Tăng sinh thượng thận bẩm sinh (TSTTBS) là một nhóm bệnh hiếm gặp, di truyền trên gen lặn nhiễm sắc thể thường, đặc trưng bởi sự thiếu hụt một số men cần thiết cho quá trình tổng hợp các hormone steroids của tuyến thượng thận. Tùy theo loại men bị ảnh hưởng và mức độ thiếu hụt men, bệnh nhân sẽ có những thay đổi khác nhau trong tổng hợp các hormone glucocorticoid, mineralocorticoid và steroid sinh dục; dẫn đến biểu hiện lâm sàng và điều trị hormone thay thế khác nhau.
Trang 1BÁO CÁO CA: ĐỘT BIẾN GEN MỚI CỦA THỂ THIẾU MEN
17-HYDROXYLASE/17,20-LYASE MỘT THỂ HIẾM GẶP
CỦA TĂNG SINH THƯỢNG THẬN BẨM SINH
Đỗ Đăng Trí 1 , Tạ Thành Hưng 2
TÓM TẮT
Mục tiêu: Tăng sinh thượng thận bẩm sinh (TSTTBS) là một nhóm bệnh hiếm gặp, di truyền trên gen lặn
nhiễm sắc thể thường, đặc trưng bởi sự thiếu hụt một số men cần thiết cho quá trình tổng hợp các hormone steroids của tuyến thượng thận Tùy theo loại men bị ảnh hưởng và mức độ thiếu hụt men, bệnh nhân sẽ có những thay đổi khác nhau trong tổng hợp các hormone glucocorticoid, mineralocorticoid và steroid sinh dục; dẫn đến biểu hiện lâm sàng và điều trị hormone thay thế khác nhau Thể thiếu men 17α-hydroxylase/17,20-lyase (17-OHD), gây ra bởi các đột biến trên gen CYP17A1, là dạng hiếm gặp nhất (chỉ chiếm 1% các trường hợp) của TSTTBS Chúng tôi báo cáo một đột biến mới trên gen CYP17A1 và mối liên quan của đột biến này với cơ chế bệnh sinh của thể 17-OHD
Phương pháp nghiên cứu: Báo cáo ca
Kết quả: Một bệnh nhân nữ 10 tuổi, có cha mẹ là hôn nhân đồng huyết thống, nhập viện vào khoa Thận-Nội
tiết tại bệnh viện Nhi Đồng 1 với bệnh cảnh tăng huyết áp (160/100 mmHg) Lâm sàng không ghi nhận các dấu hiệu của phát triển dậy thì Xét nghiệm ban đầu ghi nhận hạ kali máu và kiềm chuyển hóa Chẩn đoán 17-OHD được đặt ra do bệnh nhân có nồng độ aldosterone/renin, cortisol máu buổi sáng thấp, corticotropin (ACTH) máu tăng và 17-OH progesterone máu trong giới hạn bình thường Bệnh nhân có kết quả nhiễm sắc thể đồ 46,XX Bệnh nhân được tầm soát đột biến gen bằng kỹ thuật giải trình tự thế hệ mới và được khẳng định bằng kỹ thuật giải trình tự Sanger Kết quả phát hiện đột biến đồng hợp tử mới c.1322G>A (p.Arg441His) trên gen CYP17A1 Phát hiện này phù hợp với bệnh cảnh lâm sàng và những thay đổi nội tiết của bệnh nhân Bệnh nhân được điều trị với hydrocortisone đường uống Kết quả huyết áp, ACTH, renin/aldosterone và điện giải trong máu đều trở về giá trị bình thường
Kết luận: Ca lâm sàng này cho thấy đột biến đồng hợp tử c.1322G>A (p.Arg441His) trên gen CYP17A1 có
thể dẫn đến thể bệnh 17-OHD Việc phát hiện các đột biến mới có ý nghĩa lâm sàng quan trọng và sẽ đóng góp vào những hiểu biết về mối quan hệ kiểu hình-kiểu gen của những bệnh lý hiếm gặp này
Từ khóa: gen CYP17A1, thể thiếu men 17α-hydroxylase/17,20-lyase, tăng sinh thượng thận bẩm sinh
ABSTRACT
CASE REPORT: A RARE FORM OF CONGENITAL ADRENAL HYPERPLASIA,
17-HYDROXYLASE/17,20-LYASE DEFICIENCY WITH A NOVEL MUTATION
Do Dang Tri, Ta Thanh Hung
* Ho Chi Minh City Journal of Medicine * Vol 26 - No 1 - 2022: 261-268
