ĐẶC điểm lâm SÀNG và cận lâm SÀNG của BỆNH PHỔI mô kẽ ở NGƯỜI TRƯỞNG THÀNH

DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU VÀ CHỮ VIẾT TẮTAaDO2 Alveolar-arterial oxygen difference khuynh áp oxy phế nang mao mạchAIP Acute interstitial pneumonia viêm phổi mô kẽ cấp ANA Antinuclear antibody

-K’ BRIL

ĐẶC ĐIỂM LÂM SÀNG VÀ CẬN LÂM SÀNG

CỦA BỆNH PHỔI MÔ KẼ Ở NGƯỜI TRƯỞNG THÀNH

LUẬN VĂN THẠC SĨ Y HỌC

THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH NĂM – 2021

-K’ BRIL

ĐẶC ĐIỂM LÂM SÀNG VÀ CẬN LÂM SÀNG

CỦA BỆNH PHỔI MÔ KẼ Ở NGƯỜI TRƯỞNG THÀNH

CHUYÊN NGÀNH: NỘI KHOA

LỜI CAM ĐOAN

Tôi xin cam đoan đây là công trình nghiên cứu của riêng tôi, các kết quả nghiêncứu được trình bày trong luận văn là trung thực, khách quan và chưa từng đượccông bố ở bất kỳ nơi nào

Tác giả luận văn

Ký tên

K’ Bril

DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU VÀ CHỮ VIẾT TẮT

AaDO2 Alveolar-arterial oxygen difference (khuynh áp oxy phế nang

mao mạch)AIP Acute interstitial pneumonia (viêm phổi mô kẽ cấp)

ANA Antinuclear antibody (kháng thể kháng nhân)

Anti-GMB Antiglomerular basement membrane (kháng thể kháng màng

đáy cầu thận)ARDS Acute respiratory distress syndrome (hội chứng nguy kịch hô

hấp cấp)ATS/ERC American Thoracic Society/European Respiratory Society (Hội

lồng ngực Hoa Kỳ/Hội hô hấp Châu Âu)BAL Bronchoalveolar lavage (dịch rửa phế quản phế nang)

BOOP Bronchiolitis obliterans with organizing pneumonia (viêm tiểu

phế quản tắc nghẽn tổ chức hóa)BPMK Bệnh phổi mô kẽ

COP Cryptogenic organizing pneumonia (viêm phổi tổ chức hóa vô

căn)CRP C-reactive protein (protein phản ứng C)

CTD Connective tissue disease (bệnh liên quan mô liên kết)

CVD-PF Collagen vascular disease associated pulmonary fibrosis (bệnh

mạch máu mô liên kết liên quan xơ phổi)ERS Erythrocyte sedimentation rate (tốc độ lắng máu)

DIP Desquamative interstitial pneumonia (viêm phổi mô kẽ tróc

vẩy)

DLCO Diffusing capacity for carbon monoxide (khả năng khuếch tán

khí carbon monoxide qua màng phế nang mao mạch)FEV1 Forced expiratory volume in one second (thể tích thở gắng sức

trong một giây)FiO2 Fraction of inspired oxygen (tỷ lệ oxy trong khí hít vào)

FVC Forced vital capacity (dung tích sống gắng sức)

GERD Gastroesophageal reflux disease (bệnh trào ngược dạ dày thực

quản)GPA Goodpasture syndrome or granulomatosis (hội chứng

Goodpasture hay u hạt)

HP Hypersensitivity pneumonitis (viêm phổi quá mẫn)

HRCT High resolution computed tomography (chụp cắt lớp vi tính độ

phân giải cao)

HX Histiocytosis X (bệnh mô bào X)

IIP Idiopathic interstitial pneumonia (viêm phổi mô kẽ vô căn)ILD Interstitial lung disease (bệnh phổi mô kẽ)

IPAF Interstitial pneumonia with autoimmune features (bệnh phổi

mô kẽ có đặc điểm tự miễn)IPF Idiopathic pulmonary fibrosis (xơ hóa phổi nguyên phát)

LAM Lymphangiomyomatosis

LCHP Langerhans' cell granulomatosis (bệnh mô bào Langerhans)LIP Lymphoid interstitial pneumonia (viêm phổi mô kẽ lympho

bào)MCTD Mixed connective tissue disease (bệnh mô liên kết hỗn hợp)

NSIP Nonspecific interstitial pneumonia (viêm phổi mô kẽ không

đặc hiệu)

OP Organizing pneumonia (viêm phổi tổ chức hóa)

RB-ILD Respiratory bronchiolitis and interstitial lung disease (viêm phế

quản hô hấp-bệnh phổi mô kẽ)SLB Surgical lung biopsy (sinh thiết phổi mở)

TBLB Transbronchial lung biopsy (sinh thiết phổi xuyên phế quản)TBLC Transbronchial lung cryobiopsy (sinh thiết phổi áp lạnh xuyên

thành)TBNA Transbronchial needle aspiration (chọc hút bằng kim xuyên phế

quản)TLC Total lung capacity (tổng dung tích phổi)

UIP Usual interstitial pneumonia (viêm phổi mô kẽ thông thường)VATS Video-assisted thoracoscopic biopsy (nội soi sinh thiết trung

thất, lồng ngực có hỗ trợ bằng video)WHO World health organization (Tổ chức Y tế Thế Giới)

DANH MỤC BẢNG

Bảng 1.1 Hình ảnh tổn thương trên X quang ngực gợi ý nguyên nhân BPMK 17

Bảng 1.2 Những tiêu chí cần thiết và quan trọng khi thực hiện HRCT 18

Bảng 1.3 Đề xuất bộ xét nghiệm huyết thanh trong đánh giá bệnh nhân BPMK 20

Bảng 2.1 Biến số nghiên cứu 31

Bảng 2.2 Chẩn đoán IPF dựa vào mô bệnh học và HRCT 38

Bảng 2.3 Phân độ hội chứng tắc nghẽn dựa vào FEV1 39

Bảng 2.4 Phân độ giảm DLCO theo ATS/ERS 39

Bảng 3.1 Dịch tễ phơi nhiễm 44

Bảng 3.2 Tiền căn 44

Bảng 3.3 Lý do nhập viện 46

Bảng 3.4 Thời gian chẩn đoán 46

Bảng 3.5 Triệu chứng lâm sàng 47

Bảng 3.6 Bệnh đồng mắc 49

Bảng 3.7 Xét nghiệm huyết đồ 50

Bảng 3.8 Xét nghiệm sinh hóa 51

Bảng 3.9 Kết quả xét nghiệm sinh hóa (tiếp theo) 52

Bảng 3.10 Xét nghiệm kháng thể tự miễn 52

Bảng 3.11 Kết quả xét nghiệm vi sinh 53

Bảng 3.12 Kết quả khí máu động mạch 54

Bảng 3.13 khí máu động mạch (tiếp theo) 54

Bảng 3.14 Kết quả xét nghiệm tế bào BAL 55

Bảng 3.15 Hình ảnh tổn thương trên X quang ngực thẳng 55

Bảng 3.16 Hình ảnh tổn trên HRCT ngực 56

Bảng 3.17 Hình ảnh tổn thương khác trên HRCT 57

Bảng 3.18 Các dạng tổn thương trên HRCT ngực 58

Bảng 3.19 Kết quả hô hấp ký 58

Bảng 3.20 Kết quả DLCO 59

Bảng 3.21 Phân nhóm nguyên nhân 59

Bảng 3.22 Liên quan dạng tổn thương HRCT và chẩn đoán nguyên nhân BPMK 60 Bảng 3.23 Dịch tễ và tiền căn 61

