Tổng hợp và tính chất của một số axetamidoaryl 1,3,4 oxadiazol 2 thiol

Vì vậy, việc nghiên cứu ứng dụng phương pháp mới, hiệu quả cao, thân thiện hơn với môi trường để điều chế các hợp chất aryl-1,3,4-oxaddiazol-2-thiol, trên cơ sở đó tiến hành tổng hợp có

Abstract: Nghiên cứu hoàn thiện phương pháp mới, thân thiện hơn với môi trường là

thiocacbamoyl hóa các axetamidobenzoyl hidrazin bằng tetrametylthiuram disunfua (TMTD) để điều chế các dẫn xuất 5-(axetamidoaryl)-1,3,4-oxadiazol-2-thiol Nghiên cứu hoàn thiện phương pháp mới, thân thiện hơn với môi trường là thiocacbamoyl hóa các axetamidobenzoyl hidrazin bằng tetrametylthiuram disunfua (TMTD) để điều chế các dẫn xuất 5-(axetamidoaryl)-1,3,4-oxadiazol-2-thiol Nghiên cứu xây dựng cơ chế phản ứng giữa các dẫn xuất 5-(axetamidoaryl)-1,3,4-oxadiazol-2-thiol và α-cloaxetanilit thế và tìm điều kiện tối ưu để hướng phản ứng theo chiều mong muốn Nghiên cứu xác định cấu trúc của các sản phẩm tổng hợp được bằng các phương pháp Hóa – Lý hiện đại (phổ IR, MNR và

MS…) Thử hoạt tính sinh học của một số sản phẩm tổng hợp được

Keywords: Hợp chất hữu cơ; Hóa hữu cơ; Dẫn xuất

Content

A-GIỚI THIỆU LUẬN ÁN

1 Tính cấp thiết của luận án

Hóa học các hợp chất aryl-1,3,4-oxadiazol-2-thiol là lĩnh vực rất phát triển của hóa học hữu

cơ Có nhiều yếu tố kích thích sự phát triển của lĩnh vực này Một là, nhờ có phổ hoạt tính sinh học rất rộng, các dẫn xuất aryl-1,3,4-oxadiazol-2-thiol có thể được dùng trong y học để diệt khuẩn, chống nấm mốc, làm thuốc giảm đau, kháng viêm và gần đây, đang được nghiên cứu để thay thế các thuốc có gốc nucleozit ức chế sự phát triển của khối u và virus HIV-I Hai là, do có tính oxy hóa

- khử thuận nghịch của nhóm SH, các dẫn xuất 1,3,4-oxadiazol-2-thiol được dùng làm phụ gia chống lão hóa polime, ức chế oxy hóa dầu mỡ, chống ăn mòn kim loại và gần đây, còn được sử dụng để chế tạo vật liệu composit làm điện cực catot cho pin liti thứ cấp dung lượng cao Ba là, trong khoa học, các dẫn xuất 5-aryl-1,3,4-oxaddiazol-2-thiol được dùng rộng rãi làm mô hình để nghiên cứu lý thuyết về sự hỗ biến thiol-thion, về tính thơm của các hợp chất hữu cơ không chứa nhân benzen

Tuy nhiên cho đến gần đây, việc tổng hợp các dẫn xuất aryl-1,3,4-oxadiazol-2-thiol chủ yếu vẫn dựa trên phản ứng của các hợp chất hidrazit với CS2, CSCl2 Một mặt, đó là những tác nhân dễ cháy nổ, độc hại đối với môi trường, mà nhiều nước đã hạn chế hoặc cấm sử dụng; mặt khác, tốc

độ phản ứng chậm, thời gian phản ứng dài, tiêu tốn nhiều năng lượng đang hạn chế ứng dụng thực tiễn của các loại hợp chất này

Vì vậy, việc nghiên cứu ứng dụng phương pháp mới, hiệu quả cao, thân thiện hơn với môi trường để điều chế các hợp chất aryl-1,3,4-oxaddiazol-2-thiol, trên cơ sở đó tiến hành tổng hợp có định hướng các hợp chất hữu cơ khác trong đó có các dị vòng chứa lưu huỳnh đa ứng dụng là đề tài

có ý nghĩa khoa học, thực tiễn và kinh tế - xã hội cấp thiết

2 Mục tiêu tổng quát của luận án

Mục tiêu củ a lu ận án là hoàn thi ện và ứng dụng phương pháp mới , hiê ̣u quả cao , thân thiê ̣n hơn với môi trường để điều chế các dẫn xuất của 5-(axetamidoaryl)-1,3,4-oxadiazol-2-thiol; nghiên cứu một cách có hệ thống phản ứng của chúng vớ i các dẫn xuất của α-cloaxetanilit để tổng hợp các dẫn xuất 2-(N-arylcacboxamidometylthio)-5-(axetamidoaryl)-1,3,4-oxadiazol có khả năng ức chế phát triển của khối u và HIV-I; xác định cấu trúc và thử hoạt tính sinh học của các hợp chất tổng hợp được

3 Nội dung nghiên cứu của luận án

1 Nghiên cứu ứng dụng phương pháp mới là thiocacbamoyl hóa các axetamidobenzoyl hidrazin bằng tetrametylthiuram disunfua (TMTD) để điều chế các dẫn xuất 5-(axetamidoaryl)-1,3,4-oxadiazol-2-thiol

2 Nghiên cứu phản ứng giữa các dẫn xuất 5-(axetamidoaryl)-1,3,4-oxadiazol-2-thiol với các α-cloaxetanilit thế để điều chế các hợp chất 2-(N-arylcacboxamidometylthio)-5-(axetamidoaryl)-1,3,4-oxadiazol

3 Nghiên cứu xác định cơ chế phản ứng giữa các dẫn xuất 2-thiol và α-cloaxetanilit thế và tìm điều kiện thích hợp để điều khiển phản ứng theo hướng mong muốn

5-(axetamidoaryl)-1,3,4-oxadiazol-4 Nghiên cứu xác định cấu trúc của các sản phẩm tổng hợp được bằng các phương pháp Hóa – Lý hiện đại (phổ IR, NMR và MS…)