Objectives: Congenital adrenal hyperplasia (CAH) is a rare group of autosomal recessive disorders
characterized by a deficiency of one of the necessary enzymes in the pathway of adrenal steroidogenesis leading to impaired cortisol biosynthesis Depending on the type and severity of a enzyme deficiency that cause a various change in the production of glucocorticoid, mineralocorticoid, and sex steroid, patients may present with different clinical manifestations and require a variation of hormone replacement therapy The 17α-hydroxylase/17,20-lyase
Tác giả liên lạc: ThS.BS Đỗ Đăng Trí ĐT: 0908839665 Email: dodangtri@ump.edu.vn
Trang 2deficiency (17-OHD) caused by variants in the CYP17A1 gene is the least common form of CAH and accounts for only 1% of all CAH cases We report a novel mutation in CYP17A1 gene and its association with the pathogenesis of 17-OHD
Methods: Case report
Results: A 10-year-old girl born to the consanguineous parents was admitted to our department for her
hypertension (160/100 mmHg) No signs of puberty development were found on the physical exam Her initial work-up revealed hypokalemia, and metabolic alkalosis Subsequent investigations showed a decrease in serum aldosterone, renin, morning cortisol, an increase in corticotropin (ACTH) and normal 17-OH progesterone levels that supported for the diagnosis of 17-OHD The karyotype was 46, XX The mutation screening was conducted using Next-Generation Sequencing (NGS) and confirmed by Sanger sequencing The novel homozygous variant
of c.1322G>A (p Arg441His) of the CYP17A1 was identified This finding was consistent with the patient’s clinical presentations and hormonal changes The administration of oral hydrocortisone normalized her blood pressure, serum ACTH, renin/aldosterone and electrolyte levels
Conclusions: We report a rare form of CAH in which the homozygous variant of c.1322G>A (p
Arg441His) of the CYP17A1 gene leads to 17-OHD The recognition of novel mutations is a significant implication in clinical practice and will contribute to the understanding of the phenotype-genotype relationship of these rare disorders
Keywords: CYP17A1 gene, 17α-hydroxylase/17,20-lyase deficiency, congenital adrenal hyperplasia
ĐẶT VẤN ĐỀ
Tăng sinh thượng thận bẩm sinh (TSTTBS)
là bệnh lý di truyền hiếm gặp ở trẻ em, ảnh
hưởng khoảng 1 trên 13.000–18.000 trẻ(1)
TSTTBS là rối loạn di truyền trên gen lặn
nhiễm sắc thể thường, ảnh hưởng đến các men
cần thiết cho quá trình tổng hợp các hormone
steroid của tuyến thượng thận Tùy theo loại
men bị ảnh hưởng và mức độ thiếu hụt men,
bệnh nhân sẽ có bức tranh lâm sàng khác
nhau Hơn 95% các trường hợp TSTTBS là do
thiếu hụt men 21-hydroxylase (21-hydroxylase
deficiency hay 21-OHD) Thể TSTTBS thường
gặp tiếp theo là thiếu hụt men
11β-hydroxylase (11β-11β-hydroxylase deficiency hay
11-OHD), chiếm khoảng gần 5% còn lại Thể
TSTTBS hiếm gặp nhất chính là thể thiếu hụt
men 17α-hydroxylase/17,20-lyase
(17α-hydroxylase/17,20-lyase deficiency hay
17-OHD)(2) (OMIM 202110) gây ra bởi đột biến