Bảng 3.24 Lâm sàng 61

Bảng 3.25 Xét nghiệm 62

Bảng 3.26 HRCT 63

Bảng 3.27 Dịch tễ và tiền căn 64

Bảng 3.28 Lâm sàng 65

Bảng 3.29 Xét nghiệm huyết đồ 66

Bảng 3.30 Xét nghiệm sinh hóa 66

Bảng 3.31 Khí máu động mạch 67

Bảng 3.32 HRCT 67

DANH MỤC BIỂU ĐỒ, SƠ ĐỒ, HÌNH

SƠ

Sơ đồ 1.1: Phân loại bệnh phổi mô kẽ theo ATS/ERS 11

Sơ đồ 1.2 Lưu đồ chẩn đoán BPMK 25

Sơ đồ 2.1 Lưu đồ nghiên cứu 30

BIỂU ĐỒY Biểu đồ 1.1 So sánh chẩn đoán cuối cùng và tỉ lệ không dùng thuốc giữa chẩn đoán trước và sau khi có thảo luận đa chuyên ngành 24

Biểu đồ 3.1 Phân bố theo nhóm tuổi 41

Biểu đồ 3.2 Phân bố theo giới tính 42

Biểu đồ 3.3 Phân bố theo nơi ở 42

Biểu đồ 3.4 Phân bố theo nhóm nghề nghiệp 43

HÌN Hình 3.1 Ban Gottron 48

Hình 3.2 Hình ảnh học của BPMK trên bệnh nhân thăm gia nghiên cứu 57

MỤC LỤC

LỜI CAM ĐOAN

DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU VÀ CHỮ VIẾT TẮT

DANH MỤC BẢNG

DANH MỤC BIỂU ĐỒ, SƠ ĐỒ, HÌNH

MỤC LỤC

ĐẶT VẤN ĐỀ 1

CÂU HỎI NGHIÊN CỨU 3

MỤC TIÊU NGHIÊN CỨU 4

CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN TÀI LIỆU 5

1.1 Tổng quan về bệnh phổi mô kẽ 5

1.2 Một số nghiên cứu trong và ngoài nước 26

CHƯƠNG 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 29

2.1 Thiết kế nghiên cứu 29

2.2 Đối tượng nghiên cứu 29

2.3 Liệt kê và định nghĩa các biến số 31

2.4 Thu thập dữ liệu 39

2.5 Phân tích và sử lý số liệu 39

2.6 Kiểm soát sai lệch 40

2.7 Y đức 40

CHƯƠNG 3: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 41

3.1 Đặc điểm dịch tễ, lâm sàng và cận lâm sàng của nhóm BPMK 41

3.2 Đặc điểm nguyên nhân của BPMK 59

3.3 So sách các đặc điểm của nhóm BPMK và nhóm bệnh phổi khác có tổn thương mô kẽ 61

3.4 So sách các đặc điểm của nhóm BPMK liên quan tự miễn và nhóm bệnh phổi khác có tổn thương mô kẽ 64

CHƯƠNG 4: BÀN LUẬN 69

4.1 Đặc điểm dịch tễ, lâm sàng, cận lâm sàng của BPMK 69

4.2 Nguyên nhân bệnh phổi mô kẽ 84

4.3 So sánh các đặc điểm của nhóm BPMK và nhóm bệnh phổi khác có tổn thương

mô kẽ 89

4.4 So sách các đặc điểm của nhóm BPMK liên quan tự miễn và nhóm bệnh phổi khác có tổn thương mô kẽ 91

KẾT LUẬN 95

HẠN CHẾ 98

KIẾN NGHỊ 99 TÀI LIỆU THAM KHẢO

PHỤ LỤC 1: PHIẾU THU THẬP SỐ LIỆU VÀ BỘ CÂU HỎI CỦA CHEST

CHO BỆNH PHỔI MÔ KẼ

ĐẶT VẤN ĐỀ

Bệnh phổi mô kẽ (BPMK) là một nhóm bệnh phức tạp gồm hơn 200 thực thểbệnh khác nhau [32], đây là bệnh không thường gặp với các triệu chứng không đặchiệu, rất dễ bị bỏ sót và dễ nhầm lẫn với các bệnh lý khác Một số dạng BPMK cónguy cơ phát triển thành dạng xơ hóa phổi tiến triển, làm suy giảm chức năng phổi,giảm chất lượng cuộc sống và tử vong sớm [21] Theo báo cáo của cơ quan nghiêncứu gánh nặng bệnh tật toàn cầu năm 2013, BPMK xếp thứ 40 trong tất cả các bệnhliên quan đến số năm sống còn

Một số nghiên cứu như tại Mỹ tỷ lệ BPMK lưu hành trong cộng đồng là80,9/100.000 ở nam và 67,2/100.000 ở nữ, ở Châu Âu như Hy Lạp tỷ lệ là17,3/100.000, Tây Ban Nha tỷ lệ mắc là 7,6/100.000/năm [37], Pháp tỷ lệ lưu hành97,9/100.000 [25], ở Châu Á một nghiên cứu tại 31 trung tâm của 19 thành phố củaThổ Nhĩ Kỳ cho tỷ lệ mắc là 25,8/100.000 [47], tại Việt Nam chưa có số liệu

Ngày nay dù có nhiều tiến bộ trong xét nghiệm chẩn đoán BPMK, các nghiêncứu áp dụng các xét nghiệm như sinh thiết phổi, giúp chẩn đoán xác định bệnhchính xác hơn, nhưng vẫn còn một tỷ lệ khá cao BPMK không xác định đượcnguyên nhân như theo nghiên cứu tại Paris (Pháp) vào năm 2012 tỉ lệ này là 17%[25], tại Thổ Nhĩ Kỳ 24% không tìm được nguyên nhân và 4% không thể phân loạiđược [47], một nghiên cứu tại Hy Lạp thì có 8,5% không tìm ra nguyên nhân vàkhông phân loại được [34] Tại Việt Nam có hai nghiên cứu được thực hiện ở trẻ

em, gồm một của tác giả Nguyễn Thị Nhân Mỹ tiến hành từ tháng 06/2012 đến06/2014 cũng ghi nhận 49,8% chưa xác định được nguyên nhân [5], và một của tácgiả Trần Thị Thùy Dung tiến hành từ tháng 06/2010 đến 06/2016 ghi nhận 21,5%chưa xác định được nguyên nhân [3] Tại Việt Nam hiện chưa có nguyên cứu ởngười lớn

Tuy nhiên, BPMK ở người lớn và trẻ em có sự khác biệt lớn về thuật ngữ, phânloại và điều trị nhìn chung là do BPMK trẻ em xảy ra khi phổi đang phát triển, nên

có sự khác biệt về đáp ứng của hệ thống kháng thể, cytokine, và các yếu tố pháttriển, khác biệt về tổn thương mô học trên cùng một nguyên nhân gây bệnh, một sốdạng BPMK chỉ có ở trẻ em và BPMK ở trẻ em là bệnh hiếm [58]

Trước những thách thức trong chẩn đoán xác định nguyên nhân của BPMK ởngười lớn câu hỏi đặt ra là: “đặc điểm lâm sàng và cận lâm sàng của BPMK ở ngườitrưởng thành tại Việt Nam hiện nay như thế nào?” Do đó chúng tôi thực hiện đề tàinày nhằm mô tả những đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng và cung cấp một cái nhìntổng quan hơn về bệnh phổi mô kẽ ở người trưởng thành

CÂU HỎI NGHIÊN CỨU

Đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng của bệnh phổi mô kẽ tại khoa Nội phổi bệnhviện Chợ Rẫy như thế nào?

