CHUYÊN đề ẢNH HƯỞNG của CHẾ độ DINH DƯỠNG đến NGUY cơ mắc UNG THƯ đại TRỰC TRÀNG

Canxi có thể ức chế sự hình thành ung thư đại trực tràng thông qua các tác động trực tiếp lên sự tăng sinh, biệt hóa và sự chết tự nhiên của tế bào, đồng thời liên kết với các axit béo t

ĐẠI HỌC Y DƯỢC THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH

BỘ MÔN UNG THƯ

CHUYÊN ĐỀ:

ẢNH HƯỞNG CỦA CHẾ ĐỘ DINH DƯỠNG ĐẾN NGUY CƠ MẮC UNG THƯ ĐẠI TRỰC TRÀNG

SINH VIÊN THỰC HIỆN :ĐỖ NGUYỄN THANH AN

I KHÁI QUÁT

Ung thư Đại Trực tràng (UTĐTT) gây tử vong nhiều thứ 3 trên thế giới, sau ung thư vú và ung thư phổi Sự phổ biến này dẫn tới nhiều nghiên cứu được thực hiện để tìm ra yếu tố thúc đẩy hoặc kìm hãm sự phát triển của UTĐTT Ngoài các yếu tố nguy cơ về di truyền, không di truyền, thể chất và vận động, yếu tố dinh dưỡng đóng vai trò quan trọng tới quá trình hình thành bệnh Chuyên đề này hướng tới một số chất dinh dưỡng hoặc thức ăn phổ biến, và một vài cơ chế tác động của chúng tới sự hình thành ung thư được đề xuất trong các nghiên cứu Các cơ chế này bao gồm các tác động trực tiếp trên phản ứng của hệ miễn dịch và phản ứng viêm; và cơ chế gián tiếp của sự dư thừa một vài chất dinh dưỡng Bên cạnh đó là sự ảnh hưởng lớn của hệ vi sinh đường ruột tới mối quan hệ giữa dinh dưỡng và quá trình thúc đẩy hoặc kìm hãm sinh ung thư Những mối liên hệ này chỉ ra có khả năng giảm nguy cơ mắc UTĐTT thông qua thay đổi chế độ ăn lành mạnh hơn

II SƠ LƯỢC GIẢI PHẪU SINH LÝ

Đại tràng là phần cuối của ống tiêu hóa, kéo dài từ hồi tràng đến hậu môn, bao gồm: manh tràng, đại tràng lên, đại tràng ngang, đại tràng xuống, đại tràng sigma, trực tràng và ống hậu môn

Nguồn: https://anatomy-medicine.com/digestive-system/47-the-rectum.html

Đại tràng hấp thu nước và muối từ thức ăn chưa tiêu hóa hết, và các nhóm cơ đẩy chất thải xuống trực tràng, hậu môn Trong đại tràng tồn tại quần thể vi khuẩn giữ những chức năng quan trọng như lên men các carbonhydrate không được hấp thu (Polysaccharides không phải tinh bột

và tinh bột kháng) để tạo ra năng lượng và các acid béo chuỗi ngắn ảnh hưởng tới niêm mạc đại tràng Đại tràng được lót bởi lớp niêm mạc nhầy và chứa các tế bào bạch huyết tạo thành một phần hệ thống miễn dịch của cơ thể

III DỊCH TỄ

Theo GLOBOCAN 2020, tỷ suất mắc mới chuẩn hóa theo tuổi năm 2020 với mọi lứa tuổi trên toàn thế giới của UTĐTT xếp thứ 3 ở nam (23,4/100000 dân) với 1065960 ca, chiếm 10,59% tất cả các loại ung thư ở nam – và xếp thứ 2 với nữ (16,2/100000 dân) với 865630 ca, chiếm 9,3% tất cả các loại ung thư ở nữ Số ca mắc mới UTĐTT năm 2020 ở cả 2 giới trên toàn thế giới là 1931590 – chiếm 10% tất cả các loại ung thư

Tỷ lệ mắc bệnh đang tăng ở những vùng được cho là “Nguy cơ thấp” (Châu Á, Nam Mỹ), trong khi ở khu vực “Nguy cơ cao” lại ổn định (Tây Âu và Australia) hoặc giảm (Hoa kỳ, Canada và New Zealand) Điều này có thể do lối sống theo xu hướng phương Tây với nhiều đồ ăn béo mỡ,

ít vận động, tiêu thụ thịt đỏ và thuốc lá

UTĐTT là nguyên nhân gây tử vong đứng thứ 3 sau ung thư phổi và ung thư vú Năm

2020, tử suất được chuẩn hóa theo tuổi của UTĐTT ở cả 2 giới mọi độ tuổi trên toàn thế giới là 9/100000 dân (935173 ca tử vong – chiếm 9,4% số ca tử vong do ung thư toàn thế giới) Tỉ lệ tử vong giảm mạnh ở các nước phát triển do có chiến lược tầm soát hiệu quả, điều trị phối hợp đa

mô thức hiệu quả cho giai đoạn sớm

Có sự khác biệt lớn về tỷ suất mắc bệnh giữa các vùng quốc gia và lãnh thổ Tỷ suất mắc bệnh trong năm 2020 ở cả 2 giới cao nhất ở Hungary (45,3/100000 dân), và thấp nhất ở Guinea (3,3/100000 dân) Tại Việt Nam trong năm 2020, tỷ suất mắc chuẩn hóa theo tuổi của của

