slide thuyết trình tiểu luận cá NHÂN hóa điều TRỊ UNG THƯ

Ảnh hưởng của các yếu tố di truyền đến đáp ứng thuốc hưởng của kiểu gen đến dược động học của thuốc Anh hưởng của kiểu gen đến chuyển hóa của thuốc: Kiểu gen có ảnh hưởng đến chuyển hóa

o o o

Thành viên

• Hà Văn Hoàng Thiện Đức

• Nguyễn Thị Thùy Dung

• Huỳnh Văn Được

• Phan Thị Huyền Trang

• Nguyễn Thị Xuân Trang

1 ĐẶT VAN ĐE

Ung thư vẫn là một trong những kẻ thù lớn nhất đối vớisức khỏe của chúng ta trong thế kỷ 21 Trong những năm gần

o

đây, tỷ lệ mắc ung thư trên thế giới đang có xu hướng tăng

nhanh và đáng báo động.Chính vì vậy, việc điều trị ung thư

đang là vấn đề rất được quan tâm hiện nay

Tài liệu tham khảo: 0769-1

https://link.springer.com/book/10.1007/978-1-4419-o 9 , ,

Hiện nay, xu hướng “cá thể hóa” trong y học đang trở thành mô hình mới đầy triển vọng làmthay đổi quan điểm, nhận thức và cách tiếp cận về y học hiện đại trên thế giới và cá thể hóa điều trị

đã đạt được những thành tựu lớn trong điều trị một số bệnh, đặc biệt là ung thư

Tài liệu tham khảo: https://link.springer.com/book/10.1007/978-1-4419-0769-1

1 ĐẶT VẤN ĐỀ

2 GIỚI THIỆU CHUNG VỀ CÁ THỂ HÓA ĐIỀU TRỊ

Cá thể hóa điều trị là gì?

Cá thể hóa điều trị là sử dụng các biện pháp điều trị phù hợp đặc

điểm bệnh lý của từng bệnh nhân riêng biệt

Y học cá thể hóa là một tiến bộ trong y học với các nguyên tắc

điều trị: “Đúng người bệnh , đúng thuốc, đúng liều, và vào đúng (8^

thời điểm”

o

Tài liệu tham khảo: http://hoinoitiethue.com/y-hoc-ca-the-hoa-trong-benh-ung-thu/

THIỆU CHUNG VE CÁ THE HOA ĐIEU

di truyền trên tế bào ung thư và tế bào thường, bác sĩ có thể thay đổi cách thức điềutrị phù hợp với nhu cầu của từng bệnh nhân

Tài liệu tham khảo:

https://www.cancer.net/navigating-cancer-care/how-cancer-treated/personalized-and-targeted-therapies/what-personalized-cancer-medicine

Kế hoạch sàng lọc và chữa trị ung thư dựa vào y học cá thể

bao gồm:

•Tìm ra nguy cơ măc ung thư của một người và chọn lựa các

phương pháp sàng lọc để giảm thiểu rủi ro

•Tìm ra phương pháp điều trị thích hợp, hiệu quả và ít tác dụng

phụ cho bệnh nhân

•Dự đoán nguy cơ tái phát của ung thư

IỚI THIỆU CHUNG VỀ CÁ THỂ HÓA ĐIỀU TRỊ

Tài liệu tham khảo: therapies/what-personalized-cancer-medicine

ơ SINH HỌC CỦA CÁ THÊ HỎA TRONG ĐIỀU TRI

“Một vùng ADN có thê được biêu hiện đê tạo ra một sản phâm cuôi cùng có chức

năng, sản phâm

đó có thê là một chuỗi polypeptid hay phân tử ARN”

3.1.1 Khái niệm gen

o

.1 Biêu hiện gen

5'

3'

5' Phiên mã

3'

3.1 Khái niệm gen và gen đa hình

3.1.1 Đa hình gen và đột biến gen

Đột biến ADN được chia thành một số nhóm chính: đột biến gen, đột biến cấu trúc nhiễm sắc thể và

đột biến số lượng bản sao:

• Đột biến số lượng bản sao gây nhiều loại bệnh di truyền bao gồm ung thư

• Đột biến cấu trúc nhiễm sắc thể làm thay đổi mức độ biểu hiện của protein mà gen mã hóa

• Đột biến điểm chia thành hai nhóm lớn là đột biến thay thế cặp nucleotid và mất hoặc thêm cặp nucleotid:

• Đột biến thay thế cặp nucleotid: dẫn đến protein mất chức năng

• Thêm hay mất cặp nucleotid: dịch mã sai nghĩa trầm trọng làm protein tạo ra bị mất chức năng