mất chức năng của gen CYP17A1, chiếm
khoảng 1% các trường hợp TSTTBS(3)
17-OHD là 1 thể rất hiếm của TSTTBS: tỉ lệ
hiện mắc chính xác vẫn chưa được biết nhưng có
lẽ là ít hơn 1 trên 1 triệu trẻ sinh sống(4), tỉ lệ mới
mắc chính xác cũng vẫn chưa được biết, nhưng ước lượng khoảng 1 trên 50.000 trẻ sinh sống(5) Một số quốc gia có tỉ lệ mới mắc của 17-OHD cao hơn các nơi khác, trong đó phải kể đến là Canada, Hà Lan, Nhật Bản, Đông Á (nổi bật là Trung Quốc) và Brazil Hiện nay, trên thế giới, hơn 100 đột biến khác nhau đã được tìm thấy trên gen CYP17A1 và được báo cáo gây ra bệnh cảnh 17-OHD(6)
Theo chúng tôi được biết, cho đến hiện nay vẫn chưa có báo cáo nào về phát hiện thể 17-OHD ở Việt Nam Do đó, chúng tôi thực hiện nghiên cứu này nhằm báo cáo một trường hợp đột biến mới trên gen CYP17A1 và mối liên quan với bệnh cảnh 17-OHD
CA LÂM SÀNG
Bệnh nhân nữ, ngày sinh 02/03/2009, địa chỉ
ở Campuchia, nhập viện khoa Thận-Nội tiết tại bệnh viện Nhi Đồng 1 vào 04/10/2019 vì tăng huyết áp Tiền căn bản thân: con út, chưa ghi nhận bệnh lý Tiền căn gia đình: cha mẹ là anh
em họ, có 4 người con, 2 con đầu (1 nam, 1 nữ) mất lúc 2 tuổi không rõ chẩn đoán ở Campuchia, con thứ 3 (nam) hiện khoẻ mạnh Khám lâm sàng ghi nhận: cân nặng 34 kg, chiều cao 143 cm
Trang 3(BMI 16,6 kg/m2 – bách phân vị 25th), huyết áp
160/100 mmHg (>95th + 12 mmHg(7)), mạch 90
lần/phút, nhịp thở 22 lần/phút Bệnh nhân có
sạm da Khám các hệ cơ quan không ghi nhận
bất thường, soi đáy mắt bình thường Kết quả
cận lâm sàng ban đầu: siêu âm tim bình thường,
kali máu giảm (2,77 mmol/L), kali nước tiểu
cùng lúc cao (39,31 mEq/L), bilan lipid máu bình
thường, chức năng gan thận bình thường, tổng
phân tích nước tiểu sạch, khí máu tĩnh mạch ghi
nhận kiềm chuyển hóa nhẹ
(pH/pCO2/HCO3-/BE: 7,481/35,5/26,2/2,7)
Bệnh nhân được làm nhiễm sắc thể đồ, kết
quả 46,XX Đánh giá tình trạng dậy thì ghi nhận:
ngực B1, chưa có lông mu, chưa hành kinh, siêu
âm bụng chậu ghi nhận tử cung dạng tiền dậy
thì có đường kính trước sau 9 mm, buồng trứng
bên Phải kích thước 18,7 12 mm và bên Trái
kích thước 19 13 mm, X quang xương bàn cổ
tay Trái ghi nhận tuổi xương 9-10 tuổi Chẩn
đoán 17-OHD được đặt ra do bệnh nhân có
renin máu rất thấp dưới ngưỡng phát hiện,
aldosterone máu trong giới hạn bình thường,
cortisol máu/sáng thấp, ACTH máu cao và
17-OH progesterone trong giới hạn bình thường
(Bảng 1)
Bảng 1 Các xét nghiệm chẩn đoán
(10/2019)
17-OH progesterone (ELISA) (0,07 – 1,7 ng/mL) 0,41
Cortisol/sáng (6,20 – 19,40 µg/dL) 0,374
ACTH/sáng (Roche) (7,2 – 63,3 pg/mL) 199,0
Estradiol (E2) (12,5 – 650 pg/mL) < 5,00
Testosterone (Roche) (14 – 76 ng/dL) < 2,5
Aldosterone (Liaison) (2,21 – 35,3 ng/dL) 3,82
Active Renin (Liaison) (4,4 – 46,1 µIU/mL) < 0,500
Bệnh nhân được tầm soát đột biến gen bằng
kỹ thuật giải trình tự gen thế hệ mới Kỹ thuật
thu thập mẫu: máu ngoại biên (2 ml) sẽ được thu
nhận trong ống EDTA Vacutainer (Becton
Dickinson) và giữ mát tại 4°C không quá 24 giờ
trước khi được chuyển về phòng phân tích để
