Tài liệu Kháng sinh tổng hợp ppt

LICH SU’ TIM RA SULFAMID Ngay từ những năm đâu thế kỷ 20 các nhà khoa học đã nhận thấy rằng các phẩm nhuộm có tác dụng kháng khuẩn, tuy nhiên các phẩm nhuộm thường rất độc.. LỊCH SỬ TÌM

*

»*

KHANG SINK FONG HOP

LICH SU’ TIM RA SULFAMID

Ngay từ những năm đâu thế kỷ 20 các nhà khoa học đã nhận thấy rằng các phẩm nhuộm có tác dụng kháng khuẩn, tuy nhiên các phẩm nhuộm thường rất độc

Năm 1913 người ta đã tìm thấy phẩm azoic cryzoidin

có tác dụng diệt khuẩn và tương đối ít độc

Azoic cryzoidin

LICH SU’ TIM RA SULFAMID

Khi có thêm nhóm - SO,NH, trong công thức các phẩm

nhuộm thường rất bên vì gắn chặt vào protein

Người ta thử gắn thêm vào phân tử cryzoidin nhóm

sulfamido, và đã thu được một chất có tác dụng chỗng

tụ câu và liên câu đó là prontosil

NH>

Azoiccryzoidin =—=—=—~

1935 Bovet và Trefuel phát hiện ra rằng prontosil không

có tác dụng trén in vitro ma chi co tac dung trén in vivo

In vivo

LỊCH SỬ TÌM RA SULFAMID Vào cơ thê prontosil đã chuyên hóa thành chất khác có

tác dụng kháng khuân

LICH SU’ TIM RA SULFAMID

Nguyên liệu đầu đề tổng hợp protosil là

LICH SU’ TIM RA SULFAMID

Khi thay thé sulfanilamid bang amin khac cho san pham

LICH SU’ TIM RA SULFAMID

Khi thay thế m - phenylendiamin bằng chất khác cho sản

Bovet và Trefuel thử và thấy sulfanilamid co tac dung khang khuan trén ca

in vitro và trên in vivo Ngoài ra sản phâm acetyl sulfanilamid xuât hiện trong nước tiêu

sulfanilamid

CH,COOH

LICH SU’ TIM RA SULFAMID

Sulfanilamid đã trở thành sulfamid đâu tiên trong lịch sử

Việc phát hiện ra prontosil và sulfanilamid mở ra một kỷ

nguyên mới cho việc hóa trị liệu các bệnh nhiễm khuẩn

Dựa trên cấu trúc sulfanilamid người ta đã tổng hợp rất nhiều sulfamid trong đó khoảng 40 loại được sử dụng làm thuốc

LIEN QUAN GiU’A CAU TRUC VÀ TÁC DỤNG DƯỢC LỰC

N luôn luôn phải ở vị trí C4 ( para voi SO2NH )

N luôn luôn phải gắn với nhân thơm

lo) l) áp

RaNHCH;

Sulfamylon

LIEN QUAN GiU’A CAU TRUC VÀ TÁC DỤNG DƯỢC LỰC

Na SO,NHR,

Thay NH; ở C4 bằng nhóm khác đều làm mất tác

dụng nhưng nêu thay bằng NO, vẫn còn tác dụng

nhưng độc

LIÊN QUAN GiIỮA CÀU TRÚC VÀ TÁC DỤNG DƯỢC LỰC

Thay đồi trên N4

N luôn luôn phải tự COOH

5

N

Ftalazol

Sulfathiazol

LIEN QUAN GiU’A CAU TRUC VÀ TÁC DỤNG DƯỢC LỰC

Thay đồi trên nhân thơm

Khi thay thế nhân benzen bằng các nhân khác đều làm giảm hoặc mất tác dụng

nhưng có thê tạo ra các tác động khác

Mọi sự thế trên nhân đều làm giảm hoặc mắt tác dụng

LIEN QUAN GiU’A CAU TRUC VÀ TÁC DỤNG DƯỢC LỰC

Thé nhom sulfamid

Khi thay nhóm sulfamid bằng các nhóm khác đều làm giảm hay làm mắt tac

dụng

Khi thế H bằng các nhóm thê mạch thẳng nói chung làm giảm tác dụng trừ

trường hợp sulfaguanidin và sulfacetamid thê băng dị vòng cho tác dụng tôt —— COCH3