Đa hình gen là các dạng biến thể ADN được phát hiện với tỉ lệ trên 1% trong quần thể Các đa hình

gen khác nhau có thể ảnh hưởng theo cách khác nhau đến cấu trúc và chức năng của protein mà gen mãhóa

CƠ Sơ SINH HỌC CỦA CÁ THÊ HÓA

TRONG ĐIỀU TRI

3.2 Ảnh hưởng của các yếu tố di truyền đến đáp ứng thuốc

Dược lý di truyền (pharmacogenetics) là một lĩnh vực nghiên cứu về mối liên quan giữa

kiểu gen của các cá thể riêng biệt với khả năng đáp ứng với thuốc của từng cá thể

o

2 Ảnh hưởng của các yếu tố di truyền đến đáp ứng thuốc

hưởng của kiểu gen đến dược động học của thuốc

Anh hưởng của kiểu gen đến chuyển hóa của thuốc:

Kiểu gen có ảnh hưởng đến chuyển hóa thuốc thông qua việc làm thay đổi kiểu hình của các protein tham

gia vào chuyển hóa thuốc

Hệ enzym Cytochrome (CYP) đóng vai trò chính trong chuyển hóa thuốc

Đây chính là tiền đề để cá thể hóa điều trị trên các nhóm bệnh nhân riêng biệt

Ảnh hưởng của kiểu gen đến hấp thu, phân bố và thải trừ thuốc:

Các protein vận chuyển đóng vai trò quan trọng trong hấp thu, phân bố,

chuyển hóa và thải trừ của nhiều thuốc

Sự đa hình gen mã hóa các protein này sẽ làm thay đổi chức năng của các protein vận chuyển và kết quả làthay đổi đáp ứng thuốc

3.2 Ảnh hưởng của các yếu tố di truyền đến đáp ứng thuốc

3.2.2 Ảnh hưởng của kiểu gen đến dược lực học của thuốc

o Phần lớn đích của các thuốc hiện nay có bản chất là protein Do đó, sự thay đổi kiểu gen mã hóaprotein đích có thể làm thay đổi đáp ứng của thuốc +

CƠ SỞ SINH HỌC CỦA CÁ THỂ HÓA

TRONG ĐIỀU TRỊ

3.2 Chỉ dấu sinh học

o 3.2.1 Khái niệm chỉ dấu sinh học:

Một đặc tính phân tử giúp đo lường và đánh giá quá trình sinh học bình thường của cơ thể,quá trình bệnh lý hoặc đáp ứng dược học với các can thiệp điều trị”

3.2 Chỉ dấu sinh học

Chỉ dấu sinh học trong ung thư

Chỉ dấu sinh học trong ung thư là một phân tử sinh học được tạo ra bởi tế bào ung thư hoặc các

° , Ẳ 7 ,

mô bình thường của cơ thê đáp ứng với ung thư

Chỉ dấu sinh học trong ung thư được quan tâm là chỉ dấu sinh học dược lực học và chỉ dấu sinhhọc dược động học

Chỉ dấu sinh học dược lực học giúp phân biệt những bệnh nhân có thê có đáp ứng tốt với liệupháp điều trị và những bệnh nhân có đáp ứng kém hoặc không đáp ứng

o Chỉ dấu sinh học dược động học giúp lựa chọn liều dùng phù hợp của thuốc trên bệnh nhân

CƠ SỞ SINH HỌC CỦA CÁ THỂ HÓA

TRONG ĐIỀU TRỊ

3.2 Chỉ dấu sinh học

o 3.2.2 Chỉ dấu sinh học liên quan dược dộng học của thuốc ung thư:

• Chỉ dấu sinh học liên quan đến quá trình chuyển hóa thuốc pha 1

• Chỉ dấu sinh học ung thư trong chuyển hoá thuốc pha 2

3.2.3

Ơ Sơ SINH HỌC CUA CÁ THÊ HỎA

TRONG ĐIỀU TRI

3.2 Chỉ dấu sinh học

• Chỉ dấu sinh học dược lực học là gen mã hóa cho đích tác dụng của thuốc

• 3.2.3.2.Các chỉ dấu sinh học khác liên quan đến protein tham gia vào con đường truyền tín hiệu củađích tác dụng

Kết luận : Sự thay đổi biểu hiện của protein đích và các gen mã hóa cho Protein gián tiếp tham gia quá

trình truyền tin của tế có thể trực tiếp ảnh hưởng đến tác dụng của thuốc, làm thuốc giảm tác dụng hoặcthậm chí gây kháng thuốc