5 Thử hoạt tính sinh học của một số sản phẩm tổng hợp được

4 Các đóng góp mới của luận án

1 Đã nghiên cứu hoàn thiện phương pháp mới, hiệu quả cao, thân thiện hơn với môi trường

để điều chế các dẫn xuất 5-(axetamidoaryl)-1,3,4-oxadiazol-2-thiol, trong đó có 6 hợp chất mới

2 Đã xác định được cơ chế phản ứng chuyển hóa 2-(N-arylcacboxamido- (axetamidoaryl)-1,3,4-oxadiazol là sự tấn công nucleophin nội phân tử của anion anilit vào nguyên

metylthio)-tử cacbon C-2 của vòng oxadiazol dẫn đến tách loại phân metylthio)-tử axit thioglycolic và tạo thành (axetamidoaryl)-2-arylamino-1,3,4-oxadiazol

3 Đã tìm được điều kiện thích hợp để điều khiển phản ứng giữa các dẫn xuất (axetamidoaryl)-1,3,4-oxadiazol-2-thiol với các α-cloaxetanilit thế đi theo hướng mong muốn và đã tổng hợp được 50 dẫn xuất 2-(N-arylcacboxamidometylthio)-5-(axetamidoaryl)-1,3,4-oxadiazol mới

5-5-4 Đã xác định được các dẫn xuất oxadiazol đều có khả năng diệt vi khu ẩn Gr-(-), Gr-(+) và chống n ấm, trong đó, dãy 2-(N-

2-(N-arylcacboxamidometylthio)-5-(axetamidoaryl)-1,3,4-arylcacboxamidometylthio)-5-(4’-axetamido-2’-bromaryl)-1,3,4-oxadiazol có khả năng chống nấm mốc cao

5 Bố cục của luận án

Luận án gồm 148 trang, chia làm 3 chương Chương I là tổng quan tài liệu, chương II là thảo luận kết quả, chương III là thực nghiệm Trong đó có 36 hình, 38 bảng, 120 tài liệu tham khảo Ngoài ra còn có phần phụ lục

Những kết quả liên quan đến nội dung luận án được công bố trong 3 bài báo trên Tạp chí Hóa học (Viện KH&CNVN), 1 bài trên Tạp chí Hóa học & ứng dụng của Hội Hóa học VN, 1 bài trên Tạp chí Khoa học của ĐHQGHN và 1 báo cáo ở Hội nghị Công nghệ & Hóa học hữu cơ toàn quốc

B-NỘI DUNG CỦA LUẬN ÁN

CHƯƠNG 1 TỔNG QUAN

HÓA HỌC CÁC HỢP CHẤT 1,3,4-OXADIAZOL

Số công trình liên quan đến các hợp chất 1,3,4-oxadiazol rất lớn Trong tổng quan đã tổng hợp các kết quả chủ yếu đạt được trong ba lĩnh vực, một là điều chế, hai là nghiên cứu tính chất, cấu trúc, các chuyển hóa hoá học, và ba là ứng dụng của các hợp chất 1,3,4-oxadiazol của các tác giả trong và ngoài nước

1.1 Các phương pháp điều chế

Có nhiều cách phân loại phương pháp điều chế aryl-1,3,4-oxadiazol, trong đó cách phân loại theo nguyên liệu đầu là phổ biến nhất Theo cách phân loại này thì có ba phương pháp điều chế chủ yếu Sau đây là các phương pháp đó và một số ví dụ minh họa

1.1.1 Điều chế từ các dẫn xuất của semicacbazit và thiosemicacbazit

Phương pháp dựa trên phản ứng chung sau:

R N

O

N NHR2

R1CONHNHCSNHR2

Tác nhân vòng hóa

Tác nhân vòng hóa rất đa dạng, từ HgO, I2/KI/KOH…

1.1.2 Từ hidrazon và các bazơ azometin

POCl36h, 120 0 C

N

N O

N R

1.2 Tính chất của các hợp chất 1,3,4-oxadiazol

Đã tổng quan về cấu trúc, tính chất vật lý và tính chất hóa học chủ yếu sau đây

1.2.1 Cấu trúc và tính chất vật lý của vòng 1,3,4-oxadiazol

Đề cập đến cấu trúc của vòng 1,3,4-oxadiazol, tính chất phổ, một số hằng số hóa lý của hợp chất

1.2.3 Tính chất hóa học của 1,3,4-oxadiazol

Đề cập chủ yếu đến tính chất hóa học của hai loại dẫn xuất phổ biến

1.2.3.1 Tính chất hóa học của 2,5-thế-1,3,4-oxadiazol

1.2.3.2 Tính chất của các dẫn xuất 1,3,4-oxadiazol-2-thiol

1.3 Ứng dụng của các hợpchất 1,3,4-oxadiazol

Đề cập ba lĩnh vực ứng dụng chủ yếu: một là ứng dụng trong y học, hai là trong công nghiệp, và ba là trong nghiên cứu khoa học

Trong tổng quan đồng thời phân tích những hạn chế cản trở phát triển và ứng dụng họ hợp chất này, đặc biệt là trong về phương pháp điều chế, phải dùng các tác nhân độc hại, hiệu quả kinh

tế thấp

Vì vậy, đề tài “Tổng hợp và chuyển hóa 5-(axetamidoaryl)-1,3,4-oxadiazol-2-thiol” để điều chế các các hợp chất h ữu cơ, trong đó gồm các dị vòng chứa lưu huỳnh đa ứng dụng có ý nghĩa khoa học và thực tiễn cấp thi ết

CHƯƠNG 2 KẾT QUẢ VÀ THẢO LUẬN

Một trong các nội dung quan trọng của luận án là điều chế axetamidoaryl-1,3,4-oxadiazol từ nguyên liệu đầu là các hidrazit tương ứng Vì các hidrazit cần thiết không có bán trên thị trương, nên tác giả đã điều chế trong phòng thí nghiệm