trữ tại -80°C Kỹ thuật giải trình tự gen thế hệ mới: phản ứng polymerase chain reaction (PCR)
từ bước lai và bắt giữ sẽ được giải trình tự trên
hệ thống máy giải trình tự gen thế hệ mới MiniSeq (Illumina) sử dụng bộ hóa chất MiniSeq High Output kit (300 cycles) với độ phủ trong khoảng 50X-1000X Kết quả phát hiện biến thể đồng hợp tử mới c.1322G>A (p.Arg441His) trên gen CYP17A1 Biến thể này chưa được báo cáo
(https://www.ncbi.nlm.nih.gov/clinvar/?term=C YP17A1%5Bgene%5D) và được dự đoán là nhiều khả năng gây ảnh hưởng chức năng protein liên quan đến 17-OHD thông qua 3 phần mềm dự đoán PolyPhen-2, SIFT và SNPeff Để khẳng định lại những bất thường gen đã được phát hiện bằng kỹ thuật giải trình tự gen thế hệ mới, DNA tách chiết sẽ được nhân bản bằng PCR với mồi đặc hiệu và giải trình tự theo kỹ thuật Sanger, sử dụng máy giải trình tự 3500 Genetic Analyzers (Applied Biosystem) Kết quả phát hiện biến thể đồng hợp tử mới c.1322G>A (p.Arg441His) trên gen CYP17A1 phù hợp với kết quả của kỹ thuật giải trình tự gen thế hệ mới
trước đó (Hình 1)
Bảng 2 Các xét nghiệm theo dõi hiệu quả điều trị
Xét nghiệm (Ngưỡng tham chiếu)
Kết quả (11/2019)
Kết quả (01/2020)
Cortisol/sáng (6,20 – 19,40 µg/dL) 3,09 5,26 ACTH/sáng (Roche) (7,2 – 63,3
Aldosterone (Liaison) (2,21 – 35,3
Active Renin (Liaison) (4,4 – 46,1
Kết quả phân tích đột biến gen phù hợp với bệnh cảnh lâm sàng nghĩ nhiều 17-OHD của bệnh nhân Bệnh nhân được khởi động điều trị với hydrocortisone 10mg, ngày uống 3 lần, mỗi lần 1/2 viên vào 6 giờ - 14 giờ - 22 giờ (13 mg/m2/ngày) thì huyết áp cải thiện sau 24 giờ, trở về mức 110/70 mmHg (< 90th(7)) Các xét nghiệm theo dõi sau đó 1 tháng và 3 tháng cũng cải thiện: kali máu, nồng độ aldosterone/renin máu và ACTH trong máu buổi sáng đều trở về
Trang 4bình thường (Bảng 2)
Hình 1 Kết quả phân tích đột biến gen bằng kỹ thuật giải trình tự Sanger
BÀN LUẬN
Bệnh nhân nhập viện trong bệnh cảnh tăng
huyết áp (>95th + 12 mmHg) mới khởi phát
Theo hướng dẫn của Viện Hàn Lâm Nhi Khoa
Hoa Kỳ(7), chúng tôi tiếp cận ban đầu bao gồm:
1) tầm soát tổn thương cơ quan đích với soi đáy
mắt và siêu âm tim, 2) tầm soát các nguyên nhân
thường gặp gây tăng huyết áp trẻ em với tổng
phân tích nước tiểu, điện giải đồ máu, chức năng
gan thận, bilan lipid máu, siêu âm bụng Kết quả
ban đầu chỉ ghi nhận bất thường duy nhất là hạ
kali máu (2,77 mmol/L) Chúng tôi tiếp tục tiếp
cận theo lưu đồ hạ kali máu và tăng huyết áp ở
trẻ em (Hình 2) Theo đó, kali nước tiểu cùng lúc
39,31 mEq/L (chứng tỏ mất kali qua nước tiểu)
và khí máu tĩnh mạch ghi nhận kiềm chuyển hóa
nhẹ (pH/pCO2/HCO3-/BE: 7,481/35,5/26,2/2,7)
Trường hợp 17-OHD đầu tiên được mô tả
bởi Biglieri EG vào năm 1966, đó là một bệnh
nhân 35 tuổi kiểu hình nữ có biểu hiện tăng
huyết áp, vô kinh nguyên phát và không phát
triển các đặc tính sinh dục thứ phát(9) Gen
CYP17A1 gồm 8 exon, nằm trên NST số 10
(10q24.3) và có kích thước 6,6 kb Gen CYP17A1
sẽ phiên mã thành phân tử mRNA kích thước
2,1 kb và sau đó dịch mã thành phân tử protein
là men P450c17 gồm 508 amino acid, trọng