MỤC TIÊU NGHIÊN CỨU

2 Xác định nguyên nhân của các trường hợp BPMK và tần suất của chúng

3 So sánh các đặc điểm giữa nhóm BPMK và nhóm bệnh phổi khác có tổnthương mô kẽ

4 So sánh các đặc điểm giữa nhóm BPMK liên quan tự miễn và nhóm bệnh phổikhác có tổn thương mô kẽ

CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN TÀI LIỆU

1.1 Tổng quan về bệnh phổi mô kẽ

1.1.1 Lược sử về bệnh phổi mô kẽ [59].

Những năm cuối thế kỷ 18, tác giả Bennardino R C mô tả một bệnh xảy ra ởnhững người có các triệu chứng mãn tính như ho khan, sụt cân, khó thở, mất nướctrong học thuyết “bệnh ở người làm bốc vác xây dựng, đo lường” Đây là lần đầuBPMK và các biến chứng được đề cập và mô tả

Trong thế kỷ 19, có những bước tiến lớn trong quá trình tìm hiểu về BPMK Mộtvài nhà lâm sàng cùng mô tả một bệnh phổi khó phân loại, đặt tên là bệnh phổi mạn,

và đưa ra một số triệu chứng liên quan đến bệnh như ngón tay dùi trống, tím Trên

mô học ghi nhận có sự xơ hóa, dày thành phế nang Cuối thế kỷ 19, bác sĩ AverillLiebow đặt tên các thuật ngữ y học mới liên quan đến BPMK là viêm phổi kẽthường (UIP), viêm phổi mô kẽ cấp tính (AIP), viêm tiểu phế quản tắc nghẽn kèmviêm phổi tổ chức hóa (BOOP), viêm phổi kẽ Lympho bào (LIP) Hội lồng ngực

Mỹ và Hội hô hấp Châu Âu (ATS/ERS) đưa ra thuật ngữ bệnh phổi kẽ lan tỏa, dựatrên mô học và chụp cộng hưởng từ

Ngày nay các nghiên cứu về bệnh phổi mô kẽ áp dụng nhiều xét nghiệm như sinhthiết phổi, xét nghiệm dịch rửa phế quản phế nang (BAL), xét nghiệm đo khả năngkhuếch tán khí CO qua màng phế nang mao mạch (DLCO), cũng như áp dụng hộichẩn đa chuyên ngành (MDD) giúp chẩn đoán bệnh chính xác hơn Nhiều nghiêncứu hiện nay chủ yếu tập trung vào tác nhân gây bệnh và điều trị bệnh bằng cácthuốc mới

1.1.2 Định nghĩa bệnh phổi mô kẽ

Bệnh phổi mô kẽ là một nhóm các rối loạn không đồng nhất, đặc trưng bệnh lýbởi sự xâm nhập vào tổ chức kẽ phổi của các tế bào, chất lỏng, và/hoặc mô liên kết[49]

Dựa vào thời gian biểu hiện bệnh có thể chia BPMK ra làm 4 nhóm: cấp tính (vàingày đến vài tuần), bất thường thường xảy ra với quá mẫn (hypersensitive) (thuốc,nấm, giun sán), viêm phổi kẽ cấp tính (AIP), viêm phổi tăng bạch cầu ái toan vàviêm phổi quá mẫn (HP) Những yếu tố này có thể bị nhầm lẫn với viêm phổi khôngđiển hình do các hình mờ phế nang lan tỏa trên X quang ngực Bán cấp tính(subacute: vài tuần đến vài tháng) có thể xảy ra ở tất cả các BPMK nhưng được thấyđặc biệt ở bệnh sarcoidosis, BPMK do thuốc, hội chứng xuất huyết phế nang, viêmphổi tổ chức hóa vô căn (COP) và viêm phổi miễn dịch cấp tính là biến chứng củaLupus đỏ hệ thống (SLE) hay viêm đa cơ Mạn tính (vài tháng đến nhiều năm) baogồm: IPF, sarcoidosis, bệnh mô bào Langerhans phổi (PLCH: còn được gọi là u hạt

tế bào Langerhans, u hạt bạch cầu ái toan, hoặc bệnh mô bào X), bệnh bụi phổi vàbệnh mô liên kết (CTD) Xuất hiện bất thường từng hồi bao gồm bệnh phổi tăngbạch cầu ái toan, viêm phổi quá mẫn, COP, viêm mạch, xuất huyết phế nang và hộichứng Churg-Strauss [14]

1.1.3 Dịch tễ học

Tỷ lệ mắc bệnh phổi mô kẽ thay đổi giữa các quốc gia và châu lục như ở TâyBan Nha tỷ lệ mắc là 7,6/100.000/năm [37], Thổ Nhĩ Kỳ cho tỷ lệ mắc là25,8/100.000 [47], ở Mỹ rất khó xác định, nhiều người suy đoán rằng tỷ lệ lưu hành

là đáng kể hơn nhiều so với mô tả trước đây, lý do mà tỷ lệ lưu hành báo cáo có thểrất thấp là do không nhận ra bệnh, BPMK là một chẩn đoán loại trừ cần điều tra mởrộng Bây giờ, các hướng dẫn và phân loại mới đã giúp việc chẩn đoán dễ dànghơn Tỷ lệ mắc ước tính là 30/100.000/năm, tỷ lệ lưu hành chung là80,9/100.000/năm ở nam và 67,2/100.000/năm ở nữ, những thống kê này bắt nguồn

từ một trong những nghiên cứu dịch tễ học quan trọng nhất, được thực hiện tại HạtBernalillo, bang New Mexico, Hoa Kỳ [22]

1.1.3.1 Tuổi

Lão hóa có liên quan đến một loạt các thay đổi sinh học Mặc dù BPMK có thểảnh hưởng đến cả người trẻ và người già, lão hóa là một yếu tố nguy cơ đáng kể đối

với bệnh xơ phổi xơ phổi nguyên phát (IPF) là một bệnh phổi kẽ có liên quan đặcbiệt đến sự gia tăng tuổi, bệnh thường biểu hiện ở tuổi 60 đến 70 tuổi [42].

1.1.3.4 Yếu tố gia đình

Các bệnh nhân BPMK được di truyền những mô kẽ phổi xuất phát từ việc truyềnđột biến gen từ cha mẹ hoặc tổ tiên, tiền sử y khoa của gia đình trong quá khứ cungcấp manh mối thiết yếu về bản chất chính xác của BPMK [23], ví dụ như xơ phổigia đình có liên quan đến đột biến gen surfartant protein C và được đặc trưng bởimột số mô hình viêm phổi mô kẽ, bao gồm viêm phổi mô kẽ không đặc hiệu, viêmphổi mô kẽ tróc vẩy và viêm phổi mô kẽ thường [14]

1.1.3.5 Hút thuốc lá

Khoảng 60-75% bệnh nhân mắc IPF có tiền sử hút thuốc Bệnh mô bàoLangerhan (PLCH), viêm phổi mô kẽ tróc vẩy (DIP), hội chứng Goodpasture, bệnhtích protein phế nang hầu như luôn luôn là những người đã từng hoặc đang hútthuốc [14]

1.1.3.6 Tiền sử môi trường và nghề nghiệp

Trong viêm phổi quá mẫn các triệu chứng hô hấp, sốt, ớn lạnh và hình ảnh siêu

âm ngực bất thường thường liên quan đến một sở thích (bệnh người nuôi chim bồcâu) hoặc tại nơi làm việc (phổi nhà nông) Các triệu chứng có thể giảm hoặc biếnmất sau khi bệnh nhân rời khỏi vị trí tiếp xúc trong vài ngày, tương tự, các triệuchứng có thể xuất hiện trở lại khi trở lại vị trí phơi nhiễm [14]

1.1.4 Sinh bệnh học [35], [48]

BPMK không phải là một bệnh mà là một nhóm các rối loạn, hầu hết chúng cùngchia sẽ chung sự tái cấu trúc đường thở dẫn đến suy giảm sự trao đổi khí, trước đây,việc tái cấu trúc được nghĩ là do viêm mạn tính, tuy nhiên, những mô hình gần đâychỉ ra tổn thương mô với việc chữa lành tổn thương bất thường, thường dẫn đến xơhóa sợi Việc chữa lành tổn thương và xơ hóa rất phức tạp, bao gồm nhiều quá trình

tế bào và con đường phân tử (ví dụ: sự kết dính của tế bào, di trú, tăng sinh, chếttheo lập trình, các phân tử sinh học ngoại bào (ECM) và tái lập trình kiểu hình) Nhiều dạng BPMK theo sau một vài dạng tổn thương đường dẫn khí nhỏ, nhưsau tình trạng nhiễm virus hay tiếp xúc với bụi hữu cơ, đưa đến tổn tương tế bàobiểu mô và lớp nội mạc của màng cơ bản trên mô hình xơ hóa bằng bleomycine ởđộng vật, mô hình biến dị rối loạn chức năng của surfactant thì sự chết theo chươngtrình của tế bào biểu mô phế nang được coi là chìa khóa của tổn thương phổi trongBPMK