2.1 Tổng hợp các dẫn xuất axetamidobenzoyl hidrazin (IIIa-g)

Đã sử dụng phương pháp lò vi sóng để điều chế các dẫn xuất axetamidobenzoyl hidrazin g) từ metyl axetamidobenzoat tương ứng và hidrazin hidrat 80%, trong dung môi etanol, với công suất lò 200W, ở nhiệt độ sôi của hỗn hợp Quá trình phản ứng được mô tả trên sơ đồ sau:

(IIIa-IIa-g

+ NH2NH2 etanol

IIIa-g

+ CH3OH COOCH3

X

CONHNH2X

IVa-g IIIa-g

+

CONHNH2X

DMF, 3h, 100 0 C -S; -H2S

1'

2' 3'

CH9' 38'COHN7' 6'

2 5

X = H; 3-NHCOCH 3 (IVa), 4-NHCOCH 3 (IVb); X = 3-CH 3 ; 5-NHCOCH 3 (IVc); X= 2-OH, NHCOCH 3 (IVd); X = 2-OH, 5-NHCOCH 3 (IVe); X = 2-Cl, 4-NHCOCH 3 (IVf); X = 2-Br, 4-

4-CHCOCH 3 (IVg)

TMTD là tác nhân rắn, không bay hơi, ít độc hại, thời gian phản ứng nhanh, hiệu suất sản phẩm cao (73-89%, so với 60-70% khi dùng thay thế CS2 hoặc CSCl2) Rõ ràng thiocacbamoyl hóa

aroyl hidrazit bằng TMTD là một trong những phương pháp tốt nhất để điều chế các hợp chất 1,3,4-oxadiazol-2-thiol Hiệu suất, một số hằng số hóa lý và một số dữ kiện phổ được đưa ra trong bảng 2.3-4 (trích)

aryl-Bảng 2.3-4 (trích): Hiệu suất, một số hằng số hóa lý và một số dữ kiện phổ của

C trong vòng oxadiazol Ở vùng 2750-2808cm-1 xuất hiện cực đại hấp thụ với cường độ yếu, đặc trưng cho dao động hóa trị của liên kết S-H, chứng tỏ một phần nhỏ phân tử các dẫn xuất IVa-g vẫn tồn dưới dạng thiol

Trên phổ 1H-NMR của các hợp chất IVa-g, có tín hiệu cộng hưởng của các proton nhóm metyl δCH3-2,03-2,10; gốc aryl δAr-6,98-8,25; nhóm NH amit δ(NHCOCH3)-9,92-10,4 ppm Đặc biệt proton nhóm SH chuyển vào vùng trường rất yếu, δ(SH)-14-15 ppm, chứng tỏ phân tử 5-(axetamidoaryl)-1,3,4-oxadiazol-2-thiol tồn tại chủ yếu dưới dạng thion

Trên phổ MS, tất cả các hợp chất oxadiazol IVa-g điều chế được đều có pic ion phân tử với cường độ mạnh gần 100%, chứng tỏ phân tử IVa-g rất bền Trên phổ MS cũng xuất hiện các mảnh đặc trưng cho sự phá vỡ phân tử và dị vòng oxadiazol như dự kiến

2.3 Điều chế 2-(N-arylcacboxamidometylthio)-5-(axetamidoaryl)-1,3,4-oxadiazol

2.3.1 Phản ứng giữa 5-(3’-axetamidoaryl)-1,3,4-oxadiazol-2-thiol với α-cloaxetanilit

Các dẫn xuất 5-(axetamidoaryl)-1,3,4-oxadiazol-2-thiol (IVa-g) điều chế theo phương pháp trên với giá thành rẻ, có thể dùng làm nguyên liệu đầu cho tổng hợp hữu cơ Trong luận án này đã tiến hành tổng hợp có định hướng các dẫn xuất 2-(N-arylcacboxamidometylthio)-5-(axetamidoaryl)-1,3,4-oxadiazol bằng phản ứng của IVa-g với các tác nhân α-cloaxetnilit Theo tài liệu tham khảo, khi thực hiện phản ứng giữa 5-(4’-axetamidoaryl)-1,3,4-oxadiazol-2-thiol với một

số dẫn xuất -cloaxetanilit, trong dung môi dioxan, với nồng kiềm KOH~9%, nhiệt độ 800C, thời gian 2 giờ, tác giả Shah [96] cho rằng đã thu được 2-(N-arylcacboxamidometylthio)-5-(4’-axetamidoaryl)-1,3,4-oxadiazol-2-thiol (V) theo sơ đồ:

N O

N SCH2CONH

CH3COHN

R

N O

N SH

CH3COHN

NaOH, 800C ClCH2CONH

Trước tiên, đã tiến hành phản ứng giữa dẫn xuất 5-(3’-axetamidoaryl)-1,3,4-oxadiazol-2-thiol (IVa) với các tác nhân α-cloaxetanilit tương tự tài liệu [96] Phản ứng dự kiến xảy ra như sau:

+

N

O

N SCH2CONH

R

CH3COHN N

O

N SH

CH3COHN

NaOH, 800C ClH2COCHN

R

IVa

dioxan, 2 h

R = H(V.1a); 4-CH3 (V.1b); 4-Cl (V.1c); 4-COCH3 (V.1d); 3-NO2 (V.1e); 4-NO2(V.1f); 4-Br(V.1g)

Phản ứng kết thúc, sau khi xử lý, sản phẩm đã được xác định các hằng số hóa lý và phân tích cấu trúc

Trên phổ 1H-NMR, xuất hiện các tín hiệu cộng hưởng của các proton nhóm metyl δCH32,09 ppm; gốc aryl δAr-H- 7,3-8,02 và nhóm NH amit δNH-10,10-10,70 ppm Không thấy xuất

-1,99-hiện tín hiệu cộng hưởng của 2 proton trong nhóm SCH 2CO Trên phổ 13C-NMR, thiếu 2 nguyên tử cacbon so với công thức dự kiến Va Trên phổ MS, cho pic ion phân tử thiếu 74 đơn vị so với khối lượng phân tử của công thức dự kiến Va Phân tích nguyên tố không tìm thấy lưu huỳnh trong sản phẩm

