Bài giảng miễn dịch học thú y chương 7

Đáp ứng miễn dịch không đặc hiệu hay đáp ứng miễn dịch tự nhiên • Đây là khả năng tự bảo vệ của động vật, nó xuất hiện ngay từ khi động vật mới sinh ra, các cơ quan và các tếbào miễn dịc

(Veterinary Immunology )

Chương 7

đáp ứng miễn dịch

và điều hòa đáp ứng miễn dịch

I Quá trỡnh đáp ứng miễn dịch

1 Khái niệm chung

• Khi KN xâm nhập vào cơ thể, cơ thể sẽ huy động hệ thốngmiễn dịch sản sinh KT đặc hiệu để loại trừ KN

II Các loại đáp ứng miễn dịch

Có hai loại đáp ứng miễn dịch:

a Đáp ứng miễn dịch không đặc hiệu hay đáp ứng miễn

dịch tự nhiên

• Đây là khả năng tự bảo vệ của động vật, nó xuất hiện

ngay từ khi động vật mới sinh ra, các cơ quan và các tếbào miễn dịch có thể đáp ứng chống lại bất kỳ loạikháng nguyên nào xâm nhập

• Có thể tóm tắt quá trỡnh đáp ứng miễn dịch tự nhiên bao

gồm:

 Hàng rào vật lý: da, niêm mạc

 Hàng rào hoá học: độ chua, lyzozim, interferon, bổ thể,

protein

 Hàng rào tế bào: thực bào

 Hàng rào thể chất

 Viêm không đặc hiệu

b Đáp ứng miễn dịch đặc hiệu: Bao gồm hai kiểu

 Kiểu dịch thể

• Khi kháng nguyên kích thích, cơ thể biệt hóa nhóm tế bào lympho B để sản xuất kháng thể dịch thể đặc hiệu.

• Kháng thể này l-u thông trong máu và thể dịch, khi kháng nguyên xâm nhập vào lần sau chúng sẽ kết hợp đặc hiệu và làm mất tác dụng của kháng nguyên.

• Đa số miễn dịch chống vi khuẩn và miễn dịch chống virus đều diễn ra theo kiểu này.

 Kiểu đáp ứng miễn dịch qua trung gian tế bào

• Kháng nguyên kích thích cơ thể và biệt hóa nhóm

• Đáp ứng miễn dịch qua trung gian tế bào th-ờng gây ra các biểu hiện bệnh lý nh-: dị ứng, quá mẫn, phản ứng loại thải mảnh ghép

III Các giai đoạn của quá trỡnh đáp ứng miễn

dịch đặc hiệu:

 Giai đoạn 1

 Là giai đoạn phát sinh, phát triển và thành thục của các

tế bào có thẩm quyền miễn dịch

 Cùng với sự hoàn thiện các cơ quan có thẩm quyền miễn

dịch, các tế bào nguồn từ tủy x-ơng đ-ợc sinh ra sẽ pháttriển thành nguyên bào lympho, nguyên đại thực bào vànguyên bào máu

 Nguyên bào lympho di tản xuống tuyến ức và túi

Fabricius hoặc các cơ quan t-ơng đ-ơng

 ở tuyến ức

 TB đ-ợc huấn luyện và tr-ởng thành gọi là các tế bào

lympho phụ thuộc tuyến ức hay lympho T

 Các lympho T xuất hiện các dấu ấn màng (CD) khác

nhau và tiếp thu sự huấn luyện miễn dịch gồm có khả

năng nhận biết kháng nguyên và khả năng phân biệt kháng nguyên của mỡnh (MHC) với kháng nguyên lạ.