Nguyên bào sợi đóng vai trò quan trọng trong cấu trúc phổi, đặc trưng bằng sựtăng sản quá mức và sinh ra lượng lớn chất cơ bản như collagen Nguyên bào sợicũng ảnh hưởng đến sự tái cấu trúc thông qua việc sản xuất men protease và chất ứcchế các cytokine và chemokine

Hiện tượng viêm xuất hiện trong hầu hết các thể lâm sàng của BPMK và ngượclại, nhiều dạng BPMK cũng khởi đầu bằng các hiện tượng viêm như nhiễm trùnghay quá mẫn Neutrophil và Lymphocyte hiện diện hằng định trong mẫu dịch rửaphế quản của bệnh nhân BPMK Các chất trung gian phóng thích bởi các tế bàoviêm, đặc biệt là interleukin-1 và chất chuyển dạng tăng trưởng β (T cell factor βcatenin – TGF-β), có khả năng làm trung gian kích hoạt tình trạng tái cấu trúc củanguyên bào sợi Hầu hết các loại tế bào viêm, bao gồm Eosinophil và tế bào Mast

có khả năng tác động phối hợp với nguyên bào sợi và các tế bào nhu mô khác Tuynhiên, hiện tượng viêm tại phổi không nhất thiết sẽ đưa đến hậu quả tái cấu trúc sợi.Mặt khác, sự xơ hóa có thể xảy ra mà không kèm hiện tượng viêm Do đó, hiện

tượng viêm hiện hữu một cách hằng định nhưng không đóng vai trò trung tâm trongtái cấu trúc sợi tại phổi.

Sự chuyển đổi của sự tái cấu trúc mô sợi bao gồm một chuỗi các trình tự gồm sự

bẻ gãy các chất nền và sửa chữa, sự tái biểu mô hóa và sự chết theo chương trìnhcủa nguyên bào sợi và các tế bào viêm

Tái cấu trúc ở đường dẫn khí xa đưa đến sự thiếu oxy Thiếu oxy kéo dài sẽ dẫntới tái cấu trúc mạch và làm tăng áp động mạch phổi, hậu quả là tâm phế mạn Tăngcông thở do giảm sức đàn hồi là tăng tiêu hao năng lượng, kèm theo tác động củachất trung gian của phản ứng viêm, làm cơ thể bị suy mòn Giai đoạn cuối của bệnh

lý là sự thay thế các phần vách phế nang bằng mô sợi giữa các khoang khí, hay còngọi là sự thay đổi tổ ong hóa

1.1.5 Nguyên nhân [11]

1.1.5.1 Nguyên nhân xác định được

 Thuốc (ví dụ: bleomycin, amiodarone, nitrofurantoin, methotrexate)

 Bệnh mô liên kết (ví dụ: viêm khớp dạng thấp, xơ cứng bì, viêm đa cơ / viêm

da cơ)

 Bệnh bụi phổi (ví dụ: bệnh bụi phổi của thợ than, bệnh bụi phổi silic, bệnh bụiphổi amiăng)

 Sự bức xạ

 Ung thư biểu mô tế bào lympho

1.1.5.2 Viêm phổi mô kẽ vô căn

 Viêm phổi mô kẽ thường (UIP)

 Viêm phổi mô kẽ không đặc hiệu (NSIP)

 Viêm phổi mô kẽ tróc vẩy (DIP)

 Viêm tiểu phế quản hô hấp-bệnh phổi mô kẽ (RB-ILD)

 Viêm phổi tổ chức hóa vô căn (COP)

 Viêm phổi mô kẽ tế bào lympho

 Viêm phổi mô kẽ cấp tính (AIP)

1.1.5.3 Bệnh phổi mô kẽ u hạt

 Sarcoidosis

 Viêm phổi quá mẫn (HP)

1.1.5.4 Bệnh phổi nang

 U cơ trơn mạch bạch huyết

 Bệnh mô bào Langerhans phổi (LCHP)

 Bệnh di truyền (Birt-Hogg-Dubé, bệnh xơ cứng củ)

 Bệnh lắng đọng chuỗi nhẹ

Sơ đồ 1.1: Phân loại bệnh phổi mô kẽ theo ATS/ERS [15]

Bệnh phổi mô kẽ

ILD biết nguyên nhân

Vd: liên quan thuốc,

bệnh mạch máu mô

liên kết

Viêm phổi mô kẽ

vô căn (IPP)

IPP khác với IPF

Viêm phổi mô kẽ không đặc hiệu (NSIP)

Viêm phổi tổ chức hóa ẩn (COP)

Viêm phổi mô kẽ cấp (AIP)

Viêm phổi mô kẽ lympho bào (LIP)

Viêm phổi mô kẽ tróc vẩy (DIP)

viêm tiểu phế quản hô hấp-bệnh phổi mô kẽ (RB- ILD)

Xơ hóa phổi vô căn (IPF)

Bệnh phổi mô kẽ

U hạt vd: sarcoidosis

ILD khác Vd: LAM, HX, v.v

1.1.6 Chẩn đoán

1.1.6.1 Biểu hiện lâm sàng [14], [49]

Hầu hết các triệu chứng của bệnh phổi mô kẽ không đặc hiệu Tuy nhiên, việckhai thác kỹ tiền sử tiếp xúc yếu tố nguy cơ, tiền sử bệnh, các triệu chứng lâm sànggiúp khẳng định chẩn đoán Cần khai thác chi tiết về khoảng thời gian, mức độ nặng

và tiến triển của triệu chứng Các triệu chứng chính của bệnh

 Khó thở: thường bắt đầu từ từ, khó thở gắng sức, tăng dần Một số ít trườnghợp có khởi phát cấp tính

 Ho: thường là ho khan Có thể ho ra máu trong hội chứng xuất huyết phế nanglan tỏa, bệnh van hai lá

 Các triệu chứng hiếm gặp khác như: thở rít, đau ngực

 Các triệu chứng ngoài phổi: là biểu hiện quan trọng giúp gợi ý chẩn đoán bệnh

mô liên kết: đau cơ, xương, mệt mỏi, sốt, đau khớp, phù, da nhạy cảm với ánhsáng, khô mắt, khô miệng Tuy nhiên, khi không có các triệu chứng này cũngkhông loại trừ được các bệnh mô liên kết

 Khai thác kỹ các yếu tố như: tiền sử nghề nghiệp, bệnh hệ thống, dùng thuốc,

xạ trị, hút thuốc…

 Khám bệnh:

 Các dấu hiệu tại phổi: ran nổ, ẩm nhỏ hạt ở đáy phổi hai bên

 Các dấu hiệu ngoài phổi: là các dấu hiệu căn nguyên gây bệnh như: phùchân, các dấu hiệu bệnh lý tim mạch, các biểu hiện cơ, xương, khớp, da Cóthể thấy các dấu hiệu khác gợi ý suy hô hấp như: tím môi, đầu chi… hoặcngón tay dùi trống

1.1.6.2 Tiếp cận chẩn đoán [15]

Chiến lược chẩn đoán bệnh nhân BPMK dựa vào những cân nhắc liên quan đến

sự biến động của thời gian xảy ra (cấp, bán cấp, mạn), nguyên nhân (biết hay khôngbiết) và bối cảnh bệnh biểu hiện (sự biểu hiện ngoài phổi, bệnh hệ thống)

Khi một quá trình BPMK đã được nhận ra trên một bệnh nhân, thì có 3 câu hỏiquan trọng cần được giải quyết trong chẩn đoán.