Ví dụ, trên hình 2.14, 2.16 là phổ 1H-NMR và phổ MS của sản phẩm phản ứng giữa IVa với 4-brom-α-cloaxetanilit

Hình 2.14 Phổ 1 H-NMR của sản phẩm phản ứng giữa 5-(3’-axetamidoaryl)-1,3,4-oxadiazol-2-thiol với 4-brom--cloaxetanilit

Hình 2.16: Phổ MS của sản phẩm phản ứng giữa 5-(3’-axetamidoaryl)-1,3,4-oxadiazol-2-thiol với 4-brom--cloaxetanilit

Đã ghi phổ hai chiều HSQC, HMBC và sau khi phân tích tương tác của các nguyên tử, đã đề nghị hợp chất thu được không phải 2-(N-4”-bromarylcacboxamido metylthio)-5-(3’-axetamidoaryl)-1,3,4-oxadiazol có cấu trúc V mà là 5-(3’-axetamido- aryl)-2-(4”-bromarylamino)-1,3,4-oxadiazol có cấu trúc VIg:

N O

N NH

5-(4’-N O

N

NH Br

CH3COHN

VI.2f

Cách tốt nhất để chứng minh cấu trúc của sản phẩm là tiến hành tổng hợp ngược

2.3.2 Chứng minh cấu trúc của sản phẩm mục 2.3 bằng phương pháp tổng hợp ngược

Quá trình được thực hiện như sau: cho axetamidobenzoyl hidrazin tác dụng với bromarylisothioxianat trong dung môi etanol thu được thiosemicacbazit Sau đó oxi hoá đóng vòng thiosemicacbazit này bằng I2/KI trong môi trường kiềm theo phương pháp đã biết thu được 5-(4’-axetamidoaryl)-2-(4”-bromarylamino)-1,3,4-oxadiazol Quá trình phản ứng được mô tả trên sơ đồ sau:

NH Br

CH3COHN

NH NH O

và bằng 299-3000C, chứng tỏ hợp chất tổng hợp ngược và VI.2f là một

Như vậy, tác giả Shah [96] đã nhầm lẫn khi xác đ ịnh cấu trúc của sản phẩm, gắn độ chuyển dịch hoá học của 2 proton nhóm SCH2CO ở 2,9 ppm trên phổ 1H-NMR của sản phẩm thu được là một nhầm lẫn rất rõ ràng Tín hiệu của cac proton ấytrên thực tế, sau khi tổng hợp thành công các hợp chất 2-(N-arylcarboxamidometylthio) -5-(axetamidoaryl)-1,3,4-oxadiazol cộng hưởng ở vùng 4,29 - 4,39 ppm với hình dạng pic sắc nét Có lẽ thực hiện phản ứng trong dung dịch KOH tương đ ối đặc (~9%), tức có tỷ lệ mol lớn hơn tác nhân  18 lần, ở nhiệt độ 800C trong 2 giờ đã làm thủy phân liên k ết NH-CO của sản phẩm, hoặc phản ứng đã tiếp tục chuyển hóa thành sản phẩm khác

Tiếp tục thực hiện các phản ứng giữa (3’-axetamido)-(IVa), (4’-axetamido)- (IVb) và (4’-axetamido-2’-cloaryl)-1,3,4-oxadiazol-2-thiol (IVf) với các dẫn xuất α-cloaxetanilit thế trong điều kiện tương tự như trên, đã thu được 18 hợp chất 5-(axetamidoaryl)-2-(arylamino)-1,3,4-oxadiazol, trong đó có 7 hợp chất thuộc dãy VI.1a-g, 6 hợp chất thuộc dãy VI.2a-f và 5 hợp chất thuộc dãy VI.3a-e

5-Hiệu suất, một số hằng số hóa lý và các dữ kiện phổ IR, 1H-NMR và MS được trích trên bảng 2.6; 2.9

Bảng 2.6; 2.9 (trích) Hiệu suất, một số hằng số hóa lý,

phổ IR và 1 H-NMR của các hợp chất VI

Hiê ̣u suất,

%

Tnc, 0

C

IR (υ, cm-1

, KBr)

1H-NMR (DMSO-

Đã tiến hành tách các muối 5-(axetamidoaryl)-1,3,4-oxadiazol-2-thiolat rồi cho phản ứng với

-cloaxetanilit Cho 5-(axetamidoaryl)-1,3,4-oxadiazol-2-thiol tác dụng với dung dịch KOH 1% Điều chỉnh đến pH = 8-9 Sau đó, làm lạnh hỗn hợp b ằng đá muối, lọc thu muối kali thiolat Cho từ

từ -cloaxetanilit thế vào dung dịch muối kali oxadiazol-2-thiolat trong dioxan (hoặc DMF, THF)

Khuấy hỗn hợp tác nhân tỷ lệ mol 1 : 1 trong 2 giờ ở 800C Phản ứng xảy ra theo cơ chế SN2 như

mô tả trên sơ đồ sau:

O

N N

S

CH3CONH

R Cl

CH2CO NH R

CH3CONH

O

N N

SCH2CONH

V

Ví dụ, phân tích dữ kiện phổ của sản phẩm phản ứng giữa IVd với 4-clo--cloaxetanilit Trên phổ IR xuất hiện các cực đại hấp thụ đặc trưng cho dao động hoá trị của liên kết ν(NH)- 3335-3260, ν(=CH)-3074, ν(C=O)- 1669-1627 và ν(C-O-C)-1179-1144cm-1

; Trên phổ 1H-NMR của chất V.3c (hình 2.20), có tín hiệu cộng hưởng của các proton nhóm

δ(CH 3 CON)-2,06, nhân aryl δ(Ar)-7,06-7,63, nhóm δ(NHCOCH3)-10,20 và của nhóm δ(CH2CONH)-10,51, nhóm δ(OH)-10,13 ppm, và cuối cùng đã phát hiện tín hiệu singlet của nhóm δ(SCH 2CO) ở 4,30 ppm;