4 ỨNG

DỤNG LÂM

SÀNG TRONG CÁ THỂ HÓA TRONG ĐIỀU TRỊ UNG THƯ

o

Liệu pháp nhăm mục tiêu

4.1 Khái niệm:

Nguyên tắc cơ bản làm nền tảng cho khái niệm liệu pháp điều trị ung thư được cá nhân hóa là sự khôngđồng nhất về bộ gen đáng kể tồn tại giữa các khối u, ngay cả những khối u xuất phát từ cùng một mô có nguồngốc, và những khác biệt này có thể đóng một vai trò quan trọng trong việc xác định khả năng đáp ứng lâm sàngvới điều trị các đại lý cụ thể

Vì thế phương pháp này sử dụng thuốc để nhắm mục tiêu các gen và protein cụ thể có liên quan đến sựphát triển và tồn tại của tế bào ung thư

Liệu pháp nhăm mục tiêu

4.2 Các liệu pháp nhắm mục tiêu:

• Kháng thể đơn dòng

• Thuốc có trọng lượng phân tử nhỏ

• Liệu pháp cảm ứng quá trình apoptosis

• Liệu pháp bất khả thi khối u

Apoptosis QUY TRÌNH Tự HUÝ DIẸT CÙA TÉ BÀO THEO CHUÔNG TRÌNH

Té bão binh thướng

Tế bào co lại Chát nhiễm sác cô đặc tối đa

Liệu pháp nhăm mục tiêu

4.3 Ví dụ về liệu pháp nhắm mục tiêu:

UNG THƯ VÚ: Phác đồ trị liệu phụ thuộc vào:

• Trạng thái thụ thể hormone (ER,PR), trạng thái HER2

• Các giai đoạn của khối u

• Tuổi, sức khỏe chung, tình trạng mãn kinh và sở thích của bệnh nhân

• Sự hiện diện của các đột biến đã biết trong gen ung thư vú di truyền, chẳng hạn như BRCA1 hoặcBRCA2

Liệu pháp nhăm mục tiêu

4.3 Ví dụ về liệu pháp nhắm mục tiêu:

a) Hormone thụ thể dương tính

Ung thư vú biêu hiện thụ thê estrogen (ER) hoặc thụ thê progesterone (PR) được gọi là “dươngtính với thụ thê hormone”.

Những loại thuốc giúp ngăn chặn các thụ thê estrogen:

• Tamoxifen

• Fulvestrant

Tài liệu tham khảo: https://www.vinmec.com/vi/ung-buou-xa-tri/thong-tin-suc-khoe/lieu-phap-hormone-trong-dieu-tri-ung-thu-vu

c) Thuốc điều trị phụ thuôc vào giai đoạn của khối u:

Đối với giai đoạn di căn: Việc điều trị hiệu quả phụ thuộc vào nhiều yếu tố bao gồm: loại ung thư vú,mức độ lan rộng của ung thư và những phương pháp điều trị đã được sử dụng

Liệu pháp nhăm mục tiêu

Tài liệu tham khảo: https://www.cancer.net/cancer-types/breast-cancer-metastatic/types-treatment

4.3 Ví dụ về liệu pháp nhắm mục tiêu:

c) Thuốc điều trị phụ thuôc vào giai đoạn của khối u:

+) Đối với bệnh nhân ung thư vú dương tính với HER2 di căn: sử dụng 1 số loại thuốc sau kết hợp với

Tài liệu tham khảo: https://www.cancer.net/cancer-types/breast-cancer-metastatic/types-treatment

o

4.3 Ví dụ về liệu pháp nhắm mục tiêu:

c) Thuốc điều trị phụ thuôc vào giai đoạn của khối u:

+) Liệu pháp nhắm mục tiêu cho những người có đột biến gen

BRCA1 hoặc BRCA2

• Nhiệm vụ của gen BRCA trong cơ thể: sửa chữa các DNA bị hư hỏng và hoạt động để ngăn chặn sựphát triển của khối u

• Ung thư vú di căn dương tính với thụ thể hormone, HER2 âm tính có đột biến gen BRCA1 hoặcBRCA2

• Ung thư vú thể ba âm tính di căn có đột biến gen BRCA1 hoặc BRCA2 và những người trước đó

o

Liệu pháp nhăm mục tiêu

đã được điều trị bằng hóa trị liệu

• Olaparib và Talazoparib

Tài liệu tham khảo: https://www.cancer.net/cancer-types/breast-cancer-metastatic/types-treatment

o

5 ƯU ĐIỂM & HẠN CHẾ

Ưu điểm:

• Phương pháp điều trị cụ thể và hiệu quả -> cải thiện tiên lượng cho

• Sử dụng liều lượng thuốc phù hợp trên từng cá nhân -> bệnh nhân đạt lợi ích tối đa của thuốc với tác dụngphụ tối thiểu

• Giảm thiểu các đơn thuốc sai sót nhờ giảm thời gian cần để xác định các loại thuốc hiệu quả cho từng bệnhnhân

• Phát hiện và phòng ngừa sớm bệnh tật nhờ công nghệ giải trình tự gen có thể phát hiện các gen có tínhnhạy cảm với các bệnh lý

Tài liệu tham khảo: https://www.news-medical.net/health/Is-Personalized-Medicine-the-Future-of-Healthcare.aspx

• Vấn đề đạo đức về quyền riêng tư của bệnh nhân: bảo mật thông tin di truyền

• Vấn đề trong lĩnh vực pháp lý: các điều luật cần được xem xét lại vì chúng hiện chưa được áp dụng chothuốc điều trị cá nhân hóa

• Các thử nghiệm về di truyền có thể gây tốn kém và cần có thời gian

• Thuốc điều trị cá nhân nên sẽ không có sẵn cho tất cả các căn bệnh ung thư

Tài liệu tham khảo: https://www.news-medical.net/health/Is-Personalized-Medicine-the-Future-of-Healthcare.aspx

ĐIEM & HẠN CHE

Hạn chê:

•

6 TIỀM NĂNG TƯƠNG LAI

Thuốc điều trị ung thư được cá nhân hóa có thể giúp điều trị ung thư hiệu quả hơn, ít tác dụng phụ hcNhưng vẫn còn một số thách thức Bao gồm:

• Y học cá thể không được áp dụng với tất cả các loại ung thư

Một vài phương pháp mới chỉ đang ở giai đoạn thử nghiệm lâm sàng và chưa được đưa vào hướng dđiều trị chuẩn

Việc xét nghiệm di truyền cho bệnh nhân và các khối u của họ có thể mất thời gian và chi phí cao,thường không được bảo hiểm chi trả Bệnh nhân phải đợi lâu hơn để nhận được phương pháp điều trị đư

cá nhân hóa

Thêm vào đó, một vài liệu pháp y học cá thể, ví dụ như liệu pháp nhắm đích có thể rất đắt đỏ

Tài liệu tham khảo: https://nhandan.vn/tin-tuc-y-te/gan-200-ca-ung-thu-duoc-ung-dung-tri-tue-nhan-tao-thanh-cong-329636

6 TIỀM NĂNG TƯƠNG LAI

Y học cá thể hóa là một hướng tiếp cận mới trong điều trị ung thư Các bác sĩ vẫn chưa biết hết vềnhững biến đổi di truyền xảy ra trong tế bào ung thư Họ cũng chưa biết được cơ chế hoạt động củanhững phương pháp điều trị này Một thuốc nhắm đích có thể không có hiệu quả hoặc không duy trìhiệu quả dài như kỳ vọng

Tài liệu tham khảo: https://nhandan.vn/tin-tuc-y-te/gan-200-ca-ung-thu-duoc-ung-dung-tri-tue-nhan-tao-thanh-cong-329636

6 TIỀM NĂNG TƯƠNG LAI

Mặc dù vẫn còn có nhiều hạn chế nhất định , nhưng y học cá thể hóa vẫn mở ra một niềm hy vọngmới trong điều trị một số loại ung thư cho bệnh nhân

Hiện tại Hệ thống IBM Watson for Oncology đã và đang tiếp tục đi theo việc điều trị theo y học

cá thể hóa Phần mềm trí tuệ nhân tạo IBM Watson for Oncology có giá trị tư vấn, hỗ trợ bác sĩ chuyênngành ung thư lựa chọn phác đồ điều trị ung thư tiên tiến, phù hợp, hiệu quả cho người bệnh

Tài liệu tham khảo: https://nhandan.vn/tin-tuc-y-te/gan-200-ca-ung-thu-duoc-ung-dung-tri-tue-nhan-tao-thanh-cong-329636

o o o

Cá thể hóa điều trị và cá thể hóa điều trị trong ung thư

Cá thể hóa điều trị: sử dụng các biện pháp điều trị phù hợp đặc điểm bệnh lý của từng bệnh nhân riêng biệt.

