TỪ TÂN SINH TRONG BIỂU MÔ CỔ TỬ CUNG ĐẾN UNG THƯ CỔ TỬ CUNG

LỘ TUYẾN CỔ TỬ CUNGLộ tuyến cổ tử cung là hiện tượng biểu mô trụ nằm ở kênh cổ tử cung bị lộn ra trên cổ ngoài cổ tử cung • Nguyên nhân : + Viêm cổ tử cung mãn tính chronic cervicitis

TỪ TÂN SINH TRONG BIỂU MÔ CỔ TỬ CUNG ĐẾN

UNG THƯ CỔ TỬ CUNG

CÂU HỎI NGÀY HÔM NAY

1 TẠI SAO LẠI BỊ UNG THƯ CỔ TỬ CUNG ?

2 UNG THƯ CỔ TỬ CUNG XẨY RA NHƯ THẾ NÀO ?

3 NHỮNG AI DỄ BỊ UNG THƯ CỔ TỬ CUNG?

4 UNG THƯ CỔ TỬ CUNG CÓ PHÒNG TRÁNH ĐƯỢC KHÔNG ?

5 LÀM THẾ NÀO ĐỂ KHÔNG BỊ CHẾT VÌ UNG THƯ CỔ

TỬ CUNG ?

Hình ảnh giải phẫu tử cung

Mô học cổ tử cung

• hình

• Hình

LỘ TUYẾN CỔ TỬ CUNG

Lộ tuyến cổ tử cung là hiện tượng biểu mô trụ nằm ở kênh cổ tử cung

bị lộn ra trên cổ ngoài cổ tử cung

• Nguyên nhân :

+ Viêm cổ tử cung mãn tính ( chronic cervicitis )

+ Tình trạng cường estrogen : độ tuổi sinh sản, mang thai, dùng thuốcngừa thai

+ Bất thường bẩm sinh do ranh giới tế bào lát của cổ ngoài và tế bàotrụ của cổ trong hiện diện ở cổ ngoài cổ tử cung từ lúc sinh

QÚA TRÌNH CHUYỂN SẢN LÁT (metaplasia)

• Dưới ảnh hưởng của các yếu tố hormone và acid của môi trường âmđạo các tế bào trụ bị phá hủy, đồng thời các tế bào dự trữ cận trụ

xuất hiện, tăng sinh biệt hóa thành dạng biểu mô lát non mỏng nhiều

tế bào và không phân tầng (biểu mô lát chuyển sản non) Biểu mô látchuyển sản non biệt hóa thành biểu mô lát trưởng thành phân tầngkhông sừng hóa, giúp cho vùng lộ tuyến cổ tử cung được chữa lành

• Các tế bào lát chuyển sản non rất nhạy với mọi tác động từ môi

trường Nếu có sự tác động của các tác nhân trong môi trường bênngoài xảy ra trong qúa trình chuyển sản như hóa chất, tia xạ, virus ( đặc biệt là HPV) sẽ gây ra dị sản (dysplasia) hay còn gọi là tân sinh

trong biểu mô cổ tử cung (CIN)

Cổ tử cung tái tạo với biểu mô lát non

HUMAN PAPILLOMA VIRUS (HPV)

• HPV thuộc họ Papovaviridae gây tăng sinh tế bào biểu mô da và niêm mạc bề mặt

• Phần lớn nhiễm HPV là không có triệu chứng, có thể tự khỏi nếu cơ thể có đáp ứng miễn dịch tốt

(70% sau 01 năm và trên 90% sau 02 năm, trung bình là 08 tháng)

• HPV phân bố rộng trên người và động vật gồm > 200 type Chia 2 nhóm:

- Nhóm HPV trên da có cơ quan đích là da bàn tay và bàn chân, gây mụn cóc ở bàn tay bàn chân, mụn cóc có thể tự thoái triển sau từ 1-5 năm

- Nhóm HPV niêm mạc xâm nhiễm lớp tế bào trong cùng của niêm mạc môi, miệng, đường hô hấp

và biểu mô sinh dục, gây bệnh :

+ Heck’s: tăng sinh biểu mô cục bộ trong khoang miệng phần lớn do HPV 13 có thể tự thoái triển + U nhú thanh quản, đường hô hấp

+ Trong các HPV tấn công niêm mạc đường sinh dục, các HPV có liên quan đến ung thư cổ tử cung

và những tổn thương tiền ung thư nên có thể chia làm thành nhóm :

HPV nguy cơ thấp : Type 6, 11, 42, 43, 44

HPVnguy cơ cao : Type 16, 18, 31, 33, 34, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58, 66, 68, 70 (>99% K cổ tử cung)