Trên phổ 13C-NMR xuất hiện đủ 18 nguyên tử cacbon Ngoài các tín hiệu của cacbon trong vòng benzen và dị vòng oxadiazol, trên phổ 13C-NMR còn xuất hiện các tín hiệu của cacbon nhóm

CH 2CO ở 36,7 ppm và nhóm SCH2CO cho tín hiệu ở 165,0 ppm;

Trên phổ MS (hình 2.22), xuất hiện pic ion phân tử [M]+ = 418, đúng bằng khối lượng phân tử của hợp chất có công thức dự kiến (V.3c) Sự xuất hiện pic ion đồng vị [M+2]+ có có cường độ bằng 0,35 cường độ pic ion phân tử đã chứng tỏ sự có mặt của clo trong phân tử các mảnh ion khác có số khối phù hợp với sơ đồ phân mảnh dự kiến

Hình 2.20 Phổ 1 H-NMR của hợp chất

2-(N-4”-cloarylcacboxamidometylthio)-5-(4’-axetamido-2’-hidroxiaryl)-1,3,4-oxadiazol (V.3c)

Hình 2.21 Phổ MS của hợp chất

2-(N-4”-cloarylcacboxamidometylthio)-5-(4’-axetamido-2’-hidroxiaryl)-1,3,4-oxadiazol (V.3c)

Như vậy, bằng cách tiến hành phản ứng giữa muối thiolat của các hợp chất thiol với α-cloaxetanilit đã tổng hợp thành công 26 các dẫn xuất 2-(N-arylcarboxamidometylthio)-5-(axetamidoaryl)-1,3,4-oxadiazol có cấu trúc V như mong muốn, trong đó có 9 dẫn xuất 2-(N-arylcacboxamidometylthio)-5-(4’-axetamido-2’-hidroxiaryl)-(V.3a-i), 9 dẫn xuất 2-(N-arylcacboxamidometylthio)-5-(4’-axetamido-2’-cloaryl)- (V.5a-i) và 8 dẫn xuất 2-(N-arylcacboxamidometylthio)-5-(4’-axetamido-2’-bromaryl)-1,3,4-oxadiazol (V.6a-h)

1,3,4-oxadiazol-2-Tuy nhiên, khi tiếp tục áp dụng phương pháp trên để tổng hợp các hợp chất có cấu trúc V khác từ các dẫn xuất 5-(axetamidoaryl)-1,3,4-oxadiazol-2-thiol thì không thành công Thực nghiệm cho thấy, chỉ các dẫn xuất 1,3,4-oxadiazol-2-thiol IV chứa nhóm NHCOCH3 ở vị trí số 4’ như IVb,

d, f, g là tạo được muối thiolat bền, còn các dẫn xuất IVa, c, e với nhóm NHCOCH3 ở vị trí 3’ hoặc 5’ thì muối thiolat không bền ở nhiệt độ thường, không thể tách ra để làm phản ứng với α-cloaxetanilit được

Như vậy, có thể thấy đây là một phản ứng phức tạp, tùy điều kiện tiến hành mà dẫn đến các sản phẩm khác nhau Để điều khiển phản ứng theo hướng mong muốn cần phải nghiên cứu một cách hệ thống

2.3.4 Nghiên cứu xác định cơ chế phản ứng giữa 5-(axetamidoaryl)-1,3,4-oxadiazol-2-thiol với các α-cloaxetanilit thế

Như đã thấy, tùy theo điều kiện mà phản ứng giữa các dẫn xuất oxadiazol và α-cloaxetanilit tạo thành hai sản phẩm; một là, sản phẩm mong muốn 2-(N-arylcacboxamidometylthio)-5-(axetamidoaryl)-1,3,4-oxadiazol (V); hai là, sản phẩm phân hủy 5-(axetamidoaryl)-2-(arylamino)-1,3,4-oxadiazol (VI) Vậy sản phẩm phân hủy được tạo thành theo con đường nào? Làm thế nào để điều khiển phản ứng đi theo hướng tạo thành sản phẩm mong muốn? Hai câu hỏi đặt ra đã thúc đẩy tác giả nghiên cứu xác định cơ chế để điều khiển phản ứng theo hướng tạo thành sản phẩm mong muốn

5-(axetamido-aryl)-1,3,4-Các dữ kiện thực nghiệm mục 2.3.3 cho thấy rằng, đầu tiên, phản ứng giữa IVa-f và các cloaxetanilit đã tạo thành sản phẩm chính là 2-(N-arylcacboxamidometylthio)-5-(axetamidoaryl)-1,3,4-oxadiazol cấu trúc V Sau đó, trong môi trường kiềm mạnh sản phẩm chính đã tiếp tục chuyển hoá tạo thành sản phẩm phân hủy 5-(axetamidoaryl)-2-(arylamino)-1,3,4-oxadiazol có cấu trúc VI Thật vậy, khi đun sản phẩm chính 2-(N-4”-bromarylcacboxamidometylthio)-5-(4’-axetamidoaryl)-1,3,4-oxadiazol (V.1h) trong dioxan với dung dịch kiềm KOH 9% trong 2 giờ ở 800C, đã thu được sản phẩm có nhiệt độ nóng chảy là 299-3000C với hiệu suất trên 40% Các dữ kiện phổ IR, 1H-

α-NMR và MS của sản phẩm cũng giống với phổ của oxadiazol (VI.2f) Hỗn hợp hai phần bằng nhau của hợp chất VI.2f với sản phẩm thu được từ phản ứng cũng cho nhiệt độ nóng chảy 299-3000C như hợp chất VI.2f tinh khiết Điều đó chứng tỏ sản phẩm thu được chính là VI.2f, tạo thành theo phản ứng trên sơ đồ sau:

5-(axetamidoaryl)-2-(4”-bromarylamino)-1,3,4-N

O

N SCH2CONH

5-(4’-N

O

N SCH2CONH

N

O

N S

CH3COHN

Br N

H2 Br

N

O

N SH

CH3COHN

Tương tự, khi cho anilin tác dụng với axetamidoaryl)-1,3,4-oxadiazol trong môi trường kiềm KOH 9%, nhiệt độ 800C, trong 2 giờ cũng chỉ thu được sản phẩm VI.2f, chứa gốc 4-bromarylamino đã có trong phân tử từ trước, mà không có sản phẩm VI.2a:

CH3COHN

N

H2

VI.2a

Như vậy, kết quả thu được chứng tỏ tác nhân tấn công không phải là dẫn xuất anilin tách ra

từ sản phẩm chính

Phương án thứ 2:

Có thể tác nhân kiềm tấn công nucleophin vào cacbon cacbonyl nhóm amit tạo ra anion anilinua mới sinh, với tính bazơ mạnh, anion anilinua tấn công cacbon vị trí 2 của vòng oxadiazol của oxadiazol-2-thioglycolat hay sản phẩm chính V.1h để tạo sản phẩm phân hủy cấu trúc VI, như biểu diễn ở sơ đồ dưới đây

N

O

N NH

4-V.1a

N O

N

CH3COHN S CH2C NH

O

N O

N NH

VI.2f

N O

N NH

CH3COHN

VI.2a

NH2Br

N O

N

C N O

Br

OH

N O

N

CH3COHN

S CH2

C N

Br

O

N O

N

COCH2S OH

N O

N

C N O

Cơ chế thế nucleophin n ội phân tử còn giải thích được ảnh hưởng của nhóm thế R trong cloaxetanilit Với những nhóm thế hút electron mạnh như NO2, điện tích âm sinh ra trên nguyên tử

α-N được giải toả vào vòng aryl và được bền hoá nhờ sự cộng hưởng (hình 2.23) Điều đó làm vô hiệu hóa tính nucleophin và khả năng tấn công nucleophin nội phân tử của anion N Do đó, ở điều kiện của Shah [96], nhiệt độ 70-800C, trong môi trường kiềm mạnh, phản ứng của 5-(axetamidoaryl)-1,3,4-oxadiazol-2-thiol với 4-nitro-α-cloaxetanilit vẫn tạo ra sản phẩm mong muốn

là 2-(N-4”-nitroarylcacboxamidomethylthio)-5-(axetamidoaryl)-1,3,4-oxadiazol có cấu trúc V, không có sản phẩm phân hủy 5-(axetamidoaryl)-2-(arylamino)-1,3,4-oxadiazol cấu trúc VI tạo thành

X N N

O SCH2CON N

O

O

CH3COHN

Hình 2.23 Sơ đồ giải toả điện tích trên nguyên tử N với R = NO 2

Ngược lại, các nhóm thế đẩy điện tử như CH3, OCH3 làm tăng mật độ electron lên nguyên tử

N, tăng cường khả năng t ấn công nucleophin nội phân tử, thúc đẩy sự chuyển hoá sản phẩm có cấu trúc V thành sản phẩm phân hủy có cấu trúc VI

X

V

N N

Việc xác định được cơ chế chuyển hoá sản phẩm chính cacboxamit cấu trúc V thành sản phẩm có cấu trúc VI là một thành công rất quan trọng, cho phép làm ch ủ quá trình công nghệ, điều khiển phản ứng theo hướng mong muốn

2.3.5 Khảo sát tìm điều kiện thích hợp để điều chế các dẫn xuất arylcacboxamidometylthio)-5-(axetamidoaryl)-1,3,4-oxadiazol

2-(N-Điều kiện nào quyết định hướng phản ứng giữa giữa IVa-g với các α-cloaxetanilit tạo thành sản phẩm mong muốn có cấu trúc V, hoặc sản phẩm phân hủy có cấu trúc VI? Việc xây dựng phương pháp chung, có độ lặp lại cần thiết để điều chế các hợp chất có cấu trúc V mong muốn đẫ thúc đẩy tác giả tiếp tục nghiên cứu tìm các điều kiện tối ưu cho phản ứng này

2.3.5.1.Khảo sát sự ảnh hưởng của nồng độ kiềm

Đã chọn 5-(5’-axetamido-2’-hidroxiaryl)-1,3,4-oxadiazol-2-thiol (IVe), và 4-brom-cloaxetanilit để khảo sát thí nghiệm này

-Quá trình được thực hiện như mô tả trên mục 2.3.1 Cho hỗn hợp 4-brom--cloaxetanilit và

5-(5’-axetamido-2’-hidroxiaryl)-1,3,4-oxadiazol-2-thiol (IVe) tỷ lệ mol 1:1 phản ứng trong các điều kiện cố định: thời gian phản ứng 2 giờ, nhiệt độ 800C; nồng độ KOH thay đổi từ 1, 2, 3, 5 và 10% Phản ứng kết thúc, sau khi xử lý, tất cả 5 trường hợp đều cho sản phẩm là 5-(5’-axetamido-2’-hidroxiaryl)-2-(4”-bromarylamino)-1,3,4-oxadiazol (VI.4g)

Thực hiện phản ứng của IVe với tất cả các dẫn xuất -cloaxetanilit khác đều cho kết quả tương tự, trừ 4-nitro--cloaxetanilit

Khi tiến hành phản ứng IVe với 4-nitro--cloaxetanilit thì thu được kết quả khác hẳn, sản phẩm là 2-(N-4”-nitroarylcarboxamidometylthio)-5-(4’-axetamido-2’-hidroxiaryl)-1,3,4-oxadiazol (V.4e) mong muốn Lặp lại phản ứng với nồng độ kiềm cao hơn (3 và 10%), đều thu được sản phẩm

có cấu trúc V.4e

Như vậy, ở 800

C, môi trường kiềm, phản ứng giữa -axetanilit và hidroxiaryl)-1,3,4-oxadiazol-2-thiol luôn tạo thành sản phẩm 5-(5’-axetamido-2’-hidroxiaryl)-2-(4”-arylamino)-1,3,4-oxadiazol (VI) Chỉ có 4-nitro--cloaxetanilit chứa nhóm hút điện tử mạnh cho sản phẩm có cấu trúc V Đây là phát hiện quan trọng, góp phần lý giải cơ chế phản ứng như đã đề cập ở phần trên