lượng phân tử 57 kDa(2) Men P450c17 là một men microsomal P450 type II với hoạt tính kép: 1) hoạt tính 17α-hydroxylase giúp chuyển hóa pregnenolone thành 17-hydroxypregnenolone
và progesterone thành 17-hydroxyprogesterone (17-OHP), 2) hoạt tính 17,20-lyase giúp chuyển
dehydroepiandrosterone (DHEA) và 17-OHP thành androstenedione(1,3,10) (Hình 3) Men
P450c17 đóng vai trò thiết yếu trong tổng hợp cortisol và các steroid sinh dục, do đó sự thiếu hụt men này sẽ dẫn đến giảm sản xuất cortisol
và các steroid sinh dục(4) Men P450c17 hiện diện
ở cả tuyến sinh dục và tuyến thượng thận(2,11) Vì vậy, 17-OHD sẽ gây thiếu hụt glucocorticoid và steroid sinh dục ở tuyến thượng thận và tuyến sinh dục ở cả hai giới(3) Nhìn vào Hình 3, chúng
ta sẽ thấy sự sụt giảm của các hormone steroid sinh dục (DHEA, estradiol, testosterone) và cortisol Nồng độ cortisol máu thấp sẽ kích thích sản xuất quá mức corticotropin-releasing hormone (CRH) ở vùng hạ đồi, dẫn đến tăng sản xuất adrenocorticotropic hormone (ACTH) ở tuyến yên trước, kết quả là sự tăng sinh của tuyến thượng thận và tích lũy các tiền chất steroid ở ngay trước vị trí men 17α- hydroxylase(3) Những tiền chất steroid đó chính
Trang 5là 11‑deoxycorticosterone (DOC), corticosterone
và 18‑hydroxycorticosterone Do đó, bệnh nhân
17-OHD sẽ có sự tăng cao nồng độ của các tiền chất này trong máu(10)
Hình 2 Lưu đồ tiếp cận hạ kali máu và tăng huyết áp (đã giản lược) (8)
Hình 3 Sơ đồ sinh tổng hợp các hormone steroid ở tuyến thượng thận và sự thay đổi các hormone trong
17-OHD (11)
Trang 6Khác với thể 21-OHD (có biểu hiện của suy
thượng thận và không gây tăng huyết áp), thể
11-OHD và 17-OHD lại ít khi có biểu hiện suy
thượng thận trên lâm sàng mà còn gây tăng
huyết áp và hạ kali máu Do đó, những thể
TSTTBS này thường sẽ biểu hiện bệnh trễ hơn(4,5)
Những bệnh nhân 17-OHD sẽ không có những
triệu chứng hoặc triệu chứng rất nhẹ (không
nguy hiểm tính mạng) của thiếu hụt
glucocorticoid vì sự thiếu hụt này đã được bù
trừ bằng sự tăng sản xuất corticosterone (cũng có
hoạt tính glucocorticoid)(3,10) Những bệnh nhân
này còn có hiện tượng tăng sản xuất
11-deoxycorticosterone (DOC), hormone này cũng
có hoạt tính mineralocorticoid (do có ái lực cao
với thụ thể mineralocorticoid), từ đó gây ra ứ
muối nước, tăng huyết áp, hạ kali máu (do tăng
thải kali qua nước tiểu), kiềm chuyển hóa đồng
thời cũng ức chế hoạt động của renin và ức chế
bài tiết aldosterone từ lớp cầu của vỏ thượng
thận, mặc dù sự ức chế lên aldosterone khá thay
đổi(10) Ngoài ra, bệnh nhân có thể có sạm da do
tăng ACTH(1) Nồng độ 17-OHP là chỉ số sinh
hóa quan trọng giúp phân biệt 11-OHD và
17-OHD: tăng trong 11-OHD và thấp/bình thường
trong 17-OHD(8)
Bệnh nhân của chúng tôi ghi nhận những
đặc điểm phù hợp với 17-OHD là tăng huyết áp,
sạm da, hạ kali máu, kiềm chuyển hóa, renin
máu rất thấp dưới ngưỡng phát hiện,
aldosterone máu trong giới hạn bình thường,
cortisol máu/sáng thấp, ACTH máu cao và
17-OHP máu trong giới hạn bình thường
17-OHD ngăn cản sự tổng hợp các steroid
