Đại cương hoá dược

Trắc nghiệm, bài giảng pptx các môn chuyên ngành Y dược và các ngành khác hay nhất có tại “Tài liệu ngành Y dược hay nhất”. Slide bài giảng ppt và trắc nghiệm dành cho sinh viên, giảng viên chuyên ngành Y dược và các ngành khác. Trong bộ sưu tập có trắc nghiệm kèm đáp án chi tiết các môn, hỗ trợ giảng viên tham khảo giảng dạy và giúp sinh viên tự ôn tập, học tập tốt ở bậc cao đẳng đại học chuyên ngành Y dược nói riêng và các ngành khác nói chung

HOÁ DƯỢC

CHƯƠNG TRÌNH HOÁ DƯỢC I (LÝ THUYẾT)

•Chương 1 HÓA DƯỢC ĐẠI CƯƠNG

•Chương 2 KHÁNG SINH

•Chương 3 THUỐC KHÁNG KÝ SINH TRÙNG

•Chương 4 THUỐC SÁT KHUẨN

•Chương 5 THUỐC GIẢI ĐỘC

•Chương 6 DƯỢC PHẨM PHÓNG XẠ

•Chương 7 THUỐC KHÁNG UNG THƯ

•Chương 8 THUỐC CẢN QUANG

CHƯƠNG TRÌNH HOÁ DƯỢC II (LÝ THUYẾT)

•Chương 9 THUỐC TÁC ĐỘNG TRÊN HỆ TIM MẠCH

•Chương 10 THUỐC TĐ LÊN MÁU VÀ HỆ TẠO MÁU

•Chương 11 VITAMIN VÀ KHOÁNG CHẤT

•Chương 12 THUỐC TÁC ĐỘNG TRÊN HỆ TIÊU HÓA

•Chương 13 THUỐC TÁC ĐỘNG TRÊN HỆ TKTW

•Chương 14 THUỐC TĐ LÊN QUÁ TRÌNH DẪN TRUYỀN TK

•Chương 15 THUỐC TÁC ĐỘNG TRÊN HỆ MIỄN DỊCH

•Chương 16 THUỐC TÁC ĐỘNG TRÊN HỆ HÔ HẤP

•Chương 17 HORMON VÀ THUỐC ĐCHỈNH RL HORMON

CHƯƠNG TRÌNH HOÁ DƯỢC III (THỰC HÀNH)

Điều chế một số thuốc thông thường

Kiểm nghiệm các thuốc Đ/C được theo DĐ

Kiểm nghiệm một số hoá dược khác theo DĐ

HỌC PHẦN BỔ SUNG

Chuyên đề tự chọn cho lớp D5

 Ôn tập các học phần LT I và II

 Hoá mỹ phẩm : các chất sử

dụng /cosmetics

Khoá luận tốt nghiệp cho D5 và CT4

HOÁ DƯỢC & CÁC MÔN HỌC

KHÁC

Là môn học nghiệp vụ Dược

Các môn cơ sở của HD

Hoá lý, Hoá phân tích, Hoá VC,

LỊCH SỬ PHÁT TRIỂN HOÁ DƯỢC

THẾ GIỚI

 Thời trung cổ : là các nhà hoá học

 Thế kỷ VII-XII : các nhà luyện đan (Alchimist) : muối Hg, As

 TK XV-XVI : Paraxels xdựng học thuyết Y Hoá

học

 TK XVII – XVIII : Hoá học phát triển khá mạnh

 TK IXX : thông thương Đông Tây, chiết xuất,

xác định CT

các hợp chất, NC liên quan CT-TD, TH các

chất thay thế.

o Các alkaloid

o TH các chất giảm đau, gây ngủ và gây

tê

n •1875 •Gérard Hardy •1903 •1933 •Thuốc cường đối giao cảm

CÁC PHÁT MINH HOÁ DƯỢC BAN ĐẦU TK IXX

PHÁT TRIỂN HOÁ DƯỢC – TỐC ĐỘ

NHANH

Thuốc : nhu cầu của đời sống

Nguyên liệu phong phú : hoá dầu, than, dược liệu…

Tiến bộ nhanh trong TH hoá học

Công nghệ lên men nhiều tiến bộ

Công nghệ sinh học phân tử

Trang thiết bị nhiều đổi mới và thành tựu Lợi nhuận cao  DƯỢC : NGÀNH KINHTẾ-KỸ THUẬT

NGUỒN NGUYÊN LIỆU HOÁ DƯỢC

NGUỒN NGUYÊN LIỆU HOÁ DƯỢC

Thực vật

Nguồn dược liệu phong phú

- Alcaloid : morphin, cafein, papaverin, atropin…

- Camphor, tinh dầu….