1

Shik — eS

Sulfaguanidin

Sulfathiazol Sulfacetamid

DiEU CHE SULFAMID

Đi từ anilin

% Bao vé nhom amin

ee + (CHCO),O _- Oo

DiEU CHE SULFAMID

# Clorosulfon hoa

¥ Tao nhom sulfamoyl nho tac dung cua NH, hay RNH,

eras SO¿NH;

=a a, SOzNHR

DiEU CHE SULFAMID

# Thuy phan giai phong sulfamid

DiEU CHE SULFAMID

DiEU CHE SULFAMID

Đi từ các sulfamid có sẵn

Nà NH

NH) ese) Sulfanilamid Sulfaguanidin

TINH CHAT SULFAMID

TINH CHAT SULFAMID

Nhóm amin thom cho phan wng diazo hoa thuong dung

TINH CHAT SULFAMID

Nhan benzen cho cac phan teng thé co thé ap dung

định tính hay định lượng

TINH CHAT SULFAMID

Nhóm NH; có thê phản ứng với p-aminobenzaldehyd ( PDAB) cho sản phẩm

có màu có thê dùng đê định tính và định lượng

Om ama

các phản ứng màu

sắc ký phố hồng ngoại

tử ngoại

E7 Thử tỉnh khiết

Clorid Suilfat

Giảm khối lượng do sấy khô

Tạp chất liên quan

KiEM NGHIEM SULFAMID

+ Phương pháp quang

| Màu vàng

Phương php quang

s¿ định lượng sulfamid bằng phương pháp acid-base

NaOH 0,1N

Natrimethylat 0,1N xanh thymol (CT)

dimethylformamid

HCIO„ 0,1N Tim tinh thé (CT)

Acid acetic bang

KiEM NGHIEM SULFAMID

sv Phương pháp kết tủa

Liên quan câu trúc tác dụng:

- Nhân thơm, nhóm sulfamid (-SO,NHR), nhóm amin thơm tự do ở vị trí para với -SO,NHR

- Nhóm thê ở các vị trí khác trên nhân thơm làm

mat tac dung

- R: có thê thay đồi và làm thay đối tác dụng

Tinh chat:

- Tinh lwong tinh:

-NH, cho tinh base;

- SO,NHR cho tinh acid — Tao mudi voi KLN

- Nhóm amin thom bac 1:

- Phan wng diazonium

- Tao mau voi TT PDAB

- Nhân thơm: cho phản ứng thê với

- Khi đốt các sulfamid khác nhau cháy cho cặn màu

khác nhau

- Môi trường thường

- Môi trường khan

DƯỢC ĐỘNG HỌC

Hấp thu

Trừ một số sulfamid không hấp thu qua đường tiêu hóa

và được sử dụng trị nhiễm khuẩn đường ruột như

Phan phoi

- Sulfamid được phân phối khắp các tế bào của co thê

- Sulfamid có thê nhanh chóng đi vào màng phôi, hoạt dịch mắt và các dịch tương tự

- Khả năng thắm vào màng não thay đồi tùy thuộc vào

loại sulfamid; mức độ gắn protein; mức độ acetyl hóa và

mức độ tốn thương của màng não

- Sulfamid thường qua được nhau thai

Chuyên hóa

Khả năng acetyl hóa sulfamid tùy thuộc vào cơ địa bệnh nhân

và loại sulfamid s9ưa vào cơ thê

CH,COOH

- Các dẫn chất acetyl hóa của sulfamid thường không có

tác dụng, tuy nhiên một số chất gây kết tinhở thận

- Ngày nay người ta tạo ra những loại sulfamid ít bị acetyl

hóa hoặc có dẫn xuất acetyl hóa dễ tan :