Gồm có:

1 Bệnh có nguyên nhân rõ ràng hay không?

2 Nếu không xác định được nguyên nhân, thì đó có phải là bệnh xơ hóa phổi vôcăn không (IPF)?

3 Nếu không có nguyên nhân gây bệnh và không phải là IPF, có cần đề nghịphẩu thuật sinh thiết phổi không?

Sau khi một chẩn đoán được thiết lập, mức độ nghiêm trọng và yếu tố thúc đẩycủa bệnh cần được đánh giá và theo dõi Có hoặc không có liệu pháp điều trị Chẩnđoán và mức độ nghiêm trọng/yếu tố thúc đẩy của bệnh là cơ bản cho quyết địnhđiều trị và dự đoán tiên lượng Việc tiếp cận chẩn đoán BPMK có lẽ phải thích nghivới các kịch bản lâm sàng khác nhau để cuối cùng đưa tới chẩn đoán cho từng bệnhnhân

1 Bệnh nhân biểu hiện triệu chứng lâm sàng (vd: ho khan, khó thở)

2 Bệnh nhân có nguy cơ của BPMK do phơi nhiễm đã biết (vd: amiodaron,amiăng…)

3 Bệnh nhân có nguy cơ của BPMK do tiền sử gia đình

4 Bệnh nhân không có triệu chứng nhưng xuất hiện với cơ hội tìm thấy trên Xquang phổi hay chụp cắt lớp vi tính (CT)

5 Bệnh nhân không có triệu chứng nhưng xuất hiện cơ hội tìm thấy trên kiểm trachức năng phổi (vd: kiểu hạn chế, giảm trao đổi khí)

Đánh giá lâm sàng

Bệnh Sử

Một bệnh sử toàn diện là rất quan trọng cho chẩn đoán BPMK có 4 câu hỏi chínhcần được trả lời: (1) khi nào các triệu chứng hô hấp bắt đầu, (2) làm thế nào bệnhphát triển theo thời gian đến nay, (3) có hoặc đã có bất kỳ phơi nhiễm với tác nhân

căn nguyên đã biết là nguyên nhân gây ra BPMK, và (4) triệu chứng nghiêm trọngbiểu hiện là gì.

Theo trình tự thời gian bệnh có thể được chia thành 4 nhóm: (1) cấp tính, vàingày đến vài tuần (2) bán cấp (subacute), 4 đến 12 tuần (3) mạn, trên 12 tuần (4)từng hồi, tức là giai đoạn có triệu chứng được theo sau giai đoạn không có triệuchứng Ngoài ra, tất cả những phim X quang phổi có sẵn cần được đánh giá để mô

tả bản chất và sự phát triển của mô hình X quang học, đám mờ trên trên phim chụplồng ngực có thể lái tới những chẩn đoán khác tập trung vào viêm phổi tăng bạchcầu ái toan, viêm phổi quá mẫn (HP), viêm mạch máu, hay viêm phổi tổ chức hóa

vô căn

Đánh giá triệu chứng

Khó thở khi gắng sức hoặc lúc nghỉ ngơi là triệu chứng chủ yếu của các BPMK

Nó quan trọng đối với việc đánh giá chính xác mức độ giới hạn vận động và khó thởtheo phương thức gợi nhớ bằng các câu hỏi chuyên biệt: sau khoảng cách nào, saubao nhiêu bước, hay sau bao nhiêu cầu thang hoặc tầng lầu để khó thở xảy ra vàbệnh nhân đã trải qua mức độ khó thở đó trong bao lâu và nó đã phát triển nhanhnhư thế nào hoặc những thay đổi nhiều nhất gần đây là khi nào Mức độ khó thởđược liên kết với mức độ nặng của bệnh và tiên lượng, nó cũng cần thiết để loại trừcác triệu chứng không do hô hấp như một nguyên nhân của giới hạn vận động, vd:đau khớp, đau cơ, hay suy yếu

Ho là triệu chứng thường gặp thứ 2 ở bệnh nhân BPMK đôi khi trở nên thực sựkhó chịu mặc dù ho khan thường gặp trong IPF, ho nói chung là triệu chứng củađường thở và do đó nhiều dấu hiệu của bệnh đường thở trung tâm như làSarcoidosis, viêm phổi quá mẫn (HP), hay viêm phổi tổ chức hóa Sự tăng tiết từviêm phế quản liên quan BPMK, hay giãn phế quản là nguyên nhân tạo ra ho Khòkhè là triệu chứng khác liên quan đến đường thở nó thì không thường gặp trongBPMK nhưng có thể xảy ra ở một số thực thể nhất định như là hội chứng Churg-

Strauss, HP (vd: phổi người nuôi bồ câu) hay thoái hóa dạng bột tắc nghẽn đườngthở

Đau màng phổi hay tràn dịch trong bối cảnh của BPMK chỉ ra bệnh mô liên kết(vd: lupus ban đỏ hệ thống hay viêm khớp dạng thấp) hoặc bệnh do thuốc hay doamiăng khắc biệt chẩn đoán bao gồm các biến chứng như nhiễm trùng hay thuyêntắc phổi Ho ra máu luôn là một dấu hiệu báo động có thể biểu hiện hội chứng xuấthuyết phổi, vd: hội chứng Goodpasture hay u hạt với viêm nhiều mạch máu (GPA,trước đây gọi là bệnh Wegener) Ngoài ra, nhiễm trùng, ung thư phổi, hay thuyêntắc phổi phải được xem xét Trào ngược dạ dày dày thực quản là một triệu chứngkhác thường gặp ở bệnh nhân BPMK bị nghi ngờ gây ra hay ít nhất làm trầm trọngthêm BPMK, do đó việc hỏi bệnh sử và triệu chứng của trào ngược nên được thựchiện ở tất cả các bệnh nhân BPMK

Những đặc điểm ngoài phổi liên quan bệnh có thể cung cấp những gợi ý quantrọng để chẩn đoán chính xác Do đó, đau khớp và sưng (viêm khớp dạng thấp), xơcứng bì, hiện tượng Raynaud và chứng khó nuốt (xơ cứng hệ thống), bệnh bạchtạng và viêm đại tràng (hội chứng Hermansky- pudlak), viêm xoang u hạt mạn tính(GPA và hội chứng Churg-Strauss), suy thận (Hội chứng Goodpasture), u mỡ mạchmáu cơ thận (bệnh u cơ hạch mạch máu), và bệnh Crohn nên được hỏi kỹ và tìmkiếm

Bước tiếp theo là điều tra toàn diện các nguyên nhân có thể gây ra BPMK

Tác nhân gây bệnh

Một bệnh sử toàn diện của tất cả các yếu tố nguy cơ hô hấp và phơi nhiễm trongquá khứ và hiện tại là vô cùng quan trọng Vì bệnh sử rất phức tạp và tốn thời gian,

do đó thường hữu ích để sử dụng một câu hỏi tiêu chuẩn hóa có sẵn như từ các bác

sĩ lồng ngực của American College Các mục sau đây phải được kiểm tra: (1) tiền

sử hút thuốc lá, (2) sở thích, (3) du lịch, (4) nghề nghiệp, (5) tiền sử dùng thuốc vàđiều trị (vd: xạ trị) Đặc biệt cần quan tâm tới tiền sử gia đình vì nó ngày càng trở

nên rõ ràng là có một nhóm bệnh nhân đáng kể liên quan những bệnh có tính ditruyền.