 Cuối thời kỳ chỉ còn lại 5% số tế bào lympho tồn tại gồmhai loại:

Lympho T có dấu ấn CD8 và Lympho T có dấu ấn CD4

 TB tiếp tục tr-ởng thành ở ngoài khu vực tuyến ức (máu

và các cơ quan lympho ngoại vi) và sẵn sàng tiếp nhậnkháng nguyên để trở thành các lympho T mẫn cảm

 ở túi Fabricius và các cơ quan t-ơng đ-ơng

 Các tế bào tiền lympho đ-ợc huấn luyện thành tế bào B gốc, rồi thành tiền B sau đó chuyển sang dòng lympho B chín.

 Trong quá trỡnh đó trên bề mặt tế bào B cũng xuất hiện các dấu

 Giai đoạn 2: giai đoạn nhận diện KN

a) Với kháng nguyên phụ thuộc tuyến ức:

 Khi kháng nguyên xõm nhập vào cơ thể KN sẽ được

cỏc tế bào đại thực bào bao võy bắt nuốt và phõn cắtthành những peptit nhỏ có chứa nhóm quy định khángnguyên rồi giới thiệu lên bề mặt để các tế bào có thẩmquyền miễn dịch có thể nhận biết đ-ợc

• Những tế bào có khả năng giới thiệu kháng nguyên vớicác tế bào có thẩm quyền miễn dịch đ-ợc gọi là các tếbào trỡnh diện kháng nguyên (APC - Antigen PresentingCell) Có 2 loại tế bào APC:

. Tế bào trỡnh diện kháng nguyên có MHC lớp II

 Đ-ợc thấy nhiều là tế bào lympho B, các tế bào

Monocyte, đại thực bào, tế bào langerhans ở da, tế bào tua trong hạch và tuyến ức, tế bào nội mạc mạch máu

và tế bào biểu mô ruột non

 Đối với những kháng nguyên phụ thuộc tuyến ức (vi sinhvật, protein ) từ ngoài xâm nhập vào, chúng có phân tửl-ợng lớn không thể trỡnh diện ngay cho các tế bào có thẩmquyền miễn dịch đ-ợc, mà phải thông qua các tế bào APC

 Tại APC các kháng nguyên này đ-ợc phõn cắt thành cácpeptit có khoảng 10 axit amin đó là các Epitop, khi đóchúng sẽ kết hợp với các phân tử MHC lớp II của tế bàotrỡnh diện kháng nguyên rồi đ-ợc đ-a lên bề mặt tế bào đểgiới thiệu với các tế bào có thẩm quyền miễn dịch

 Các tế bào lympho T sẽ tiếp xúc với APC, nhờ có TCR, lympho T sẽ gắn chặt vào phần siêu kháng nguyên,

đồng thời phân tử CD4 sẽ nhận ra MHC lớp II của cơ thể, các phân tử bám dính trên bề mặt tế bào lympho T

và các tế bào APC hoàn thiện mối t-ơng tác này.

 CD2, LFA1 (Lymphocyte Function Associated) của Th

 ICAM (Intercellular Adheson Molescule) của APC.

 Tín hiệu kháng nguyên đ-ợc chuyển vào trong và hoạt hóa tế bào T cũng nh- tế bào APC, nh- thế kháng nguyên đã đ-ợc nhận diện.

 Tế bào trỡnh diện kháng nguyên có phân tử

MHC lớp I

 Đó là phần lớn các tế bào có nhân gồm tế bào lympho B,

T, các bạch cầu đa nhân, tiểu cầu, tế bào của phần lớn các cơ quan.

 MHC lớp I có rất ít trong tế bào gan và không có trong các

tế bào không nhân (hồng cầu động vật có vú)

 Đối với các kháng nguyên nội sinh (virus), KN sẽ đ-ợcphân giải nhờ các men proteaza, lipase, catalase… bêntrong tế bào thành các epitop có cấu trúc từ 9 axit amin

 Sau đó các mảnh peptit nay sẽ đ-ợc đ-a đến mạng l-ới nộinguyên sinh của tế bào, để kết hợp với các phân tử MHClớp I, rồi nhờ bộ máy golgi di chuyển ra bề mặt tế bào để