- Terpen khác : artemisinin…

HOÁ DƯỢC VIỆT NAM

Trước 1945 : nhập từ Pháp

1945-1954 : sản xuất các thuốc thiết yếu

cho chiến tranh

Sau 1954 : sx thêm các muối vô cơ

Hiện nay : sx đơn giản, 1 số NL từ dược liệu

- Chưa được đầu tư

- Sản xuất nhỏ, lỗ

- Chính phủ đã chú trọng (2007)

PHƯƠNG HƯỚNGVÀ TRIỂN VỌNG NC THUỐC

CHỮA BỆNH

- Lý thuyết và thực nghiệm.

- Mối liên quan giữa cấu trúc và các đặc tính lý hoá.

- Mối liên quan giữa CT-hoạt tính dược.

QSARs : thập niên 80

KHẢO SÁT SẢN PHẨM

DƯỢC ĐỘNG HỌC

Mục đích : đến đúng ổ bệnh

- Lincomycin : xương, khớp (# tetracyclin)

- Roxithromycin : tuyến tiền liệt (# quinolone)

3- Chuyển hóa

Đa phần ở gan : liên hợp, red-ox

- Một số chỉ TD sau chuyển hóa : ftalazol, ester erythro

- Một số chất mạnh hơn : OH-nalidixic > 16 lần

ƒ Các chất  chuyển hóa :  TD của thuốc Chloramphenicol : tăng chuyển hóa

Chú ý các KS độc tính với thận

- Đường gan mật : rifampicin, lincomycin,

CÁC THÔNG SỐ DƯỢC ĐỘNG HỌC CƠ BẢN

1- Thể tích phân bố (V D ,

Dose = [C] x

V D

2- Hệ số thanh thải (Cl,

ml/min)

† Là độ thanh lọc, biểu thị khả năng của

một cơ quan

(gan hay thận) lọc thuốc ra khỏi huyết tương

của BN

† Phải giảm liều (=1/2 trên BN suy thận)

† Chọn thuốc thải qua gan cho BN suy thận

† Chọn thuốc thải qua thận cho BN suy gan

ª Người BT : Cl Cr # 60- 120ml/min/1,72m 2

ª BN suy thận : Cl Cr < 30ml/min

3- Diện tích dưới đường cong (AUC, mg.h.ml -1 , g.h.ml

vẽ đường cong và tính toán

dựa vào phần mềm có sẵn

F : trị số sinh khả dụng của thuốc

F = 1 trong trường hợp IV Thông thường F < 1

SINH KHẢ DỤNG (BIOAVAILABILITY)

SKD tuyệt đối : là tỉ lệ giữa SKD đường uống và

IV

Ví dụ : amoxicillin có SKD tuyệt đối = 85%

SKD tương đối : là tỉ lệ giữa SKD đường uống các thuốc

Ví dụ : paracetamol do VN sx so với Panadol (R)

Đánh giá SKD :

ƒ Thử nghiệm giải phóng hoạt chất

(dissolution test)

ƒ Thử nghiệm in vivo

4- Thời gian bán hủy (T 1/2 )



ý Có liên quan đến số lần lặp lại dùng thuốc

trong ngày

ý C S-S # 5 x T 1/2 (bài xuất = phân bố)

dài

nhanh

Thời gian trên MIC (%) (Time over MIC)

Thời gian tồn tại của thuốc mà nồng độ còn lớn hơn MIC

Ý nghĩa : số lần dùng thuốc trong

ngày

Ví dụ : Augmentine ® bid

Áp dụng bid khi thuốc có TOMIC > 40%

TƯƠNG TÁC THUỐC - THUỐC, THUỐC - THỨC ĂN,

Các vitamin có kim loại : thường hay tạo phức

Sữa thường chứa Ca lượng lớn

Nước rau, hoa quả có chứa tanin và các chất khác

† Uống thuốc nhiều nước lọc

† Chú ý các thuốc bị thức ăn cản

trở hấp thu

CẤU TRÚC – HOẠT TÍNH

Phân tử có TD sinh học : khung PT và nhóm chức

(quyết định kiểu TD sinh học)