Bệnh đồng mắc

Có một số bệnh bắt chước hoặc là liên kết với BPMK: (1) tác nhân truyền nhiễmnhư mycobacter, cytomegalovirus, Pneumocystis jiroveci, HIV và nhiễm ký sinhtrùng có thể gây ra một tình trạng giống như BPMK (2) bệnh mô liên kết thườngđược liên kết với BPMK Điều này đặc biệt với trường hợp xơ cứng hệ thống vàviêm khớp dạng thấp (3) viêm mạch máu, vd: GPA, hội chứng Churg-strauss, viêm

đa vi mạch, đều có thể biểu hiện ở phổi dưới dạng BPMK

Thăm khám lâm sàng

Khám lâm sàng, kiểm tra tổng quát có thể tiết lộ những phát hiện có giá trị: dày

da và hoại tử ngọn chi (xơ cứng bì), bạch tạng (hội chứng Hermansky-Pudlak),ngón tay dùi trống (trên 40% ở tất cả BPMK, trên 60% ở IPF), mảng tím xanh hìnhlưới (lupus ban đỏ hệ thống), viêm mạch máu da (hội chứng Churg-Strauss), phù datím tái (viêm da cơ) Sờ nắn có thể tiết lộ hạch to, gan lách to chỉ tới thoái hóa dạngbột, nhiễm HIV, hay bệnh mô liên kết

Nghe phổi, âm thổi Velcro đối xứng hai bên thì hít vào được tìm thấy trong hơn90% bệnh nhân IPF và khoảng 60% bệnh nhân có bệnh mô liên kết liên quanBPMK Tiếng không thường thấy trong HP và hiếm trong thoái hóa dạng bột khòkhè và tiếng rít thì hít vào phản ánh viêm phế quản và/hoặc tắc nghẽn phế quản vàliên quan với hội chứng Churg-Strauss, HP, hiếm đặc hiệu trong viêm phổi mô kẽ.Chứng xanh tím có thể có mặt và nên được xác nhận bằng đo oxy máu, thứ có thể

dẽ dàng thực hiện trong phòng khám

1.1.6.3 Cận lâm sàng

Do tính chất đa dạng của bệnh lý, không thể tầm soát đồng bộ cùng một lúc tất

cả các xét nghiệm để đánh giá một trường hợp BPMK Theo Malak S nên thực hiệncác xét nghiêm theo trình tự sau [58]

- Bước 1: Các xét nghiệm ban đầu không hoặc ít xâm lấn gồm: X quang ngực,HRCT ngực, huyết đồ, CRP, khí máu động mạch, các huyết thanh chẩn đoánCMV, EBV, đo DLCO…

- Bước 2: Xét nghiệm xâm lấn nội soi rửa phế quản phế nang (BAL) tìm tácnhân hoặc tế bào gợi ý

- Bước 3: Xét nghiệm xâm lấn sinh thiết phổi

a) Các xét nghiệm ban đầu

Hình ảnh học

X quang và/hoặc HRCT ngực các xét nghiệm hình ảnh học nên được thực hiệnthường quy trước khi có các xét nghiệm huyết học khác cần thực hiện tiếp theo

X quang ngực: Thường là điều đầu tiên được thấy trên bệnh nhân BPMK Một

hình ảnh lưới nốt lan tỏa hay kính mờ hoặc cả hai và điều phổ biến nhất được tìmthấy trên phim X quang ngực [15], giúp bước đầu khẳng định tổn thương mô kẽ vàgợi ý một số nguyên nhân X quang giúp đánh giá sự khởi phát, tiến triển, triệuchứng mạn tính và ổn định của bệnh nhân [2]

Bảng 1.1 Hình ảnh tổn thương trên X quang ngực gợi ý nguyên nhân BPMK

[2]

Dấu hiệu trên X quang Các nguyên nhân có thể của BPMK

Tổn thương nổi bật thùy

trên

Sarcoidosis, Berilliosis, bệnh u hạt tế bàoLangerhans, xơ nang, Silicosis, viêm cứng cột sống.Tổn thương chủ yếu

vùng giữa và dưới phổi Lymphagitic Carcinomatosis, viêm phổi tăng bạchcầu ái toan bán cấp, IPF, Asbetosis, Xơ phổi kết hợp

với viêm đa khớp dạng thấp hoặc xơ cứng bì

Hạch to cạnh khí quản và

rốn phổi đối xứng 2 bên Sarcoidosis, ung thư di căn, Lymphoma

Đường Kerley B Lymphagitic Carcinomatosis

Thâm nhiễm khu trú ở

ngoại biên trên và giữa

phổi với rốn phổi bình

thường

Viêm phổi tăng bạch cầu ái toan mạn

Thâm nhiễm hai bên tái

phát trên cùng vị trí

BOOP, viêm phổi tăng bạch cầu ái toan mạn, bệnhphổi mô kẽ do thuốc, viêm phổi do xạ trị nhiều lần

HRCT: Giúp khảo sát các lát cát mỏng, dày khoảng 1-2 mm, với các thông số tái

tạo đặc biệt tạo độ phân giải không gian và tương phản hình ảnh rất cao Nhạy cảmhơn X quang trong phát hiện bất thường giải phẩu, giúp xác định độ lan rộng, phân

bố và độ nặng của bệnh Hướng dẫn sinh thiết phổi, HRCT định kỳ giúp ích trongviệc theo dõi tiến triển và độ nặng của bệnh, phân biệt bệnh lý đang hoạt động xơhóa và không hồi phục [32]

Bảng 1.2 Những tiêu chí cần thiết và quan trọng khi thực hiện HRCT

Các điều kiện cần [20], [53] Các điều kiện chọn thêm [20]

 Chụp CT không tiêm cản quang

 Các kỹ thuật quét

o Tư thế nằm ngửa hít vào tối đa

(quét thể tích)

o Tư thế nằm ngửa hít vào tối đa

(quét thể tích hoặc liên tục)

 Độ dày lát cát < 1,5 mm

 Trường tái tạo tập trung vào phổi

 Các tiêu chí về liều tia cần thực hiện theo

quy định của tiêu chuẩn phóng xạ Châu

Âu

 Ghi hình ảnh các lát cắt mỏng vào

CD/DVD để có thể thăm khảo sau này

 Đường cắt theo mặt phẳng trán và mặt phẳng trước-sau(sagittal) cần được tái tạo nếu là quét thể tích

 Tái tạo mặt phẳng trước sau theo kỹ thuật MinIP với độ dày từ 5 đến 8mm

 Mặt phẳng ngang/đứngdọc/trước-sau được dựng bằng kỹ thuật MIP có độ dày từ 5 tới 8 mm

 Chụp ở thì thở ra để phát hiện hình ảnh bẫy khí trong tiểu thùy

Chức năng hô hấp, DLCO, khí máu động mạch

Bệnh nhân BPMK nên được xét nghiệm chức năng phổi toàn diện, bao gồm phântích khí máu động mạch hoặc mao mạch khi nghĩ ngơi và cuối cùng là gắng sức, đophế dung ký và phế thân ký, cũng như đo khả năng khuếch tán khí CO như một chấtđánh dấu trong phương pháp thở đơn (DLCO) Ngoài ra, đo lường tính đàn hồi(compliance) có thể hữu ích trong việc chứng minh sự gia tăng độ cứng của phổi

Kiểm tra chức năng phổi nói chung không thể hỗ trợ chẩn đoán BPMK cụ thể,nhưng chúng cần thiết để đánh giá các giới hạn hô hấp và theo dõi diễn tiến củabệnh.

Bất thường chức năng phổi nói chung phản ánh ảnh hưởng của viêm mô kẽ vàsẹo trong một khiếm khuyết thông khí hạn chế và suy giảm trao đổi khí cũng nhưgiảm tính đàn hồi Tắc nghẽn đường thở và khí phế thủng không phải là đặc trưngcủa BPMK, tuy nhiên, có thể có khi hen và COPD cùng tồn tại ở bệnh nhân Hơnthế nữa, một số bệnh như u cơ trơn mạch bạch huyết, bệnh mô bào langerhans,sarcoidosis, và HP có thể có mặt với tắc nghẽn đường thở và hoặc sự siêu căngphồng như một phần cơ sở của quá trình bệnh hoặc liên quan tới viêm phế quản.Một so sánh giảm DLCO không cân xứng với khiếm khuyết thông khí hạn chế nênkịp thời nghi ngờ khí phế thủng hoặc tăng áp xuất trong phổi (PH)