HUMAN PAPILLOMA VIRU S

• Do đặc điểm cấu trúc chỉ có capsid, nên HPV khá bền, do đó có thể lây truyền ngoài hoạt động

tình dục như tiếp xúc với đồ vật có nhiễm HPV ( quần áo chung) hay qua sex toys

• Nhiễm HPV là bệnh lây truyền qua đường tình dục phổ biến nhất: 20 triệu người hiện mắc trên

TG, ít nhất 50% người có quan hệ tình dục bị nhiễm HPV ở một giai đoạn nào đó trong cuộc đời,

có tới 64% đến 82%thiếu nữ bị nhiễm ít nhất một chủng HPV Ở tuổi 50 có ít nhất 80% phụ nữ

nhiễm HPV, khoảng 6,2 triệu người Mỹ nhiễm HPV sinh dục mỗi năm

• Hiện đã xác định # 40 chủng HPV lây truyền qua tiếp xúc tình dục gây nhiễm HPV ở cổ tử cung,

âm hộ, âm đạo, dương vật, hậu môn gây ra 3 tình huống :

+ Condyloma accuminatum (SD, NĐ, BQ, TT,miệng)do HPV-6 HPV-11(90%), không triệu chứng < 2% Điều trị (podophyllin , phá hủy, phẫu thuật)

+ Nhiễm HPV không hoạt động, tế bào cổ tử cung bình thường, do HPV 6, 11….

+ Nhiễm HPV dẫn đến thay đổi chu trình tế bào và gây tân sinh trong biểu mô cổ tử cung, dương vật, niệu đạo, bàng quang, âm hộ, âm đạo

Yếu tố nguy cơ nhiễm HPV : có nhiều bạn tình, quan hệ tình dục sớm, viêm âm đạo, hút thuốc,

dùng thuốc ngừa thai kéo dài

HPV Serotype and common Clinical condition

Flat cutaneous warts

Focal epithelial hyperplasia

Mô hình 3D Human Papilloma Virus dưới kinh hiển vi điện tử

HPV chỉ cấu trúc Capsid được

tạobởi 72 capsome hình sao

bởi Protein L1.Protein L2 tạo

ra khung nâng đỡ Bên trong

Sơ đồ DNA 7904 bp của HPV 16 E6 ; E7 là vùng mã hóa các Protein sẽ gắn với các thành tố p53 &pRb, có vai trò trong quyết định trong khả năng sinh ung của HPV

HPV xâm nhập vào tế bào vật chủ sẽ giải mã các đoạn gene E6 và E7.

+ E6 của HPV sẽ bất hoạt p53 là protein có tính năng ngăn chặn ung thư của tế bào, làm tế bào mất khả năng ức chế phát triển, không còn tuân theo chết theo chương trình và trở thành tế bào bất tử +E7của HPV sẽ bất hoạt pRb là protein ức chế sinh ung và biến tế bào thành tế bào bị kích hoạt tăng trưởng không kiểm soát

Như vậy tế bào thoát khỏi apoptosis (doE6) và bị kích hoạt tăng trưởng không kiểm soát (doE7) sẽ trở thành tế bào dị sản ở các mức độ khác nhau, tùy theo mức độ bị chi phối

QÚA TRÌNH HÌNH THÀNH DỊ SẢN CỔ TỬ CUNG

• HPV là điều kiện cần nhưng chưa đủ để gây dị sản và ung thư Các

đáp ứng miễn dịch, đặc biệt là miễn dịch thích nghi qua tế bào(CMI)

có vai trò quan trọng trong việc điều chỉnh tải lượng HPV và có thểlàm đảo ngược qúa trình này

+ Sự đảo ngược tiến trình dị sản có thể xẩy ra 80% các trường hợp

+ Khoảng 10% diễn tiến của dị sản là đi đến ung thư

• Tần suất nhiễm HPV cao và tiến triển thành tân sinh trong biểu mô cổ

tử cung thường gặp ở những bệnh nhân suy giảm miễn dịch như:

nhiễm HIV, người ghép tạng, bệnh thận mạn tính, tiền sử Hodgkin, điều trị ức chế miễm dịch

• Nhiễm HPV tồn tại (HPV tồn tại > 2 năm) làm tăng nguy cơ dị sản cổ

tử cung tiến triển

Các thành của phần miễm dịch bẩm sinh và miễm dịch thích nghi qua trung gian tế bào (CMI) trong bảo vệ chống sự xâm nhập của HPV

