®

Kháng thể đơn dòng ‘người hóa’ đặc hiệu với thụ thể IL-6 (sIL-6R và mIL-6R)FDA 2010

rheumatoid arthritis (RA)systemic juvenile idiopathic arthritispolyarticular juvenile RA

66

Jordan, Transplantation 2017, 101: 32 67

Jordan, Transplantation 2017, 101: 32 68

• 36 BN

-cAMR chứng minh qua sinh thiết (thường kèm TG)

-DSA +

-không đáp ứng với IVIg + Rituximab  Trao đổi huyết tương

• Tocilizumab 8 mg/kg mỗi tháng (tối đa 800 mg), 6-25 tháng, TTM > 60 phút

Steroid, acetaminophen và diphenhydramine trước khi TTM Tocilizumab

• Theo dõi hypogammaglobulinemia (IgG <600 mg/mL)

IVIg mỗi tháng

1 g/kg tháng đầu tiên, sau đó 0.5 g/kg mỗi tháng theo đáp ứng lâm sàng

• Trung vị theo dõi 3.26 năm (lâu nhất 8 năm)

• 9 BN được sinh thiết 1 năm sau Tocilizumab

-người lớn-n=32

-MDRD

-trẻ em-n=4-Schwartz

Choi, Transplantation 2017, 17: 2381 72

Cải thiện g, ptc và C4d Các thông số khác ổn định.

Các yếu tố tiên lương xấu trong thải ghép qua trung gian kháng thể

Mô học: viêm mạch máu

mật độ tế bào viêm (monocyte, macrophage, neutrophil)

ở mao mạch quanh ống thận và mao mạch cầu thậnViêm vi tuần hoàn kéo dài

DSA + kéo dài(DSA-MFI không giảm hơn 50% sau 14 ngày điều trị)DSA gắn kết C1q

Tăng biểu hiện 1 số gen liên quan đến thải ghép (transcripts)

Lefaucheur, Am J Transplant 2007, 7 (4): 832;

Gosset, Curr Opin Nephrol Hypertens 2014, 23: DOI:10.1097/MNH.0000000000000069

KẾT LUẬN

• Thải ghép qua trung gian tế bào T là yếu tố nguy cơ gây thải ghép qua trung gian kháng thể.

• Dù cơ chế bệnh sinh gây thải ghép ngày càng được làm sáng tỏ, điều trị thải ghép qua trung gian kháng thể còn nhiều hạn chế

• Dự phòng tốt hơn điều trị:

-tương hợp HLA

-tuân thủ điều trị

-sinh thiết định kỳ

-dấu ấn sinh học (nước tiểu, máu, bệnh phẩm sinh thiết)

-hình ảnh học (siêu âm cản âm, MRI)

CHÂN THÀNH CÁM ƠN