Nhóm chức : nhóm tác dụng (quyết định TD) và

nhóm ảnh hưởng (TC lý hoá DĐH thay đổi)

Định hướng cho các nhà nghiên cứu

NHÓM MANG HOẠT TÍNH

OO

N CH3 O C CH C6H5

CH2OHO

Đã ứng dụng TH các thuốc SR, tê, tâm

thần, antiH1…

Bản chất các gốc có mang nhóm hoạt tính

Hoạt tính sinh học phụ thuộc vào gốc có gắn nhóm HT

Có TD tương hỗ nhau  TD tổng thể của phân tử

O O

Artemisinin (Sốt

rét)

Ascaridol (Trị giun)

N NH

Thay đổi gốc gắn có TD đảo ngược

N

OH C

H

HN

OH C

Trầm cảm Hưng phấn

KÍCH THƯỚC CỦA PHÂN TỬ

R

R'

10 R = -CH2CH2N(CH3)2 : kháng H1

R = -CH2CH2N(C2H5)2 : parkinson

anti-R = -(CH2)2CH2N(CH3)2 : an thần Nhân

phenothiazin

KHOẢNG CÁCH GIỮA CÁC NHÓM HOẠT

ĐỘNG

1 4 5

6 7

9 10

VỊ TRÍ CÁC NHÓM HOẠT ĐỘNG

Đồng phân vị trí cũng ảnh hưởng đến TD sinh học

INH (kháng lao)

Không kháng lao

HÌNH THỂ PHÂN TỬ (CẤU TRÚC LẬP

o Có cùng tính chất lý hóa (T O nc, T O sôi, d, chỉ

số khúc xạ…

o Quay phải hay quay trái mặt phẳng ánh sáng

phân cực

hơn (+)

VD : (-) Hyoscyamin > 40 lần (+) hyoscyamin

(+) Chloramphenicol không có TD kháng sinh

Các acid amin, levothyroxin…

Ngoại lệ : 1 số chất (-) và (+) có TD như

nhau : camphor

_N H (c)

* (a)

(b)

H OH

HÌNH THỂ PHÂN TỬ (CẤU TRÚC LẬP THỂ)

 Các chất ko đối quang : (±)

Có các đặc tính lý hoá như nhau

Cấu hình dạng S hay R  tốc độ phản ứng khác nhau

OH

CH3(1R:2S)

NHCH3

CH3OH

(1R:2R)

1R,2S Ephedrin Ức chế thụ thể

α và β

1R,2R Ψ- Ephedrin Chỉ ức chế thụ thể β

HÌNH THỂ PHÂN TỬ (CẤU TRÚC LẬP THỂ)

Đồng phân hình học (Geometrical Isomers = ĐP

XX

HÌNH THỂ PHÂN TỬ (CẤU TRÚC LẬP THỂ)

Đồng phân cấu dạng

a ee

N O

N O

NHÓM THẾ VÀ CÁC NHÓM CHỨC

Các hợp chất hydrocarbon chưa no

 Có hoạt tính mạnh hơn, phản ứng hoá học

tốt hơn HC no

 VD : các acid béo chưa no

Các hợp chất gắn thêm halogen

o Tăng hoạt tính, cường độ, độc tính

o Cải thiện TC Dược động học  TD sinh học

thay đổi

Các hợp chất có chứa Oxygen

 OH alcol làm tăng hoạt tính (gây ngủ bậc I <

II < III)

 NHiều nhóm OH  vị ngọt

 OH phenol tăng hoạt tính

NHÓM THẾ VÀ CÁC NHÓM CHỨC

Aldehyd, ceton, carboxyl

o Aldehyd có khả năng phản ứng cao

o Carboxyl làm tăng tính tan, thay đổi pH ảnh

hưởng đến TC

dược động của thuốc có nhóm acid

Nitrogen

 Ảnh hưởng đến tính Red-Ox

 Thường có trong các thuốc thần kinh, diệt

KST, amib…

 Ester nitrơ và nitric : giãn mạch (trinitroglycerin)

NHÓM THẾ VÀ CÁC NHÓM CHỨC

Nhóm amino

Tăng độc tính của phân tử

Amin I : kích thích hệ TKTW

Amin II : hoạt tính cao hơn amin III

Amin IV : chuyển sang TD phong bế hạch thần

Số C trong alkyl ảnh hưởng đến TC vật lý 

ảh hấp thu

TD tăng dần đến 6 C.