Condyloma accuminatum ở

cổ tử cung và vùng có tân sinh

Tế bào biểu mô lát tầng CTC

bình thường và bệnh lý

Các yếu tố nguy cơ hình thành dị sản cổ tử cung gồm :

+ Có nhiều hơn một bạn tình hoặc có quan hệ với người đàn ông màngười này có nhiều hơn một bạn tình

+ Lần quan hệ tình dục đầu tiên dưới 18 tuổi

+ Bạn tình nam có bạn tình bị ung thư cổ tử cung

+ Hút thuốc lá ( tăng gấp 3,5 lần)

+ Nhiễm HIV

+ Ghép cơ quan ( đặc biệt là ghép thận)

+ Nhiễm tác nhân lây truyền qua tình dục (STD)

+ Tiếp xúc với diethylstilbestrol (DES)

+ Tiền sử ung thư cổ tử cung hoặc CIN mức độ cao

+ Pap’s test không thường xuyên hoặc không làm Pap’s

DIỄN TIẾN TỰ NHIÊN CỦA TÂN SINH TRONG BIỂU MÔ

CỦA CỔ TỬ CUNG

• Tiến triển của nhiễm HPV tùy thuộc vào khả năng thanh thải HPV,

thông qua đáp ứng miễm dịch vật chủ

• Tích hợp của virus vào vốn gen của tế bào có vai trò quyết định trongbệnh sinh của tân sinh trong biểu mô

• Tân sinh trong biểu mô mức độ cao có thể xuất hiện không thông qua giai đoạn tổn thương mức độ thấp

Diễn biến tự Nhiên của dị Sản Cổ tử cung

CÁC CÔNG CỤ TRONG QUẢN LÝ TÂN SINH TRONG BIỂU

MÔ CỔ TỬ CUNG

•Dự phòng cấp 1 : Vaccine HPV

•Dự phòng cấp 2 : Tầm soát ung thư cổ tử cung

•Dự phòng cấp 3 : Điều trị CIN

1 VACCINE HUMAN PAPILLOMA VIRUS

• Vaccine ngừa HPV hoạt động trên cơ chế kích hoạt miễm dịch tế bào sản xuất kháng thể chuyên biệt type với protein capsid L1 của HPV Vaccine phòng HPV không dùng virus sống, chỉ dùng capsid

• Vaccine phòng HPV có hai đặc điểm :

• Lịch tiêm không thay đổi theo loại vaccine dùng

• Theo ACIP, không nhất thiết phải thực hiện các tầm soát yếu tố nguy cơ như Pap’s test, HPV DNA hay kháng thể HPV trước khi tiêm vaccine HPV

• Chương trình tầm soát ung thư cổ tử cung không thay đổi trên những phụ nữ đã chích ngừa HPV

ACIP đề nghị các đối tượng cần được tiêm phòng thường quy HPV vaccine như sau

• Tiêm phòng thường quy (mức khuyến cáo : mạnh; mức chứng cớ : trung bình)

+ Trẻ gái 11-12 tuổi : có thể bắt đầu từ năm 09 tuổi

+Trẻ trai : 11-12 tuổi

• Nếu chưa được tiêm phòng thường quy

+ Phụ nữ 13-26 tuổi

+ Nam giới 13-21 tuổi Có thể đến 26 tuổi

+ Nam giới có quan hệ tình dục đồng tính nên tiêm đến 26 tuổi, nếu chưa được tiêm trước đó + Trẻ em có tiền sử bị lạm dụng tình dục nên được chủng ngừa HPV thường quy, tuổi tiêm đến 26 tuổi nếu chưa được tiêm trước đó

+ Người chuyển đổi giới tính cũng nên được chủng ngừa HPV thường quy, tuổi tiêm đến 26 tuổi, nếu trước đó chưa được tiêm ngừa đầy đủ

+ Nam và nữ từ 9-26 tuổi bị tình trạng suy giảm miễm dịch nguyên phát hay thứ phát ( giảm kháng thể lympho B, thiếu lympho T một phần hay toàn bộ, HIV, U ác tính, ghép tạng, bệnh tự miễm, sử dụng thuốc ức chế miễm dịch) nên được tiêm ngừa đủ 03 mũi

Các đối tượng không thường quy là trên phụ nữ đã

phơi nhiễm với HPV

• Vaccine HPV có thể ít hiệu qủa trên những phụ nữ đã phơi

nhiễm với virus HPV

• Những phụ nữ đã quan hệ tình dục, tiền căn tế bào học cổ tử cung bất thường hay mụn cóc vẫn có thể có lợi từ việc tiêm phòng HPV