- sulfamethoxybpiridazin có ty lệ acetyl hóa 10%

- sulfadiazin có dẫn chất acetyl hóa tương đồi dễ tan

TAC DONG DUGC LUC

Phé khang khuan

Sulfamid có phổ kháng khuẩn rộng:

Gr (+) : tụ câu, liên câu, phê câu, lậu câu

Gr (-) : trực khuẩn ly, thương hàn, E.Coili

Xa khuẩn

Virus mắt hột

- R6i loan hé théng tạo máu do hiện tượng mẫn cảm,

- Hiện tượng tan huyết liên quan tới sự hoạt hóa

glucose- 6 phosphat dehydrogenase

- Phản ứng không phụ thuộc vào nông độ sulfamid mà vào từng cá thê và từng sắc dân và thường xảy ra

trong tuân đâu dùng thuốc

ĐỘC TÍNH SULFAMID

Độc tính trên thận

Sulfamid có thê có thể kết tỉnh ở thận gây tốn thương

thận, viêm than, soi than dai ra mau

Nhược điềm này đã được khắc phục dân do tìm được

những sulfamid ít acetyl hóa, ít kết tỉnh

Cân chú ý:

Uống nhiều nước

Uống dung dịch kiềm

Không dùng cho trẻ em

MOT SO SULFAMID KHANG KHUAN CHINH

Phan loại

Sulfamid tac dong toan than

Hắp thu tốt qua đường tiêu hóa và khuếch tán tốt tới các tổ chức trong cơ thê

MOT SO SULFAMID KHANG KHUAN CHINH

Phan loại

Sulfamid tác động tại chỗ

Ít hấp thu vào máu nên chỉ tác dụng tại chỗ

Nhóm này được chia ra thành các nhóm:

Sulfamid đường ruột

Sulfamid đường tiêu

Sulfamid dung ngoai

SULFAMID TOAN THAN

Sulfamid tac dung nhanh

hấp thu nhanh và thải trừ nhanh nên phải uống nhiều lần trong ngày

Ít liên hợp protein Thường là những sulfamid thế hệ đâu

Dễ gây kết tinh ở thận

Đào thải nhanh ít tích lũy nên tương đối ít độc

SULFANILAMID

a, SO,NH, Chỉ định

- Đây là sulfamid đầu tiên trong lịch sử trước kia được coi là thân dược vì có tác dụng trên màng

não câu, liên câu

- Hiện nay ít dùng trong điều trị vì độc tính tương

đối cao và bị acetyl hóa nhiều (80%)

- Ngày nay chủ yêu được dùng làm nguyên liệu

đề tông hợp sulfamid khác

- Ít độc

- Dễ hấp thu đạt nhanh nông độ cao trong máu

- Ty lé acetyl hoa khoang 30%

- G6m những sulfamid hấp thu nhanh vào mau nhưng tồn tại lâu trong cơ thê

- Có khả năng liên hợp với protein lớn nên thải trừ

SULFAMETHOXYPYRIDAZIN

- Hấp thu nhanh và thải trừ rất chậm nên chỉ cân uống

Chỉ định

1g / ngày

- Độc tính tương tự các sulfamid khác nhưng khi ngộ

độc thì đặc điểm thải trừ chậm lại là điểm bắt lợi

- Nếu thê H của -SO;NH bằng -CH,„CO ta được

acetylsulfamethoxy- pyridazin không đắng thích hợp

với trẻ em

SULFAMID TAC DONG TRUNG GIAN

- Hap thu nhanh và tốc độ thải trừ vừa phải phân tán

đều trong cơ thê

- Ít bị acetyl hóa thường uống ngày 2 lần

- Các sulfamid nhóm này thường có dị vòng 5 cạnh

- Hiện nay một số sulfamid nhóm này còn sử dụng phô biến

SULFAMETHOXAZOL

`, SO NH i

CH;