5-(5’-axetamido-2’-2.3.5.2 Khảo sát sự ảnh hưởng của nhiệt độ

Quá trình được thực hiện như mô tả trên mục 2.3.1., cố định tỉ lệ mol giữa các dẫn xuất 

-cloaxetanilit và 5-(axetamidoaryl)-1,3,4-oxadiazol-2-thiol (IVb,c,e) là 1:1, thời gian phản ứng là 2

giờ, nồng độ KOH 1% Nhiệt độ phản ứng thay đổi trong khoảng từ 30-1000C Kết quả cho thấy, khi hạ thấp nhiệt độ phản ứng xuống 30-400C, đã thu được 8 dẫn xuất 2-(N-arylcarboxamidometylthio)-5-(4’-axetamidoaryl)-1,3,4-oxadiazol (V.1a-h), 9 dẫn xuất 2-(N-arylcarboxamidometylthio)-5-(3’-axetamido-4’-metylaryl)-1,3,4-oxadiazol (V.2a-i) và 7 dẫn xuất 2-(N-arylcarboxamidometylthio)-5-(5’-axetamido-2’-hidroxiaryl)-1,3,4-oxadiazol (V.4a-g), là những sản phẩm có cấu trúc V, với hiệu suất 20-30% Khi tăng nhiệt độ lên 50-600C, hiệu suất các sản phẩm cấu trúc V tăng lên rõ rệt và đạt 60% ở 600C Tiếp tục tăng nhiệt độ lên 70-1000C, thu được các sản phẩm phân hủy có cấu trúc VI là 5-(5’-axetamido-2’-hidroxiaryl)-2-(4”-bromarylamino)-1,3,4-oxadiazol

Lặp lại các phản ứng trên với nồng độ KOH 2% cho thấy, đến 600C hiệu suất sản phẩm có cấu trúc V hầu như không tăng; đến 700C, chỉ thu được sản phẩm phân hủy có cấu trúc VI

Như vậy trong môi trường kiềm 1%, ở nhiệt độ 600C đã thu được sản phẩm có cấu trúc V mong muốn với hiệu suất cao nhất Do đó, nồng độ KOH 1% và nhiệt độ 600C được chọn để khảo sát các yếu tố tiếp theo

2.3.5.3.Khảo sát sự ảnh hưởng của thời gian phản ứng

Thực hiện phản ứng như miêu tả trong mục 2.3.1., cố định tỉ lệ mol giữa -cloaxetanilit và

IVb,c,e là 1:1, nồng độ kiềm KOH 1% và nhiệt độ phản ứng 600C Thời gian phản ứng biên thiên từ

2 đến 4 giờ Kết quả khảo sát cho thấy, thời gian 3 giờ cho hiệu suất V cao nhất Tuy nhiên sự chênh lệch hiệu suất giữa 2 giờ (60%) và 3 giờ (63%) là không nhiều, nên thời gian phản ứng 2 giờ được chọn làm làm điều kiện để khảo sát các điều kiện tiếp theo

2.3.5.4 Khảo sát sự ảnh hưởng của tỷ lệ các chất tham gia phản ứng

Thực hiện phản ứng như miêu tả trong mục 2.3.1., cố định nồng độ kiềm KOH 1%, nhiệt độ

600C, thời gian 2 giờ Tỉ lệ mol giữa -cloaxetanilit và IVb,c,e thay đổi lần lượt là 1:1; 1,5:1; 2:1 Kết quả khảo sát cho thấy, với tỷ lệ mol tương ứng là 2:1, sản phẩm 2-(N-

arylcarboxamidometylthio)-5-(5’-axetamido-2’-hidroxiaryl)-1,3,4-oxadiazol (V.1a-h), (V.2a-1) và (V.4a-g) thu được với hiệu suất cao nhất, đến 80%

Như vậy, sau khi tiến hành khảo sát các yếu tố ảnh hưởng đến phản ứng giữa các dẫn xuất (axetamidoaryl)-1,3,4-oxadiazol-2-thiol với α-cloaxetanilit, đã tìm được điều kiện thích hợp để điều chế các hợp chất 2-(N-arylcacboxamidomethylthio)-5-(axetamidoaryl)-1,3,4-oxadiazol (cấu trúc V) là:

2-(N-Như vậy, sau khi xác định dược cơ chế chuyển hóa của sản phẩm, đã làm chủ và điều khiển được quá trình phản ứng theo hướng mong muốn Bằng hai phương pháp, một là tách muối 5-(axetamidoaryl)-1,3,4-oxadiazol-2-thiolat rồi cho phản ứng với α-cloaxetanilit; hai là tiến hành phản ứng trong các điều kiện tối ưu, đã điều chế được 50 hợp chất mới thuộc 6 dãy 2-(N-arylcacboxamidometylthio)-5-(axetamidoaryl)-1,3,4-oxadiazol

2.3.5.5 Cấu trúc của các hợp chất 1,3,4-oxadiazol

2-(N-arylcacboxamidometylthio)-5-(axetamidoaryl)-Phổ IR

Phổ IR của các dẫn xuất 2-(N-arylcacboxamidometylthio)-5-(axetamidoaryl)-1,3,4-oxadiazol (V) có các cực đại hấp thụ đặc trưng cho dao động hóa trị của liên kết N-H trong vùng 3396-3186cm-1 Dao động hoá trị của C=O amit thường cho các cực đại hấp thụ trong vùng 1707-1620cm-1 với cường độ mạnh Trong phân tử các hợp chất V có hai nhóm C=O khác nhau, trong đó dao động C=O trong nhóm CH2CONH cho cực đại hấp thụ với bước sóng dài hơn

Có thể thấy rõ, mặc dù không liên kết trực tiếp với nhân aryl, nhưng C=O trong nhóm

CH2CONH cũng chịu ảnh hưởng của nhóm thế R Thật vậy, khi nhóm thế R đẩy electron (CH3, OCH3), cực đại hấp thụ đặc trưng cho liên kết C=O chuyển vào vùng sóng dài với số sóng khoảng