đ-ợc trỡnh diện

 Các tế bào lympho T có dấu ấn CD8 cú cỏc thụ thể (TCR) t-ơng ứng với kháng nguyên sẽ tiến tới nhận biết kháng nguyên đ-ợc trỡnh diện trên phân tử MHC lớp I của tế bào trỡnh diện khỏng nguyờn, các phân tử bám dính sẽ hoàn thành mối t-ơng tác này Khi đó TCD8 đ-ợc hoạt hóa và trở thành Tc (T độc)

b Với các kháng nguyên không phụ thuộc vào tuyến ức

 Đ-ợc lympho B nhận diện, sau đú hoạt hóa trực tiếp tế bào lympho B.

 Tế bào lympho B: Tế bào này có cả hai phân tử MHC lớp I,

MHC lớp II và receptor với kháng nguyên đú là các Ig màng (SIgM và SIgD) mà ngày nay đ-ợc gọi là BCR (B cell receptor).

 Khi các kháng nguyên (protein) xâm nhập, B không có khả năng nuốt các kháng nguyên có cấu trúc lớn nh-ng nhờ có BCR

mà có khả năng tiếp nhận các kháng nguyên nhỏ hòa tan và

đặc hiệu với BCR ấy.

 Sau đú cả phức hợp kháng nguyên + BCR đ-ợc thu vào bên trong nội bào và ở đó kháng nguyên sẽ đ-ợc xử lý nh- trong các đại thực bào hoặc tế bào tua.

 Lúc này, lympho B nh- là một APC để trỡnh diện kháng nguyên cho tế bào lympho T qua MHC lớp II của mỡnh.

 Giai đoạn 3: Giai đoạn cảm ứng

 Là giai đoạn cảm ứng gồm quá trỡnh hoạt hoá t-ơng tác và ghi nhớ.

1) Cytokin:

 Trong giai đoạn này, các tế bào miễn dịch sau khi tiếp xúc với

KN chúng đ-ợc hoạt hoá, sản sinh KT đặc hiệu.

 Các tế bào miễn dịch có sự t-ơng tác, điều hoà với nhau nhờ các yếu tố miễn dịch hoà tan: Cytokin:

(Interleukin, lymphokin, monokin…)

2) Sự tương tác phỏt triển và biệt hóa:

2.1 Sự tương tác phỏt triển và biệt hóa trong đáp ứng miễn dịch qua trung gian tế bào:

a Sự t-ơng tác và điều hòa giữa APC có MHC lớp II với tế bào lympho T CD4

• Siêu KN + MHC lớp II của tế bào APC  đ-ợc lympho Th có dấu ấn CD4 nhận thông tin KN.

• Phân tử CD4 giúp Th tiếp cận đúng tế bào APC có MHC lớp II.

• Siêu KN đ-ợc nhận biết nhờ TCR của Th

• Thông tin KN đ-ợc truyền vào trong tế bào lympho Th nhờ CD3 để hoạt hoá tế bào lympho Th.

• Sự tiếp xúc giữa 2 tế bào: APC và Th còn có sự hỗ trợ của 1 số phân tử bám dính nh-:

 CD2, LFA1 (Lymphocyte Function Associated) của Th.

 ICAM (Intercellular Adheson Molescule) của APC

• Phân tử bám dính có vai trò giúp các tế bào kề sát nhautạo điều kiện thuận lợi cho quá trỡnh t-ơng tác

• Sau khi nhận đ-ợc thông tin kháng nguyên, các tế bào

đ-ợc hoạt hoá:

Tế bào APC tiết ra IL – 1

 IL - 1 tăng cảm ứng với Th

 Th tăng tổng hợp IL2 và giải phóng IL2 ra ngoài

 IL - 2 lại tác động trở lại với receptor của Th vàcủa các tế bào khác tạo ra vòng phản hồi khuếch đại phản ứng ngày càng mạnh hơn

Qu¸ trình ho¹t ho¸ vµ t-¬ng t¸c cña lympho T

TÕ bµo APC trình diªn KN cho TCD8

• Lympho TCD4 hoạt hoá  tăng tiết IFN gama chất này quay trở lại kích thích tế bào APC tăng tiết IL- 1

và tạo ra nhiều phần tử MHC lớp II mới.