Chỉ định

Đây là sulfamid được dùng phô biến hiện nay thường

dùng trị nhiễm trùng đường tiêu, nhiễm trùng da

Bactrim co thé thay thé cloramphenicol dé chéng

thương hàn

BACTRIM

Sulfamethoxazol

Trimethoprim

Nói chung có thê dùng những sulfamid trên đề trị nhiễm

khuan đường tiêu

Ngưới ta thường chọn những sulfamid thải trừ nhanh ít

acetyl hóa dễ tan

Tuy nhiên cũng có những sulfamid chuyên dùng trị nhiễm

khuẩn đường tiêu

Nhóm mạch thẳng

Nhóm dị vòng: thường có nhóm CH3 và dị vòng 5 cạnh

Chi dinh

- Dé tan trong nước hơn nhiều sulfamid khác, nhanh chóng đạt nông độ cao trong máu, nhưng thải trừ

nhanh, ít kết tỉnh

- Do thời gian tác dụng ngắn nên ít được dùng làm

thuốc kháng khuẩn toàn thân

- Thường làm thuốc kháng khuẩn đường tiểu vì tạo nông độ cao trong nước tiêu

- Còn được sử dụng làm thuốc nhỏ mắt trị mắt hội

Muỗi Na dễ tan không gây kích ứng niêm mạc

Các sulfamid nhóm này không tan và không hấp thu

qua đường tiêu hóa nên đạt nông độ cao ở ruột và

được sử dụng trị các bệnh đường ruột như tả,ly, viêm

ruột

Trong số này trừ sulfaguanidin chuyên biệt trị bệnh

đường ruột, các sulfamid khác đều đi từ những

sulfamid thông thường có gắn thêm những nhóm chức

làm cho các chất này không hấp thu qua đường tiêu

hóa và tác động tại cho

Do ít tan trong kiêm nên không hấp thu ở ruột

Ít độc nên có thê dùng liều cao Tuy nhiên sulfaguanidin có ảnh hưởng tới vi khuẩn đường ruột, nên uỗng thêm men tiêu hóa và uống

kèm B†

Noi chung it str dung cac sulfamid tri nhiém khuan da

do sự có mặt của PABA trên các vêt thương và sự

tăng mẫn cảm của da khi dùng sulfamid

Một số sulfamid được sử dụng dùng ngoài dưới dạng

thuôc bột hay thuôc mỡ như sulfanilamid, sulfadiazin

Muối bạc sulfadiazin có tác dụng kháng khuẩn rất tốt

SULFAMID TAI CHO

Sulfamid dùng ngoài

Ngoài các sulfamid trên có một sulfamid chuyên sử dụng ngoài da và không chịu tác động bởi PABA đó là

sulfamilon

DAI CUONG NHOM QUINOLON

Lịch sử

Thuốc đâu tiên: acid nalidixic (negram), một

thuốc kháng khuẩn tông hợp trị nhiễm khuẩn đường tiêu bởi vi khuẩn Gram (-) từ 1964

DAI CUONG NHOM QUINOLON

DAI CUONG NHOM QUINOLON

resoxacin

coli, Proteus, Samonella, Enterobacter,

gonorrhea

- Đề kháng nhanh do đó hiện nay ít được sử

dụng

DAI CUONG NHOM QUINOLON

Enoxacin H

DAI CUONG NHOM QUINOLON

m Các quinolon mới

Gemifloxacin : COOH

DAI CUONG NHOM QUINOLON

Liên quan cầu trúc và tác déng duoc luc

hệ thông pyridon phải ngưng tụ với nhân thơm

- Vị trí 1 thế alkyl ngắn ( methyl, ethyl, cyclopropy! ) tăng tác dụng kháng khuẩn