• Những phụ nữ đã nhiễm virus HPV trước đó nếu tiêm

vaccine HPV có thể tạo kháng thể bảo vệ đối với những type HPV mà họ chưa nhiễm

Lịch tiêm chủng

• ACIP khuyến cáo lịch chủng ngừa 2 mũi cho những trẻ bắt đầu tiêm trước sinh nhật lần thứ 15; 2 mũi cách nhau 6-12 tháng

• Người khởi đầu tiêm với HPV 9 giá, tứ giá, hoặc nhị giá trước sinh nhật lần thứ

15 và nhận 2 hoặc 3 mũi vaccine HPV bất kỳ loại nào theo đúng lịch tiêm chủng khuyến cáo thì được xem là đã chủng đầy đủ

• Những người bắt đầu tiêm sau sinh nhật lần thứ 15, nên được tiêm 3 mũi, liều 2 cách liều thứ nhất 1-2 tháng, và liều 3 cách liều thứ nhất 6 tháng

• Người khởi đầu tiêm với HPV 9 giá, tứ giá hay nhị giá sau sinh nhật lần thứ 15 và

đã nhận đủ 3 mũi vaccine HPV bất kỳ loại nào theo đúng lịch tiêm chủng khuyến cáo thì được xem là chủng ngừa đầy đủ

• Những người bắt đầu tiêm với HPV tứ giá hay nhị giá có thể tiếp tục với HPV 9 giá

để hoàn tất lịch chủng ngừa

Xử lý tiêm vaccine trễ

• Nếu tiêm thuốc bị gián đoạn ( tiêm trễ hạn ), bất chấp loại vaccine dùng.

• Không phải lặp lại từ đầu, mà chỉ tiếp tục liệu trình

• Nếu qúa trình tiêm bị gián đoạn, không nhất thiết phải khởi đầu lại từ đầu, độ tuổi lúc tiêm mũi thứ nhất sẽ quyết định

số mũi tiêm còn lại

2 TẦM SOÁT UNG THƯ CỔ TỬ CUNG

• Phết mỏng tế bào cổ tử cung ( Pap’s test) là công cụ tầm soát ung thư cổ tử cung

• Tỷ lệ mắc ung thư cổ tử cung tại Mỹ đã giảm xuống trên 50% trong 30 năm nhờ Pap’stest Tỷ lệ tử vong do ung thư cổ tử cung cũng giảm từ 5,55/100.000 phụ nữ (năm 1975) xuống còn 2,38/100.000 phụ nữ ( năm 2008)

• Theo hiệp hội ung thư Mỹ ước tính có khoảng 12.170 trường hợp ung thư mới mắc ở Mỹ ( năm 2012) với 4.220 trường hợp tử vong

• Ở những nước không có chương trình tầm soát ung thư cổ tử cung, ước tính có khoảng 530.000 trường hợp mới mắc và 275.000 tử vong mỗi năm.

• Việc lấy mẫu Pap’s test được chấp nhận trong tầm soát ung thư cổ tử cung gồm

cả xét nghiệm tế bào học quy ước và xét nghiệm tế bào học nhúng dịch

So sánh hai kỹ thuật thực hiện Pap’s test

Mất tế bào khi làm

lame

Mất đến 80% số tế bào thu thập được Không bị mất tế bào

Chất lượng lam Khó đọc do đậm độ tế bào không đều

Buộc phải đọc hoàn toàn thủ công

Tế bào dàn chải đều Có thể đọc

2 Chiến lược tầm soát ung thư cổ tử cung (ACOG 2009)

< 21 tuổi Không tầm soát (A) Bất kể tuổi khởi đầu hoạt động tình dục hoặc có hành vi

là yếu tố nguy cơ cao 21-29 tuổi Tế bào học đơn thuần mỗi 3 năm

(A)

Không khuyến cáo tầm soát bằng HPV testing đơn thuần (A)

30-65 tuổi HPV và tế bào học mỗi 5 năm (A)

Tế bào học mỗi 3 năm (A)

Không nên tầm soát hàng năm (A)

> 65 tuổi Ngưng tầm soát nếu trước đó đã

tầm soát đầy đủ và âm tính (A)

Phụ nữ có tiền căn CIN2,CIN3 ung thư tuyến tại chỗ hay ung thư CTC nên tiếp tục tầm soát ít nhất 20 năm (B)

Đã cắt tử cung

toàn phần

Không tầm soát (A) Áp dụng cho phụ nữ không còn CTC và không có tiền căn

CIN 2, CIN 3 ung thư tuyến tại chỗ hay ung thư CTC trong vòng 20 năm (A)