NHÓM THẾ VÀ CÁC NHÓM CHỨC

SH

O F

H

C4H3FN2O2

BAL Thioguanin 5- FU

NHÓM THẾ VÀ CÁC NHÓM CHỨC

Thay đổi các nhóm gắn vào nhân benzen

Thêm alkyl vào benzol : tăng độc tính, alkyl càng

dài  ↑ độc tính

2 gốc alkyl  ↓ độc tính, TD mạnh ở vị trí orto và

para

Halogen làm tăng độc tính

Aldehyd thơm và ceton thơm độc tính cao hơn benzol

Carboxyl làm giảm độc tính benzol

Amin gắn vào tăng độc tính nhưng có TD hạ nhiệt,

TÍNH CHẤT LÝ HOÁ VÀ HOẠT TÍNH SINH HỌC

Độ hoà tan

•Carboxyl  Hydroxyl  Aldehyd  Ceton  Amin  Amid

 Imid (các gốc ưa nước) và Methyl  Methylen  Ethyl 

•Propyl  Alkyl  Phenyl (các gốc kỵ nước).

•pH môi trường ảnh hưởng đến tính chất dược động của thuốc

Ảnh hưởng đến khuếch tán, phân phối, thẩm thấu…

Độ hoà tan giảm dần theo các nhóm sau :

Tính acid-kiềm

Ảnh hưởng đến sự hấp thu, thải trừ của thuốc

TÍNH CHẤT LÝ HOÁ VÀ HOẠT TÍNH SINH HỌC

Khối lượng phân tử

Hydrocarbon khi tăng M thì giảm độc tính

Các polymer tuỳ thuộc M mà TC lý-hoá thay

đổi

Sức căng bề mặt

Ảnh hưởng đến độ bám dính của các phân

tử

Các thuốc sát trùng (savon , amoni IV…)

PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU MỐI LIÊN QUAN

ĐỊNH LƯỢNG GIỮA CẤU TRÚC-TÁC DỤNG

Cấu trúc-tính chất (Structure-Property Relationships = SPR) Tính chất-tác dụng (Property-Activity Relationships = PAR) Cấu trúc-tác dụng (Structure-Activity Relationships = SAR)

Tổng các mối liên quan trên : QSARs

MỤC ĐÍCH NGHIÊN CỨU

 Tăng cường hiệu lực của thuốc : các KS, các

thuốc NSAIDs…

 Giảm thiểu TD phụ : drotaverin là cải tiến của

papaverin

 Biến TD phụ thành TD chính : morphin, loperamid

 Tìm các chất đối kháng, giải độc : nallorphin,

naloxon vs morphin

 Thay đổi tính chất lý-hoá của thuốc

 Đơn giản hoá cấu trúc để dễ dàng tông hợp :

cocain  các T tê

CÁC HƯỚNG NC BIẾN ĐỔI CẤU TRÚC

TH các chất có cấu trúc tương tự

Cấu trúc chung của các barbituric

H5 •-C2H5 •H •O •Chất mẫu tác dụng an

thần, gây ngủ

O

R2

N N

2 3 5

H X

CH3

CH CH2- CH2- CH3-

CH3

CH CH2- CH2- CH3-

•Cấu trúc chung của các penicilin

•DCI •R •Biến đổi tác dụng

•Nguyên mẫu •Penicilin-G •C 6 H 5 -CH 2 - •Phổ kháng khuẩn hẹp

•Bị dịch vị phá hủy, Bị S.A.* đề

•Ampicilin •Hoạt phổ rông, uống được, hấp thu

tốt qua đường tiêu hoá

N S

O

NH

CH3COOH

H H

H

CH3C

R O

CÁC HƯỚNG NC BIẾN ĐỔI CẤU TRÚC

TH các chất có cấu trúc thu gọn hay mở rộng

•Chất mẫu Atropin •Các thuốc có cấu trúc được thu gọn hoặc mở rộng

•Ester tropinic của acid tropic

•8-Isopropylnor-atropin methobromid (Thêm một nhóm isopropyl)

•Ester tropinic của acid mandelic (Bớt một nhóm –CH2 -)

•Giảm co thắt cơ trơn

•Giảm tiết của các tuyến

•Dãn đồng tử kéo dài

•Giảm co thắt cơ trơn, tác dụng chọn lọc trên khí phế quản

•Dãn đồng tử ngắn hơn atropine

AtropinO

CH2OH

H3C N

O H

Homatropin

CÁC HƯỚNG NC BIẾN ĐỔI CẤU TRÚC

Thế các nhóm đồng thể tích điện (Isoteres)