sinh dục (DHEA, estradiol, testosterone) ở tuyến
thượng thận và tuyến sinh dục Kết quả là, trẻ
nữ (46,XX) sẽ có kiểu hình là nữ, đến khám vì
những biểu hiện của dậy thì muộn, vô kinh
nguyên phát, và không phát triển các đặc tính
sinh dục thứ phát Cơ quan sinh dục trong của
trẻ nữ (46,XX) sẽ có hình ảnh tử cung tiền dậy thì
và thỉnh thoảng có nang buồng trứng(5) Còn trẻ
nam (46,XY) sẽ không phát triển hoặc phát triển
không hoàn toàn các cơ quan sinh dục ngoài
pseudohermaphroditism; 46,XY DSD)(10) Trẻ nam (46,XY) sẽ có kiểu hình giống nữ hoặc cơ quan sinh dục nam nhỏ hoặc mơ hồ Trẻ nam (46,XY) có kiểu hình là nữ có thể có tiền căn bị thoát vị thành bụng hoặc có khối vùng bẹn do tinh hoàn ẩn Nếu không phát hiện thì đến độ tuổi dậy thì, trẻ nam (46,XY) có kiểu hình là nữ cũng sẽ đến khám vì những biểu hiện giống như trẻ nữ, đó là dậy thì muộn, vô kinh nguyên phát,
và không phát triển các đặc tính sinh dục thứ phát Trẻ nam với cơ quan sinh dục nam nhỏ hoặc mơ hồ có thể biểu hiện với tinh hoàn ẩn hoặc không có các đặc tính nam hóa ở giai đoạn dây thì(5) Như vậy, một bệnh nhân 17-OHD có kiểu hình là nữ thì nhiễm sắc thể đồ có thể là 46,XX hoặc 46,XY Ngoài ra, siêu âm vùng chậu đánh giá cơ quan sinh dục trong cũng giúp xác định xem một bệnh nhân có kiểu hình là nữ thì
có các cơ quan sinh sản của nữ (trẻ 46,XX) hoặc
có tinh hoàn ẩn (trẻ 46,XY) hay không(5) Bệnh nhân của chúng tôi có kiểu hình là nữ, kết quả nhiễm sắc thể đồ 46,XX chứng tỏ giới tính thực sự cũng là nữ Ngoài ra siêu âm bụng chậu ghi nhận tử cung và 2 buồng trứng cũng chứng tỏ bệnh nhân thực sự là giới tính nữ Khảo sát về tình trạng dậy thì, trên lâm sàng, bệnh nhân vẫn chưa phát triển các đặc tính sinh dục thứ phát (ngực vẫn B1, chưa có lông mu, chưa hành kinh) Nồng độ estradiol phù hợp với tình trạng chưa dậy thì của trẻ Tuy nhiên, bệnh nhân lại có mức LH nền buổi sáng trong ngưỡng dậy thì (2,67 mIU/mL tức >0,6 U/L(12)), không phù hợp với giai đoạn tiền dậy thì (ngực B1) Hiện tượng này có thể lý giải là do thiếu men 17α-hydroxylase làm giảm sản xuất các hormone steroid sinh dục, từ đó kích thích vùng hạ đồi sản xuất GnRH (Gonadotropin-releasing hormone), dẫn đến tuyến yên trước tăng sản xuất LH Kết quả là bệnh nhân có mức LH cao hơn so với các trẻ bình thường chưa dậy thì Nồng độ DHEA.SO4 của bệnh nhân thấp so với tuổi và giới (Bảng 1) cũng là phù hợp với sinh lý bệnh của 17-OHD Tại thời điểm chẩn đoán,
Trang 7bệnh nhân chỉ mới 10 tuổi nên chưa thể đánh giá
được tình trạng dậy thì muộn cũng như vô kinh
nguyên phát(12)
Tóm lại, biểu hiện lâm sàng, sinh hóa và
hình ảnh học của bệnh nhân này phù hợp với
chẩn đoán TSTTBS thể 17-OHD Để xác định
chính xác chẩn đoán, chúng tôi tiến hành xét
nghiệm phân tích đột biến gen với sự đồng
thuận của gia đình Kết quả phát hiện biến thể
đồng hợp tử mới c.1322G>A (p.Arg441His) trên
gen CYP17A1 bằng kỹ thuật giải trình tự Sanger
Biến thể này chưa được báo cáo trên cơ sở dữ
liệu ClinVar của Viện sức khỏe quốc gia Hoa Kỳ
(https://www.ncbi.nlm.nih.gov/clinvar/?term=C
YP17A1%5Bgene%5D) và được dự đoán là