Nguyên tắc điều trị: “Đúng người bệnh , đúng thuốc, đúng liều, và vào đúng thời điểm”

Cá thể hóa điều trị trong ung thư giúp bác sĩ hiểu về hệ di truyền của bệnh nhân và

khối u của họ phát triển như thế nào Với những thông tin này, bác sĩ có thể tìm được

cách để ngăn ngừa, sàng lọc và đưa ra phác đồ điều trị hiệu quả hơn.

Bằng các xét nghiệm di truyền trên tế bào ung thư và tế bào thường, bác sĩ có thể thay

đổi cách thức điều trị phù hợp với nhu cầu của từng bệnh nhân.

ĐẶT VẤN ĐỀ

Đột biến gen

Đột biến sô lượng bản sao gây nhiều loại bệnh di truyền bao gồm ung thư

Đột biến cấu trúc nhiễm sắc thể làm thay đổi mức độ biểu hiện của protein mà gen

mã hóa.

Đột biến điểm chia thành hai nhóm lớn là đột biến thay thế cặp nucleotid và mất hoặc

thêm cặp nucleotid.

Đột biến thay thế dẫn đến protein mất chức năng

Thêm hay mất :dịch mã sai nghĩa trâm trọng làm protein tạo ra bị mất chức năng

Đa hình gen là các dạng biến thể ADN được phát hiện với tỉ lệ trên 1% trong quân thể.

Các

đa hình gen khác nhau có thể ảnh hưởng theo cách khác nhau đến cấu trúc và chức năng

Biêu hiện gen

5'

3'

A Ảnh hưởng của các yếu tố di truyền liên quan đến đáp ứng thuốc

', Ảnh hưởng của kiểu gen đến dược động học của thuốc

nh hưởng của kiểu gen đến chuyển hóa của thuốc

Kiểu gen có ảnh hưởng đến chuyển hóa thuốc thông qua việc làm thay đổi kiểu hình của các protein tham gia vào

chuyển hóa thuốc

Hệ enzym Cytochrome (CYP) đóng vai trò chính trong chuyển hóa thuốc Đây chính là tiền đề để cá thể hóa

điều trị trên các nhóm bệnh nhân riêng biệt.

• Các protein vận chuyển đóng vai trò quan trọng trong hấp thu, phân bố, chuyển hóa và thải trừ của nhiều thuốc.

• Sự đa hình gen mã hóa các protein này sẽ làm thay đổi chức năng của các protein vận chuyển và kết quả là thay đổi đáp

ứng thuốc.

2, Ảnh hưởng của kiểu gen đến dược lực học của thuốc

• Phần lớn đích của các thuốc hiện nay có bản chất là protein Do đó, sự thay đổi kiểu gen mã hóa

protein đích có thể làm thay đổi đáp ứng của thuốc.

Chỉ dấu sinh học dược lực học giúp phân biệt những bệnh nhân có thể có đáp ứng tốt với liệu pháp

điều trị và những bệnh nhân có đáp ứng kém hoặc không đáp ứng.

Chỉ dấu sinh học dược động học giúp lựa chọn liều dùng phù hợp của thuốc trên bệnh nhân

lược lực

Thuốc nào

’ Bền trị/ khõní điều trị /

Dự phòng ung thư

Các phương pháp điều trị truyền thống: phẫu thuật, xạ trị, liệu pháp hormon,

điều biến miễn dịch

Không điều tnj theo doi vả quan sát

Điẽutrị

Chỉ dấu sinh

Đơn ỉrị liệu jệu pháp phân

Trị liệu phối hơp

Chỉ dấu sinh học trong ung thư là một phân tử sinh học được tạo

ra bởi tế bào ung thư hoặc các mô bình thường của cơ thể đáp ứng

với ung thư.

Chỉ dấu sinh học trong ung thư được quan tâm là chỉ dấu sinh học

dược lực học và chỉ dấu sinh học dược động học.

Chỉ dấu sinh học liên quan dược dộng học của thuốc ung thư

Chỉ dấu sinh học liên quan đến quá trình chuyển hóa thuốc pha 1 Chỉ dấu sinh học ung thư trong chuyển hoá thuốc pha 2

hướng phân

o tử đích

o Chỉ dấu sinh học dược lực học là gen mã hóa cho đích tác dụng của thuốc +

o Các chỉ dấu sinh học khác liên quan đến protein tham gia vào con đường truyền tín hiệu của đích tác dụng.

Kết luận : Sự thay đổi biểu hiện của protein đích và các gen mã hóa cho Protein gián tiếp tham gia

quá trình truyền tin của tế có thể trực tiếp ảnh hưởng đến tác dụng của thuốc, làm thuốc giảm tác dụng

hoặc thậm chí gây kháng thuốc.

o o

B Chỉ dấu sinh học