• Nh- vậy tạo ra một vòng phản hồi khuếch đại  phản ứng ngày càng mạnh hơn.

• Nh-ng nhờ có sự điều hoà miễn dịch của Ts mà sự khuếch đại này bị hạn chế và giảm dần sản xuất IL - 2

• Chỉ khi đ-a KN vào tiếp thỡ chu kỳ sản xuất IL - 2 mới hoạt động lại.

• Lympho Th có dấu ấn CD4 sau khi đ-ợc hoạt hoá, tiết lymphokin.

• Lympho Th đ-ợc biệt hoá theo 2 d-ới nhóm: Th1, Th2

 Lympho Th1 tiết ra các lymphokin:

IL – 2, IL – 3, IFN g, INF b, IL – 12  kiểm soát quá trỡnh viêm, hoạt hóa ĐTB, phản ứng quá mẫn chậm và sự hỡnh thành u hạt, nhóm này cũng gọi là kháng thể tế bào.

 Lympho Th2 tiết ra:

IL – 2, IL – 4, IL – 5, IL – 6, IL-13, INF – α

Th2 truyền thông tin kháng nguyên cho lympho B, hoạt hóa B để biệt hóa thành t-ơng bào sản xuất kháng thể dịch thể → kiểm soát quá trỡnh sản xuất kháng thể dịch thể,.

 Lympho Th hoạt hoá theo trạng thái Th1 hay Th2 phụ thuộc vào nhiều yếu tố, cho đến nay ch-a rõ.

Ví dụ :

 Đ-a KN vào đ-ờng da ở liều nhỏ dễ gây hoạt hoá lympho Th theo Th1  đáp ứng miễn dịch tế bào

 Đ-a KN hoà tan theo đ-ờng máu với liều l-ợng lớn

 dễ gây hoạt hoá Th theo Th2  đáp ứng miễn dịch thể.

b Sù t-¬ng t¸c vµ ®iÒu hßa giữa APC va MHC líp I víi

 TCD8 đ-ợc hoạt hóa và phân triển thành:

 TCD8 trở thành nhóm tế bào T độc (Tc) sau khi sau khi

đ-ợc hoạt hóa bởi tín hiệu kháng nguyên và có sự kíchthích của một số cytokine do nhóm Th1 tiết ra

Lympho T CD8 đ-ợc hoạt hoá với các chức năng:

• Là tế bào gây độc với tế bào đích, chúng sẽ ly giải các tếbào này qua các b-ớc sau:

 Giai đoạn tiếp xúc trực tiếp giữa Tc với tế bào đích (CD8

- MHC lớp I, siêu KN - TCR, các phân tử bám dính )

 Giai đoạn phá huỷ

• Xảy ra khoảng 10 phút sau khi có bám dính

• Lympho Tc gây độc tiết các chất độc: perforin, enzym serinesterase

• Các chất này hợp nhất với màng của tế bào đích và xâm nhập vào nguyên sinh chất của nó  tế bào bị phá huỷ

• Ngoài ra tế bào đích còn chết theo cơ chế hủy diệt tự nhiên gọi là Apoptosis Sau khi bị tác động, ADN ở tế bào đích bị thoái hóa, nguyên sinh chất bị cô đặc và cuối cùng chúng bị thực bào.