nhiều khả năng gây ảnh hưởng chức năng
protein liên quan đến 17-OHD thông qua 3 phần
mềm dự đoán PolyPhen-2, SIFT và SNPeff Bệnh
nhân này có biến thể đồng hợp tử, có cha mẹ là
anh em họ (tức hôn nhân đồng huyết thống), có
2 anh chị lớn mất lúc 2 tuổi không rõ chẩn đoán
và 1 người anh hiện khoẻ mạnh Như vậy, phả
hệ này phù hợp với kiểu di truyền trên gen lặn
nhiễm sắc thể thường của 17-OHD
Mục tiêu điều trị của 17-OHD: 1) giảm thiểu
tác động của dư thừa mineralocorticoid và ngăn
ngừa thiếu hụt glucocorticoid 2) phục hồi các
đặc tính sinh dục thứ phát mong đợi với các lợi
ích đi kèm như cải thiện mật độ xương
Mục tiêu đầu tiên sẽ đạt được bằng cách bổ
sung glucocorticoid liều sinh lý (hydrocortisone
10-15 mg/m2/ngày), khi đó ACTH sẽ không bị
kích thích sản xuất, sự bài tiết DOC sẽ bị ức chế
và hoạt động của renin và nồng độ aldosterone
cũng sẽ tăng trở về bình thường Mục tiêu thứ
hai sẽ đạt được bằng cách bổ sung các hormone
steroid sinh dục ở liều sinh lý và/hoặc phẫu
thuật tạo hình cơ quan sinh dục phù hợp với giới
tính được nuôi dưỡng từ nhỏ khi trẻ đến tuổi
thanh thiếu niên(10).Bệnh nhân nam (46,XY) có
kiểu hình là nam sẽ được bổ sung testosterone
tại thời điểm bắt đầu dậy thì để phát huy các đặc
tính sinh dục thứ phát Bệnh nhân nam (46,XY)
có kiểu hình là nữ sẽ được bổ sung
estrogen/progesterone để tạo ra các đặc tính sinh dục thứ phát Có thể cần chỉ định phẫu thuật ở những bệnh nhân nam (46,XY) nhưng có kiểu hình là nữ để cắt bỏ tinh hoàn ẩn (vì có thể gây nguy cơ sinh ung thư) và tạo hình âm đạo để tạo
ra cấu trúc sinh dục nữ điển hình(5,10).Bệnh nhân
estrogen/progesterone (khi trẻ >12 tuổi(10)) để tạo
ra các đặc tính sinh dục thứ phát và phát triển tử cung Liệu pháp nội tiết theo chu kỳ đối với những trẻ bị vô kinh là cần thiết nhằm tạo ra những giai đoạn hành kinh khi ngưng thuốc nội tiết và để phòng ngừa tăng sinh nội mạc tử cung(5)
Bệnh nhân của chúng tôi được khởi động điều trị với hydrocortisone 10mg, ngày uống 3 lần, mỗi lần 1/2 viên vào 6 giờ - 14 giờ - 22 giờ (13 mg/m2/ngày) thì huyết áp cải thiện sau 24 giờ, trở về mức 110/70 mmHg (<90th(7)) Các xét nghiệm theo dõi sau đó 1 tháng và 3 tháng cũng cải thiện: kali máu, nồng độ aldosterone/renin máu và ACTH trong máu buổi sáng đều trở về
bình thường (Bảng 2) Như vậy mục tiêu điều trị
thứ nhất đã thành công Mục tiêu thứ hai, chúng tôi dự định sẽ bổ sung estrogen cho bệnh nhân khi đến độ tuổi phù hợp để tạo ra các đặc tính sinh dục thứ phát và phát triển tử cung
Tóm lại, ca bệnh này là một trường hợp lâm sàng điển hình của 17-OHD Đây là báo cáo đầu tiên về biến thể đồng hợp tử mới c.1322G>A (p.Arg441His) trên gen CYP17A1 Biến thể này phù hợp với bệnh cảnh lâm sàng và đáp ứng điều trị của bệnh nhân Như vậy, biến thể này có thể được sử dụng như là một đột biến gen giúp chẩn đoán những bệnh nhân khác sau này cũng
có bệnh cảnh lâm sàng tương tự
KẾT LUẬN
Có ít nhất 14 bệnh lý nội tiết mà tăng huyết
áp có thể là biểu hiện lâm sàng đầu tiên(4) Mặc