Thế các nhóm đồng thể tích điện sinh học

(Bioisoteres)

Thay thế các nhóm đồng đẳng hoá học

Tổng hợp các tiền hoạt chất

Xem chương thiết kế thuốc

Phenacetin  paracetamol Carbimazol  Methimazol Terfenadin  Fexofenadin 6-APA và 7-ACA 

CÁC HƯỚNG NC BIẾN ĐỔI CẤU TRÚC

Dựa trên các thụ thể sinh học (receptor)

R cholinergic: muscarinic và nicotinic

R adrenergic: -adrenergic (1 và 2) và -adrenergic (1 và 2)

CÁC HƯỚNG NC BIẾN ĐỔI CẤU TRÚC

Dựa trên các chất ức chế enzym

Thuốc Chất chuyển hoá mất

tác dụng

Enzym

Cyt.P45 0

Ức chế enzym  Kéo dài TD của thuốc

o Angiotensin converting enzym (ACE) : các thuốc hạ

huyết áp

o Ức chế beta-lactamase : tăng TD các KS

betalactamin

o Ức chế cholinesterase (prostigmin…) : acetylcholin

bền  là thuốc trị tăng nhãn áp, nhược cơ, teo

cơ…

o Allopurinol ức chế xanthin oxydase : purin ko  uric

(Goutte)

CÁC HƯỚNG NC BIẾN ĐỔI CẤU TRÚC

Sử dụng các phương trình và mô hình toán

Có nhiều ứng dụng trong thực tế

Đã TH nhiều phân tử thuốc có TD sinh học

QUÁ TRÌNH NGHIÊN CỨU TẠO THUỐC MỚI

Thực nghiệm có định hướng

 Morphin  nhân morphinan  xương sống TD  thuốc

 Quinin  các thuốc trị sốt rét nhân quinolin

 Cocain  các thuốc tê

Tổng hợp  sàng lọc  kết luận

Mất thời gian, tốn kém (10.000 chất được 1

chất)

 THIẾT KẾ THUỐC

QUÁ TRÌNH NGHIÊN CỨU TẠO THUỐC MỚI

Thiết kế thuốc

Dựa trên nghiên cứu QSARs

Hỗ trợ bằng máy tính

Rút ngắn thời gian nghiên cứu hơn

CÁC GIAI ĐOẠN NC ĐƯA THUỐC RA THỊ TRƯỜNG

1- Tiền lâm sàng

NC tổng hợp hoá học

Sàng lọc dược lý

Lập hồ sơ xin thử lâm sàng

Tính an toàn trước mắt và lâu dài

TD dược lý chính và phụ : in vitro, in vivo, insitu, người…

Dược động học

Các hồ sơ kỹ thuật (giai đoạn trên)

Dự kiến chương trình nghiên cứu trên người

CÁC GIAI ĐOẠN NC ĐƯA THUỐC RA THỊ TRƯỜNG

2- Lâm sàng

Giai đoạn 1 : 20-50 volunteers

Giai đoạn 2 : 50-100 bệnh nhân

Giai đoạn 3 : số đông bệnh nhân

Giai đoạn 4 : theo dõi ADR sau khi thuốc đã ra thị

trường

Trước giai đoạn 4

XD tiêu chuẩn chất lượng, NC độ ổn định, tạp

phân hủy…

SX thử, xây dựng qui trình kỹ thuật

Nộp đơn xin phép sản xuất và lưu hành (NDA)

Điều tra nhu cầu thị trường, pub, marketing

NỘI DUNG KHẢO SÁT MỘT SẢN PHẨM

Định nghĩa : có cấu trúc xác định, đã tinh khiết

dược dụng

1- Tên khoa học : IUPAC

2- Tên thông dụng (gốc) : tên riêng VN, tên theo DCI

•TÊN CHUNG

•-bamat •Thuốc an thần nhóm

•-cillin •Kháng sinh nhóm A.6AP •Ampicillin

•-cyclin •Kháng sinh nhóm

•Sulfa- •Các sulfamid kháng

NỘI DUNG KHẢO SÁT MỘT SẢN PHẨM

Công thức

CT cấu tạo phẳng (thẳng, vòng)

CT không gian (lập thể)

NỘI DUNG KHẢO SÁT MỘT SẢN PHẨM

Công dụng – Cách dùng

Tác dụng (dược lý)