Quá trình theo dõi, sự thay đổi các thông số chức năng phổi được sử dụng rộngrãi và hữu ích cho việc theo dõi bệnh Đặc biệt trong IPF, một mức giảm nhỏ chỉ từ5% -10% của dung tích sống gắng sức trong thời gian quan sát là 6 tháng đã chothấy gia tăng tỷ lệ tử vong Ít có giá trị dự đoán hơn là sự thay đổi DLCO và khímáu trong tiên lượng, nhưng những thông số này cũng có thể được sử dụng tốt để

hỗ trợ đánh giá sự phù hợp lâm sàng của những thay đổi cận giới hạn của dung tíchsống gắng sức Các chỉ số chức năng phổi được tính toán có thể cũng giúp ích đểchứng minh diễn tiến và tiên lượng của bệnh Chỉ số sinh lý tổng hợp (CPI) là mộtchỉ số được tính toán nhằm phản ánh mức độ xơ hóa trên chụp cắt lớp vi tính độphân giải cao (HRCT) khi có khí phế thũng cùng tồn tại CPI tăng cho thấy sự tiếntriển xơ hóa và có liên quan đến tăng tỷ lệ tử vong [15]

urê và crêatinine huyết thanh; xét nghiệm chức năng gan và cặn lắng nước tiểu, giátrị những xét nghiệm này cho phép loại trừ hoặc gợi ý một mối liên quan với huyếthọc, gan, hay bệnh thận trong một bối cảnh tiềm năng của bệnh hệ thống (vd:Sarcoidosis, viêm mạch, thoái hóa dạng bột), ác tính (vd: Ung thư hạch), hoặcnhiễm trùng (lao, HIV) Để đánh giá thêm sự hiện diện của bệnh mô liên kết, bệnh

hệ thống (vd: Sarcoidosis, bệnh mô liên kết) hoặc HP thì có thể thực hiện thêm cácxét nghiêm tự kháng thể [15]

Đã có nhiều nỗ lực để tìm kiếm dấu ấn sinh học để theo dõi hoạt động bệnh hoặc

dự đoán tiên lượng trong các BPMK khác nhau Sự thay đổi riêng biệt bên trong củaenzym chuyển đổi angiotensin trong huyết thanh hoặc nồng độ trong huyết thanhcủa thụ thể hòa tan interleukin 2 thì ở một mức độ nào đó hữu ích để theo dõi hoạtđộng bệnh sarcoidosis Hoạt động của lactat dehydrogenase huyết thanh ở một mức

độ nào đó có thể giúp dự đoán tiên lượng trong IPF Dữ liệu có sẵn hạn chế chomức huyết thanh của Krebs Von Der Lugen, glycoprotein trọng lượng phân tử lớnđại diện cho chất nhầy người MUC1, protein surfactant A và D, metalloproteinase,

và CCL-18 Tuy nhiên, không có dấu hiệu sinh học nào được xác nhận đủ để đượckhuyến nghị sử dụng thường quy trong chẩn đoán và theo dõi BPMK [15]

Bảng 1.3 Đề xuất bộ xét nghiệm huyết thanh trong đánh giá bệnh nhân BPMK

Kháng thể kháng tế bào chất bạch cầu trung tính

 c-ANCA, p-ANCA, p-ANCA khác

 CPK

 Aldolase

tỷ lệ mắc bệnh và tỷ lệ tử vong rất thấp và do đó không phải là một thủ tục chẩnđoán bắt buộc cho tất cả bệnh nhân mắc BPMK Với việc sử dụng BAL, TBLBvà/hoặc TBNA (có hướng dẫn siêu âm nội soi), có thể xác định chẩn đoánsarcoidosis, lymphagitis carcinomatosa, viêm phổi tăng bạch cầu ái toan, bệnh tíchprotein phế nang, Bệnh mô bào Langerhans, viêm phổi mô kẽ lympho bào, nhiễmmột số vi khuẩn, virus và nhiễm nấm, do đó tránh các thủ thuật xâm lấn hơn như nộisoi sinh thiết trung thất, lồng ngực có hỗ trợ bằng video (VATS), hoặc sinh thiếtphổi mở.

Tuy nhiên, đặc biệt ở những bệnh nhân IPF, nội soi phế quản và BAL có khảnăng kích hoạt đợt cấp tính của IPF, do đó chỉ định nội soi phế quản nên được xemxét kỹ lưỡng ở mỗi bệnh nhân [50]

Két quả của tế bào BAL bị ảnh hưởng bới tình trạng hút thuốc lá của bệnh nhân,thành phần tế bào của BAL ở người bình thường [46]:

 Đại thực bào >85%

 Lympho bào 10 – 15%, CD4/CD8 = 0,9% - 2,5%

 Neutrophil 1%

 Eosinophil 1%

 Tế bào biểu mô trụ có long chuyển 2%

Thành phần tế bào trong BAL trong BPMK: tăng số lượng tế bào có nhân, tăng

tỷ lệ tế bào viêm

c) Các xét nghiệm bước 3

Sinh thiết phổi: Sinh thiết phổi phẫu thuật, ngày nay được ưu tiên thực hiện là

VATS, là thủ thuật chẩn đoán xâm lấn được sử dụng để chẩn đoán IPF, phân tích

mô học từ sinh thiết phổi phẫu thuật không còn là tiêu chuẩn vàng của chẩn đoán vì

rõ ràng là do lỗi lấy mẫu và tính đồng nhất của mô hình bệnh ở bệnh nhân bệnh tiếntriển, xét nghiệm mô học sẽ không cung cấp manh mối chẩn đoán ở nhiều bệnhnhân [52] Đồng thời vấn đề chi phí và có một tỷ lệ rủi ro đáng kẻ trong vòng 90ngày sau thủ thuật

Phương pháp phổ biến nhất hiện nay được sử dụng để sinh thiết phổi là kỹ thuậtnội soi phế quản kết hợp sinh thiết xuyên phế quản (TBLB) Kỹ thuật này cần lấyđược mẫu mô phổi với đầy đủ các cấu trúc phế nang, các nhánh tiểu phế quản, mô

kẽ Quan trọng nhất là lấy được tổn thương xơ hóa và mô phổi bình thường đi kèm

Số mẫu bệnh phẩm sinh thiết phổi xuyên phế quản trung bình để có đủ mô chẩnđoán từ 4 - 6 mẫu sinh thiết, với mỗi mẫu mô có đường kính từ 0,3 - 0,5 cm, dài từ0,5 - 1 cm [38] Tuy nhiên kỹ thuật này có một số hạn chế như mẫu mô không dủlớn, nhiễu do mẫu vật đi kèm dẫn tới không có khả năng chẩn đoán, nên sinh thiết

áp lạnh phổi xuyên thành (TBLC) hứa hẹn là phương pháp thay thế thích hợp trong

hỗ trợ chẩn đoán BPMK [18]

Hội chẩn đa chuyên nghành (MDD): hội chẩn liên quan đến bác sĩ phổi, bác sĩ

X quang, và bác sĩ mô bệnh học đã trở thành tiêu chuẩn vàng trong chẩn đoán Điềunày cũng có vẻ là phương pháp phù hợp để chẩn đoán cho đại đa số bệnh nhân mắcBPMK Bởi vì IPF là một nếu không phải là chẩn đoán phân biệt quan trọng nhấttrong hầu hết bệnh nhân mắc BPMK, MDD dường như là phương pháp hứa hẹnnhất để đạt được sự tự tin trong chẩn đoán [28], [52]

Biểu đồ 1.1 So sánh chẩn đoán cuối cùng và tỉ lệ không dùng thuốc giữa chẩn

đoán trước và sau khi có thảo luận đa chuyên ngành [16]

Sơ đồ 1.2 Lưu đồ chẩn đoán BPMK [15]

Lâm sàng (LS) nghi BPMK

Bệnh sử/khámLS/XN/CNHH/XQ

Phù hợp với BAL ±TBLB

BAL ± TBLB có thể xác định chẩn đoán

Bn có phù hợp SLB và SLB có tác động lên quản lý Bn?