Dụng cụ để làm Pap’s test

Chỉ định HPV testing

• Ý nghĩa quan trọng của HPV testing là phát hiện các type HPV có nguy cơ gây ung thư cao

• Năm 2015, ASCCP đã đưa ra hướng dẫn thực hiện xét nghiệm HPV là phương

pháp tầm soát ung thư cổ tử cung đầu tiên thay cho PAP

• Chỉ định HPV Testing gồm :

+ Xác định sự cần thiết phải soi cổ tử cung ở phụ nữ có kết qủa tế bào học là ASC-US + Sử dụng như xét nghiệm thêm vào cùng với xét nghiệm tế bào học trong tầm soát ung thư cổ tử cung cho phụ nữ từ 30-65 tuổi hoặc lớn hơn ( co-testing)

+ Sau khi có kết qủa tế bào học là ASCUS, LSIL và sau điều trị HSIL

Các tổn thương tiền xâm lấn của ung thư cổ tử cung (Theo Bethesda 2001)

• Bất thường tế bào biểu mô

+ Tế bào gai không điển hình (ASC : Atypical squamous cell) : ASC-US và ASC-H

+ Tổn thương trong biểu mô gai mức độ thấp (LSIL): CIN1 (dị sản nhẹ), biến đổi do HPV (Koilocytotic atypia)

+ Tổn thương trong biểu mô gai mức đô cao (HSIL): CIN2 (dị sản vừa), CIN3 (dị sản nặng), ung thư tại chỗ (carcinoma in situ)

+ Ung thư xâm lấn (Invasive carcinoma)

• Bất thường tế bào tuyến

+ Tế bào tuyến không điển hình có ý nghĩa không xác định (AGUS)

+ Ung thư tuyến tại chỗ (AIS) : kênh cổ tử cung, nội mạc tử cung, ngoài tử cung

+ Ung thư biểu mô xâm lấn

Quản lý kết qủa tế bào học bất thường

Tầm soát lại sau 3 năm

Các kết qủa khác Xử trí theo khuyết cáo ASCCP

Co-testing

Tế bào học âm tính, HPV testing âm tính Hoặc ASC-US và HPV âm tính

Tầm soát lại sau 05 năm

Tế bào học âm tính và HPV testing dương tính

Lựa chọn 1: Lặp lại co-testing sau 12 tháng Lựa chọn 2: Genotypes HPV 16 hoặc HPV 16/18 Nếu dương → soi cổ tử cung

Nếu âm tính → co-testing sau 12 tháng Tất cả các kết qủa khác Xử trí theo khuyến cáo ASCCP

3 CÁC KỸ THUẬT ĐIỀU TRỊ TÂN SINH TRONG BIỂU MÔ CỔ TỬ CUNG

CARCINOMA IN SITU (CERVICAL)

• Carcinoma in situ of the cervis is characterized by morphologic alteration of the cervical epithelium in which the full thickness of the epithelium is

replaced with dysplastic cells (CIN3) This change is generally associated either spatially or temporally with invasive carcinoma

• Prevalence : < 2% of Pap’s test

• Tuổi : Early 30 (peak 32)

• Causes : Unknown ( 99.7% of cancers contain high-rish HPV serotypes)

• Risk factors : infection HPV, herpes virus, cytomegalovirus, early sexual

activity, multiple sexual partner, cigarette smoking (1,5 time risk), oral

contraceptive use (2-4 times risk), early childbearing, intrauterine

diethylbestrol exposure, immunosuppression

• Associated conditions : HPV infection, condyloma acuminate

• Special tests: colposcopy, colposcopycally directed biopsy and endocervical curettage

• Diagnostic Procedures:cervical cytologic examination,colposcopy, biosy

• Pathologic findings : the entire thickness of the epithelium is replaced with abnormal(dysplastic)cells, but there is no invasion of the underlying stroma

Abnormal cervical changes

Chẩn đoán

CERVICAL CANCER

• 85%-90% are squamous carcinoma và 10%-15% are adenocarcinoma

• 11,150 cases; 3,670 deaths annually (2007) Lifetime risk : 1 in 135

screening) associated with advance disease

• Signs and symptoms: abnormal Pap test result, Late (vaginal bleeding, dark vaginal discharge, postcoital bleeding, ureteral obstruction, back pain, loss

of appetite, weight loss, ) Exophytic, friable, bleeding lesion

+ Supraclavicular or inguinal lymph nodes, leg swelling, ascites, pleural

effusion, hepatomegaly

• Workup and evaluation

+Laboratory : an assessment of renal function

+ Imaging: Chest radiograph, intravenous pyelogram, computed

tomographic or magnetic resonance imaging (MRI) scan