1680 và 1677cm-1 Ngược lại, nếu R là nhóm thế hút electron (NO2 ; COCH3 ; COOCH3) thì cực đại hấp thụ của liên kết CO (CH2CONH) xuất hiện ở vùng sóng ngắn từ 1706-1677cm-1

Kết quả phân tích phổ IR (Bảng 2.14-trích) của các hợp chất trong các dãy V.1 đến V.6 đều cho kết quả tương tự như trên

Nhân dị vòng oxadiazol có các cực đại hấp thụ đặc trưng cho dao động hoá trị của liên kết O-C trong khoảng 1284-1022cm-1, liên kết C=N 1620-1570cm-1 Dao động của nhóm C=N thường

C-bị lẫn với dao động của liên kết C=C trong vòng benzen, có cực đại hấp thụ trong vùng 1557cm-1.

1625-Ngoài ra, trên phổ IR còn xuất hiện các cực đại hấp thụ đặc trưng cho các nhóm thế X và R trong các nhân aryl Ví dụ, của hai dãy hợp chất V.3 và V.4, có cực đại hấp thụ ở vùng 3180-3150cm-1 đặc trưng cho dao động nhóm 2’-OH liên kết hidro nội phân tử

Bảng 2.14 (trích) Kết quả tổng hợp, một số hằng số vật lý và phổ IR của hợp chất arylcacboxamidometylthio)-5-(4’-axetamidoaryl) -1,3,4-oxadiazol (V.1a-h)

Phổ 1 H-NMR

Các proton cố định trong phân tử được đánh số như sau:

R 1'

2' 3'

4' 5' 6'

8' 9'

CH3COHN X

Số lượng proton nghi nhận được trên phổ hoàn toàn phù hợp với số lượng proton trong công thức phân tử Trên phổ 1H-NMR luôn xuất hiện singlet, sắc nhọn trong vùng 2,00-2,10 ppm tương ứng với H9’ Trên phổ 1

H-NMR của tất cả 50 hợp chất trong 6 dãy arylcacboxamidometylthio)-5-(axetamidoaryl)-1,3,4-oxadiazol đều xuất hiện tín hiệu dạng singlet

2-(N-trong vùng 4,30-4,41 ppm, đặc trưng cho cộng hưởng của proton H9” 2-(N-trong nhóm SCH 2CO

Hai proton proton H7’ và H7” trong hai nhóm NH cho tín hiệu cộng hưởng trong vùng 11,71 ppm Cộng hưởng của proton H7” xuất hiện ở vùng trường yếu hơn Trong cùng một dãy, proton H7’ thường có độ chuyển dịch hoá học cố định hoặc biến thiên trong phạm vi hẹp Ví dụ, trong dãy 2-(N-cacboxamidoaryl metylthio)-5-(4’-axetamidoaryl)-1,3,4-oxadiazol (V.1), độ chuyển dịch hoá học của H7’ xuất hiện trong khoảng 10,24-10,26 ppm Trong khi đó, tín hiệu của H7” bị ảnh hưởng bởi bản chất và vị trí của các nhóm thế R Do đó, nếu R là nhóm đẩy electron (CH3, OCH3) và ở vị trí para, độ chuyển dịch hoá học của H7” sẽ dịch chuyển về phía trường mạnh hơn

9,40-Ngược lại, nếu R là nhóm hút electron (NO2, COCH3, COOCH3, COOC2H5) độ chuyển dịch hoá học chuyển dịch về phía trường yếu

Trên hình 2.26 là phổ 1H-NMR của hợp chất2-(N-4”-metylarylcacboxamido axetamidoaryl)-1,3,4-oxadiazol (V.1b) Dễ dàng nhận thấy độ chuyển dịch hoá học của δ(H7’) và δ(H7”) tương ứng là 10,26 ppm và 10,30 ppm Trên hình 2.27 là phổ 1

metylthio)-5-(4’-H-NMR của

2-(N-4”-nitroarylcacboxamidometylthio)-5-(4’-axetamidoaryl)-1,3,4-oxadiazol (V.1f) Với nhóm thế p-NO2hút electron mạnh, nhưng độ chuyển dịch hoá học của H7’ hầu như không thay đổi (10,26 ppm); trong khi δ(H7”) bị chuyển dịch về phía trường yếu (10,99 ppm) Điều đó, có thể giải thích là do

nhóm R = p-NO2 có sự liên hợp thẳng với nhóm NH và có ảnh hưởng đáng kể đến độ chuyển dịch hoá học của H7” Có thể thấy, vị trí của nhóm thế R cũng ảnh hưởng đến độ chuyển dịch của H7”

Hai hợp chất V.1e và V.3e, có R là m-NO2, không có sự liên hợp thẳng với NH nên tín hiệu cộng hưởng của proton H7” chuyển về phía trường thấp ít hơn so với khi NO2 ở vị trí para-

Khi đưa thêm nhóm thế khác X = 2-OH (V.3); 2-Cl (V.5); 2-Br (V.6) vào nhân aryl (Ar’), các proton này trở nên không tương đương Khi đó H3’ chỉ chịu sự tương tác xa của H5’ tạo nên pic dạng doublet với hằng số tương tác 4J2,0 Hz H6’chịu sự tương tác gần của H5’ nên trên phổ xuất hiện pic doublet với hằng số tương tác 3J = 8,5-8,7 Hz Trong khi đó, proton H5’ vừa chịu sự tương

tác xa của H3’ vừa chịu sự tương tác gần của H6’ nên cho tín hiệu dạng doublet-doublet với hằng

số tương tác 3J = 8,5-8,7 Hz và 4J = 1,8-2,0 Hz

Với vòng Ar”, tuỳ thuộc vào vị trí của nhóm thế R mà xuất hiện các tín hiệu cộng hưởng khác

nhau của các proton Hầu hết các nhóm thế R đều ở vị trí para (trừ chất V.1e và V.3e, R = m-NO2),