2.2.) Đáp ứng miễn dịch dịch thể, sự hoạt hóa

lympho bào B

 Vai trũ chủ chốt trong đỏp ứng miễn dịch dịch thể là tếbào lympho B

a Với KN không phụ thuộc tuyến ức

• Khi KN vào cơ thể đ-ợc tế bào APC bắt nuốt  tiêubiến thành siêu KN lympho B nhận diện trực tiếp nhờglobulin miễn dịch bề mặt: SIg (với vai trò BCR: B cellreceptor)

• Tế bào lympho B đ-ợc hoạt hoá phân triển thành t-ơngbào  tiết KT dịch thể đặc hiệu, không có sự tham giacủa tế bào lympho T

• Tế bào lympho B đ-ợc hoạt hoá là do:

 KN tạo ra 1 cần nối giữa các receptor bề mặt với nhau  kéo theo sự bố trí lại của các Ig màng khởi phát tín hiệu kích thích vào bên trong tế bào lympho B

 B hoạt hóa  t-ơng bào tiết kháng thể dịch thể đặc hiệu.

 Trong tr-ờng hợp các KN này t-ơng bào chỉ sản xuất lớp IgM (không chuyển đ-ợc sang lớp IgG)

Không có tế bào B "nhớ“.

 Lympho B chín  Lympho B hoạt hoá  T-ơng bào

 IgM

b Tr-ờng hợp kháng nguyên phụ thuộc tuyến ức

• Tế bào trỡnh diện khỏng nguyờn cho lympho T cú thể làAPC hoặc Lympho B Có những tr-ờng hợp đặc biệt thỡAPC trỡnh diện kháng nguyên cả cho TCR và BCR

• Khi APC trỡnh diện kháng nguyên cho TCD4, chúng biệthóa thành Th1 và Th2, lympho B cũng đ-ợc hoạt hóa nhờTh2 tiết ra các cytokine IL-2,4,5,6

• Trong thời kỳ đầu, tế bào B đ-ợc chuyển từ giai đoạnnghỉ G0 sang giai đoạn hoạt hóa G1 d-ới tác động của IL-

4, IL-1 do TCD4 và APC tiết ra

• D-ới tác động của IL-2 và IL-5 kớch thớch sự phỏt triển clon tế bào B đã hoạt hóa.

• Thời kỳ cuối cùng, d-ới tác động của IL-6 B phỏt triển thành tế bào nhớ miễn dịch và t-ơng bào sản xuất kháng thể.

• Tùy thuộc vào l-ợng cytokine khác nhau mà B có h-ớng tổng hợp các globulin miễn dịch khác nhau

• IgG và IgM do IL-4,5,6; IgA do IL-5; IgE do IL-4 Có thể tóm tắt quá trỡnh hoạt hóa, phân triển và biệt hóa B theo sơ đồ sau:

Trong tr-ờng hợp KN gây đáp ứng miễn dịch thể

phụ thuộc tuyến ức.

Lympho B

chín

Lympho B hoạt hoá

IgM IgG Hoạt húa

õn triển Phỏt triển Biệt húa

• Giai đoạn 4 : Giai đoạn kết thúc

• Là giai đoạn cuối cùng của quá trỡnh đáp ứng miễn dịch

đặc hiệu và có sự kết hợp giữa KN + KT đặc hiệu

• Đây là giai đoạn quan trọng, quyết định kết quả của quátrỡnh đáp ứng miễn dịch có 2 tr-ờng hợp xảy ra:

- Sự kết hợp giữa KN + KT làm KN mất tác dụng gâybệnh, tạo ra trạng thái miễn dịch cho cơ thể

→ Đây là đáp ứng miễn dịch sinh lý

- Sự kết hợp giữa KN + KT làm mất tác dụng gây bệnhcủa KN, nh-ng gây ra tổn th-ơng cho cơ thể gây ra trạngthái bệnh lý

→ Đây là đáp ứng miễn dịch bệnh lý

CHƯƠNG 9

SAI LẠC MIỄN DỊCH VÀ MIỄN

DỊCH BỆNH LÝ

 Khái Niệm

 Khi kháng nguyên xâm nhập vào cơ thể sẽ gây đáp ứng miễn dịch.