DAI CUONG NHOM QUINOLON

- Việc thế ở vị trí 2 làm giảm hay hủy tác dụng

- Việc thế đẳng cấu điện tử N cho C ở vị trí 2

(cinnolin), 5 ( 1,5- naphthyridin), 6 (1,6-

naphthyridin), 8 (1,8- naphthyridin) vẫn duy trì tác

dụng kháng khuẩn

DAI CUONG NHOM QUINOLON

Vị trí 3 bắt buộc phải là -COOH

Vị trí 4 Nhóm C=O không được thay đồi

Vị trí 5,6 khi thế làm giảm tác dụng Thế F ở vị trí 6 làm tăng tác dụng kháng khuẩn

DAI CUONG NHOM QUINOLON

- Vị trí 7 thê làm giảm tác dụng trừ sự thế nhân

pyperazinyl hay di vong

- Thêm nhom N-CH3 lam tang thoi gian ban huy

- Vị trí 8 có thê thé bang F cho tác dụng tốt

- Vòng ngưng tụ ở 1-8 cho tác dụng tốt

-Tinh bén: Cac quinolon déu không bên ngoài ánh

sang

- Phản ứng kết tủa: Quinolon base cho phản ứng kết tủa với các thuốc thử chung alkaloid

- Nhóm acid có thê cho phản ứng tạo ester

- Nhóm C=O cho phản ứng với Natrinitroprusiat

cho mau tim

- Phản ứng tạo phức: Các quinolon đều có thê tạo

phức chelat với các ion hóa trị 2,3 như Ca“, Mg”",

AI°', Fe Ỷr

Dinh tinh

1/ Các phản ứng tạo tủa, phức, màu

2i Các phương pháp hóa lý: phố tử ngoại, hồng

ngoại, sắc ký lớp mỏng, sắc ký lỏng hiệu năng cao

Định lượng

Phương pháp mỗi trường khan : HCIO, /¡ CH:COOH

- Fluoroquinolon có phổ kháng khuẩn rộng đặc biệt

có hiệu quả cao chống vi khuẩn Gram (-) hiếu khi

- Hiéu qua trong diéu tri Staphylococcus aureus,

nhưng hiện nay đã có sự đề kháng

+ Cơ chế tác động

Ức chế hoạt tính enzym AND - gyrase , ngăn cản quá

duôi xoăn chuôi AND, ức chê sự sao chép AND

Tế bào người không chứa DNA gyrase, nhưng chứa

topoisomerase enzym có chức năng tương tự

Fluoroquinolon chỉ ức chế DNA gyrase ở liêu điều trị;

nông độ cao hơn gấp 100- 1000 lần sẽ ức chế

topoisomerase

- R6i loan thi giac

- Tăng sự mẫn cảm da với ánh sáng mặt trời

- Những biên chứng về sụn đã thấy ở động vật chưa

trưởng thành khi dùng liêu lớn hơn liều cho người do

đó có khuyên cáo những thuốc này không nên dùng cho trẻ em dưới 16 tuổi

DAI CUONG NHOM QUINOLON

+ Chỉ định

- Trừ norfloxacin, do khả năngsinh học kém khi

uống, nên chỉ hạn chế trong điều trị nhiễm trùng đường tiêu như các quinolon thế hệ 1

- Các quinolon còn lại sử dụng trong nhiễm trùng

đường tiêu, sinh dục, ỉa chảy, thương hàn, hô hấp,

xương, tiên liệt, lao

CIPROFLOXACIN

Kiém nghiém

Định tính

Phố hồng ngoại Sắc ký lớp mỏng

Phản ứng của ion F Phản ứng của C=O : với Natri nitroprusiat cho

mau tim

The tinh khiét

Cl-, SO,7, kim loai nang, tro sulfat

Định lượng

Sắc ký lỏng cao áp

Mỗi trường khan

Tac dung duoc luc

- Ciprofloxacin co tac dung trén khuan hiéu khi

Gram(-) gOom cả thương hàn

- Hiện đã xuất hiện sự đề kháng trên chủng Pseud

Tac dung phu

- Fluoquinolon có thể gây thương tồn ở sụn, cần thận cho trẻ em < 16 tuổi

- Dùng kèm corticoid có thê tăng nguy cơ phản ứng