SLB

MDDMDDMDDMDDChẩn đoán xác

xuất cao nhất

1.2 Một số nghiên cứu trong và ngoài nước

1.2.1 Trong nước

Theo y văn hiên tại chưa có nghiên cứu nào về BPMK ở người lớn tiến hànhtrong nước, có hai nghiên cứu của hai tác giả lần lượt là Nguyễn Thị Nhân Mỹ tiếnhành tại Bệnh viện Nhi Đồng 2 (BVNĐ2), và Trần Thị Thùy Dung tiến hành tạiBệnh viện Nhi Đồng 1 (BVNĐ1), cả hai nghiên cứu này đều tiến hành ở trẻ em.Theo nghiên cứu mô tả hàng loạt ca của tác giả Nguyễn Thị Mỹ Nhân, ở trẻ ≤ 15tuổi, từ tháng 06/2012 đến tháng 06/2014, đã khảo sát tại khoa Hô Hấp BVNĐ2 có

31 trẻ BPMK chiếm tỷ lệ 0,17% trong tổng số trẻ nhập khoa Hô Hấp [5]

 Dịch tễ: tuổi nhũ nhi chiếm 67,8%, tỷ lệ nam nữ 3/1

 Nguyên nhân: 51,2% tìm được nguyên nhân có thể, gồm: nhiễm trùng 19,4%,loạn sản phổi 12,9%, bệnh tăng bạch cầu ái toan 12,9%, bệnh phổi hít mạntính/trào ngược dạ dày thực quản 9,7%

 Đặc điểm lâm sàng: sốt 87,5%, ho kéo dài 96,8%, khò khè 77,4%, ran phổi vàrút lõm ngực hoặc rút lõm liên sườn 90,3%, suy hô hấp 67,7%

 Cận lâm sàng: tăng bạch cầu ái toan 12,9%, X quang phổi hình ảnh tổn thương

mô kẽ và phế nang 58%, phế nang 42% HRCT ngực hình ảnh tổn thương mô

kẽ 100%, hạch 38,7%, xẹp phổi 9,7%, viêm dày thành thực quản phù nề 6,7%,thoát vị phổi 3,2% Khí máu động mạch: 45,5% có PaO2 < 80 mmHg và SaO2

< 95%

Theo ngiên cứu hồi cứu, mô tả hang loạt ca của tác giả Nguyễn Thị Thùy Dung

từ tháng 06/2010 đến tháng 06/2016 tại BVNĐ1 có 65 trường hợp BPMK chiếm tỉ

lệ 0,07%, nam/nữ là 1,6/1, 78,5% tìm được nguyên nhân, tỷ lệ như sau: nhiễmkhuẩn 30,8%, bệnh phổi tăng bạch cầu ái toan 13,8%, bệnh phổi hít mạn tính12,3%, rối loạn chức năng surfactant 7,7%, bệnh do u tân sinh 9,2%, BPMK liênquan bệnh hệ thống 4,6%, 21,5% chưa tìm được nguyên nhân [3]

1.2.2 Ngoài nước

Theo một nghiên cứu hồi cứu của Lim G I tiến hành tại Hàn Quốc năm 1996trên 100 bệnh nhân BPMK được sinh thiết phổi mở hoặc sinh thiết xuyên phế quản,ghi nhận IPF 51,5%, bệnh mạch máu mô liên kết liên quan đến xơ phổi (CVD-PF)15,2%, HP 9,1%, Tuổi trung bình của 51 trường hợp IPF là 60 ± 11, tuổi trung bìnhcủa 15 trường hợp mắc CVD-PF là 46 ± 17 và 9 trường hợp bị viêm phổi quá mẫn(HP) là 53 ± 8.1 Trong nhóm IPF, CVD-PF và HP, tỷ lệ nam/nữ là bằngnhau Nhưng nữ chiếm ưu thế trong bệnh sarcoidosis và nam chiếm ưu thế trongbệnh viêm phổi quá mẫn Viêm phổi kẽ thường (UIP) là loại bệnh lý phổ biến nhấttrong IPF và CVD-PF Nguyên nhân phổ biến nhất của CVD-PF là viêm khớp dạngthấp Tỷ lệ tử vong chung là 12,1% [41]

Theo nghiên cứu tiến cứu của tác giả Alhamad E H tiến hành từ tháng 01/2008đến tháng 12/2011 tại một bệnh viện của Đại học King Saud, Ả Rập Saudi, ghi nhận

330 trường hợp BPMK, trong đó tuổi trung bình là 55,4 ± 14,9, nữ giới chiếm61,2% Về nguyên nhân phổ biến nhất là CTD-ILD với 34,8%, tiếp theo là IPF với23,3%, sarcoidosis 20,0%, HP 6,3%, không phân loại được 1,8% [10]

Theo nghiên cứu mô tả cắt ngang của tác giả Ducheman B tiến hành từ tháng 1đến tháng 12 năm 2012, tại một quận đa sắc tộc của Paris, Pháp, ghi nhận 1170trường hợp BPMK, tỷ lệ lưu hành: 97,9/100.000 và tỷ lệ mắc mới:19,4/100.000/năm Trong các chẩn đoán phổ biến nhất là sarcoidosis 42,6%, CTD-ILD 16%, IPF 11,6% và BPMK do nghề nghiệp 5%, tương ứng với tỷ lệ lưu hành là30,2/100.000 đối với bệnh sarcoidosis, 12,1/100.000 đối với CTD-ILD và8.2/100.000 đối với IPF Tỷ lệ mắc bệnh viêm phổi kẽ vô căn (IIP), viêm phổi kẽkhông đặc hiệu (NSIP) và các trường hợp đăng ký với mã J84.1 là 16,34/100.000[25]

Theo nghiên cứu tiến cứu của tác giả Dhooria S tiến hành trong 2 năm 2017) tại Ấn Độ ghi nhận 803 trường hợp BPMK trong đó cho thấy tuổi trung bình

(2015-là 50,6 ± 13,8, nữ giới chiếm 50,2%, ho (2015-là triệu chứng phổ biến nhất với 86,1%, tiếp

theo là khó thở với 76,1%, sụt cân 30,9%, chán ăn 24,2%, đau khớp 23,9%, mệtmỏi 17,9% Về nguyên nhân chiếm tỷ lệ cao nhất là sarcoidosis 42,2%, tiếp theo làIPF 21,2%, CTD-ILD 12,7% trong đó phổ biến nhất là viêm khớp dạng thấp với2,7%, HP 10,7%, BPMK vô căn không phải IPF 9,2%, viêm phổi mô kẽ do thuốc0,7%, bệnh phổi nghề nghiệp 0,9%, không tìm được nguyên nhân 0,9% [24].

Theo nghiên cứu hồi cứu của tác giả Guo B tiến hành tại Quảng Châu, TrungQuốc từ tháng 01/2012 đến tháng 12/2017 ghi nhân 1945 trường hợp BPMK, trong

đó cho thấy tuổi trung bình là 57,9 ± 13,4, nam giới chiếm 55,5% Triệu chứng phổbiến nhất là ho với 89,4%, tiếp theo là khó thở với 54,7% Về nguyên nhân phổ biếnnhất là IPF 20,3%, tiếp theo là BPMK có đặc điểm tự miễn (IPAF) 17,9%, CTD-ILD 18,3%, trong đó phổ biến nhất là viêm khớp dạng thấp với 6,0%, sarcoidosis6,3%, HP 3,0%, viêm phổi mô kẽ do thuốc 0,7%, bệnh phổi nghề nghiệp 0,7% [29]

CHƯƠNG 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU

2.1 Thiết kế nghiên cứu

Nghiên cứu cắt ngang mô tả tiến cứu

2.2 Đối tượng nghiên cứu

Chọn mẫu thuận tiện tất cả bệnh nhân thỏa tiêu chuẩn chọn mẫu

2.2.4 Tiêu chuẩn chọn mẫu

2.2.4.1 Tiêu chuẩn đưa vào

Bệnh nhân từ 18 tuổi trở lên điều trị tại khoa Nội Phổi Bệnh viện Chợ Rẫy nghingờ BPMK dựa vào bệnh sử, khám lâm sàng, xét nghiệm, chức năng hô hấp, Xquang phổi và có tổn thương mô kẽ phổi trên phim HRCT ngực

2.2.4.2 Tiêu chí loại trừ

Bệnh nhân không có khả năng giao tiếp, cung cấp thông tin

Các trường hợp viêm phổi cấp tính do virus hoặc vi khuẩn thường gặp, phù phổicấp, xuất huyết phế nang, hít sặc hay hít độc chất gây tổn thương phổi lan tỏa.Bệnh nhân từ chối thăm gia nghiên cứu

2.2.5 Cỡ mẫu

Chúng tôi chọn phương pháp lấy mẫu thuận tiện, cỡ mẫu ước tính tối thiểu là 30