 Quá trình này tuân thủ theo một cơ chế nghiêm ngặt

 Ở cơ thể khoẻ mạnh không có khuyết tật thì hoạt động miễn

dịch là hoàn thiện.

 Trong trường hợp sự đáp ứng miễn dịch không còn theo quy tắc chung và thống nhất nữa, người ta gọi hiện tượng đó là sai lạc miễn dịch

 Dung nạp miễn dịch

 Như đã biết, bộ máy kiểm soát miễn dịch của cơ thể có khả năng nhận biết những gì của minh và không phải của minh (lạ).

 Theo quy luật sinh học, một cơ thể không sản sinh kháng thể hay lympho mẫn cảm chống lại thành phần của nó.

 Bất kỳ thành phần kháng nguyên lạ nào lọt vào cơ thể, cơ thể đều có phản ứng chống lại.

 Khái niệm

 Dung nạp miễn dịch là hiện tượng cơ thể không có đápứng miễn dịch với một loại KN lạ Trong khi những cáthể khác cùng loài vẫn có đáp ứng miễn dịch

 Hết thời kỳ bào thai, khả năng này không còn

 Cụ thể hơn nữa, theo quy luật sinh học:

 - Cơ thể sinh vật có rất nhiều dòng tế bào

 - Mỗi dòng tế bào này giữ mật mã di truyền tổng hợpnên một loại KT đặc hiệu tương ứng với một loại KN bất

 Trong thời kỳ bào thai, các dòng tế bào miễn dịch sinh

KT chống lại thành phần của cơ thể đều bị tiêu diệt hoặc

ức chế

 Cũng vậy, dòng tế bào miễn dịch nào sinh KTchống lại

KN lạ rơi vào trong thời kỳ bào thai cũng sẽ bị ức chếhoặc tiêu diệt

 Khi con vật trưởng thành sẽ không sinh ra KT chống lại

 Thực chất của vấn đề:

 Tế bào và tổ chức ở trong cơ thể, trong một số hoàn cảnh và điều kiện cụ thể lại trở thành KN

 KN này hinh thành trong cơ thể nên có tên là tự kháng nguyên Tự KN kích thích cơ thể sinh KT gọi

là tự KT

 Sự kết hợp của tự KN + tự KT  Nếu tổn thương lớn, phản ứng tự miễn dịch sẽ chuyển thành bệnh tự miễn dịch.

 Bệnh tự miễn dịch xảy ra do các nguyên nhân sau:

 + Do cấu tạo cơ thể có những tổ chức ở vị trí biệt lập, không tiếp xúc với hệ thống miễn dịch.

 + Khi tiếp xúc với hệ miễn dịch, chúng được coi là một KN lạ và lập tức cơ thể có đáp ứng miễn dịch chống lại

 Trường hợp này hay xảy ra với các tổ chức tuyến giáp, tinh trùng, thuỷ tinh thể…

 Ví dụ:

 Bệnh viêm mắt giao cảm

 Khi bị chấn thương một mảnh thuỷ tinh thể rơi vào máu kích thích hình thành KT

 KT chống lại thuỷ tinh thể, mống mắt còn lại gây

mù Bệnh vô sinh do xuất hiện KT kháng tinh trùng.

+ Do tổ chức của cơ thể là tổ chức bệnh lý:

 Do nhiễm trùng, nhiễm độc, chấn thương một số tế bàocủa cơ thể bị tổn thương  thay đổi cấu trúc, trở thành lạvới cơ thể

 Ví dụ: Bệnh viêm gan do virus: virus biến đổi cấu trúc tếbào gan  cơ thể chống lại  viêm gan mãn tính

+ Cơ thể chống lại các tổ chức của mình khi vi khuẩn,

virus lọt vào có KN chung với thành phần của cơ thể

 Ví dụ: Trong bệnh thấp tim: chất hexozamin có trongpolyoxit của liên cầu  cũng có trong gluco protein củavan tim KT kháng liên cầu cũng kháng van tim gây tổnthương van tim