dù tăng huyết áp do nguyên nhân nội tiết là hiếm gặp (tỉ lệ lưu hành chỉ khoảng 0,05-6% trẻ)(7), chẩn đoán chính xác nguyên nhân nội tiết gây tăng huyết áp sẽ giúp cho bác sĩ lâm sàng có được cơ hội điều trị đặc hiệu: có thể chữa khỏi
Trang 8bằng phẫu thuật hoặc đạt được đáp ứng ngoạn
mục khi dùng đúng thuốc(4)
Không giống như thể 21-OHD, thể 17-OHD
do không tăng 17-OHP nên không phát hiện
được qua chương trình sàng lọc TSTTBS hiện tại
ở trẻ sơ sinh, lại không có biểu hiện suy thượng
thận rõ trên lâm sàng nên thường được xác định
muộn hơn dựa vào các biểu hiện cơ quan sinh
dục mơ hồ, chậm phát triển các đặc tính sinh dục
thứ phát, tăng huyết áp và hạ kali máu(5) Vì biểu
hiện lâm sàng và sinh hóa đa dạng, nên xét
nghiệm gen là một công cụ hữu ích giúp xác
định chẩn đoán(11) Từ đó, bác sĩ lâm sàng có thể
đưa ra điều trị thích hợp giúp cải thiện huyết áp
và các đặc tính sinh dục thứ phát về sau
TÀI LIỆU THAM KHẢO
1 Hughes CR, Man E, Achermann JC (2020) The Adrenal Cortex
and Its Disorders In: Dattani MT CGDB, ed Brook’s Clinical
Pediatric Endocrinology, 2020:381-384
2 Nazari M, Mehrjardi MYV, Neghab N, Aghabagheri M,
Ghasemi N (2019) A novel mutation in CYP17A1 gene leads to
congenital adrenal hyperplasia: A case report International
Journal of Reproductive BioMedicine, 17(6):449
3 Török D, Congenital Adrenal Hyperplasia (2019) In: Igaz P,
Patócs A, eds Genetics of Endocrine Diseases and Syndromes
pp.245-260 Cham: Springer International Publishing
4 Young WF (2020) Endocrine Hypertension In: Shlomo Melmed RJA, Allison B Goldfine, Ronald J Koenig, Clifford J
Rosen, ed Williams Textbook of Endocrinology 14th ed pp.542-572 Elsevier, Canada
5 Dianna CMRM (2021) C 17 Hydroxylase Deficiency URL: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK546644/
6 Auchus RJ (2017) Steroid 17-hydroxylase and 17, 20-lyase
deficiencies, genetic and pharmacologic Journal of Steroid
Biochemistry and Molecular Biology, 165:71-78
7 Flynn JT, Kaelber DC, Baker-Smith CM, et al (2017) Clinical practice guideline for screening and management of high
blood pressure in children and adolescents Pediatrics,
140(3):e20171904
8 Greenbaum LA (2020) Electrolyte and Acid-Base Disorders In:
Robert M Kliegman JSG, ed Nelson Textbook of Pediatrics 21st ed pp.2089-2098 Elsevier Inc
9 Biglieri EG, Herron MA, Brust N (1966) 17-hydroxylation
deficiency in man Journal of Clinical Investigation,
45(12):1946-1954
10 Miller WL, Breault DT, Feldman BJ (2021) The Adrenal Cortex and Its Disorders In: Mark A Sperling M, ed Sperling
Pediatric Endocrinology 5th ed., pp.425-477 Elsevier
11 Wang M, Wang H, Zhao H, et al (2019) Prevalence of CYP17A1 gene mutations in 17α-hydroxylase deficiency in the
Chinese Han population Clinical Hypertension, 25(1):1-9
12 Rosenfield RL, Radovick S (2021) Puberty in the Female and Its Disorders In: Mark A Sperling JAM, Ram K Menon,
Constantine A Stratakis, ed Sperling Pediatric Endocrinology, 5th ed, pp.564-600 Elsevier
Ngày nhận bài báo: 16/12/2021 Ngày nhận phản biện nhận xét bài báo: 10/02/2022 Ngày bài báo được đăng: 15/03/2022