UTĐTT ở nam là 17,6/100000 dân và nữ là 11,6/100000 dân Tỷ lệ tử vong ở cả 2 giới là

7/100000 dân Đa số người dân được phát hiện bệnh ở giai đoạn III – IV do chủ quan từ cả người bệnh và thầy thuốc

IV CƠ CHẾ TÁC ĐỘNG CỦA CÁC CHẤT DINH DƯỠNG TỚI UTĐTT ĐƯỢC ĐỀ XUẤT:

Theo Mingyang Song, Wendy S Garrett, và Andrew T Chan trong bài báo “Nutrients, Foods, and Colorectal Cancer Prevention” năm 2015 đề xuất cơ chế tác động của các chất dinh dưỡng tới UTĐTT nhấn mạnh vai trò của quá trình viêm, rối loạn điều hòa miễn dịch và hệ vinh sinh vật đường ruột trong quá trình thúc đẩy hình thành UTĐTT

Nguồn: Mingyang Song, Wendy S Garrett, và Andrew T (2015)

“Nutrients, Foods, and Colorectal Cancer Prevention” Gastroenterology

Theo đó, sự tiêu thụ các chất béo bão hòa hoặc chất béo dạng Trans làm tăng các acid béo tự do

và nồng độ muối mật Muối mật được chuyển hóa bởi vi khuẩn đường ruột tạo ra muối mật thứ cấp, điều này có thể thúc đẩy quá trình sinh ung bằng việc tăng các tác nhân gây viêm và trung gian gây stress oxi hóa thông qua con đường yếu tố nhân – κB (NFκB) và con đường

cyclooxygenase-2 (COX2/prostaglandin synthase-2) Các axit amin chứa Sulfur và Sulfur vô cơ cũng được chuyển hóa bởi vi khuẩn đường ruột để tạo ra hydro sulfua (H2S), có thể gây độc cho niêm mạc đại tràng và gây ra stress oxy hóa Các chất chống oxy hóa có thể bảo vệ tế bào biểu

mô đại tràng khỏi stress oxy hóa Các vitamin B cũng chống lại stress oxy hóa thông qua việc giảm homocysteine Canxi có thể ức chế sự hình thành ung thư đại trực tràng thông qua các tác động trực tiếp lên sự tăng sinh, biệt hóa và sự chết tự nhiên của tế bào, đồng thời liên kết với các axit béo tự do và muối mật Vitamin D có tác dụng chống viêm thông qua dị hóa muối mật, ức chế tín hiệu NFκB và COX2, và tăng cường sản xuất interleukin-10 (IL10) Axit béo omega-3 có thể ức chế tình trạng viêm và thúc đẩy quá trình phân giải thông qua các chất trung gian lipid (tức là lipoxin, Resolutionvin và protectin) và trực tiếp thông qua tín hiệu của thụ thể 120 gắn với protein G 120 (GPR120)

V YẾU TỐ VỀ DINH DƯỠNG ẢNH HƯỞNG TỚI NGUY CƠ MẮC UTĐTT

Theo World Cancer Research Fund/American Institute for Cancer Research năm 2017 ghi

nhận các yếu tố liên quan tới vận động thể chất và dinh dưỡng ảnh hưởng tới nguy cơ mắc

UTĐTT như sau:

GIẢM NGUY CƠ TĂNG NGUY CƠ

BẰNG CHỨNG

MẠNH

Thuyết phục Hoạt động thể chất

Thịt chế biến sẵn Rượu

Béo phì Chiều cao đạt được ở người trưởng thành

Có khả năng

Ngũ cốc nguyên cám Thức ăn chứa chất xơ Sản phẩm từ sữa Thực phẩm chứa Canxi

Thịt đỏ

Nguồn: World Cancer Research Fund/American Institute for Cancer Research Food, Nutrition, Physical Activity, and the Prevention of Cancer: a Global Perspective

Washington DC: AICR, 2017

A NHÓM THỰC PHẨM LÀM GIẢM NGUY CƠ MẮC UTĐTT

1 THỰC PHẨM CHỨA CHẤT XƠ

Chất xơ được lên men trong ruột và hình thành acid béo chuỗi ngắn (vd: butyrate) thông qua hệ vi sinh đường ruột Butyrate cho thấy khả năng chống tăng sinh trên nghiên cứu thực nghiệm Chất xơ còn giúp giảm sự kháng insulin (một yếu tố nguy cơ của UTĐTT) Ngoài ra, chất xơ có khả năng làm tăng khối lượng phân, giảm thời gian vận chuyển và thời gian lưu trữ chất thải trong đại tràng Điều này giúp giảm khả năng xảy ra đột biến do các chất thải tiếp xúc quá lâu với niêm mạc đại tràng, và làm giảm sự hình thành muối mật thứ phát

BẰNG CHỨNG

HẠN CHẾ

Hạn chế - Đề nghị

Vitamin C

Cá Vitamin D Thực phẩm chứa nhiều vitamin

Ít sử dụng rau không chứa tinh bột

Ít sử dụng trái cây

Sủ dụng thực phẩm chứa nhiều sắt heme

Hạn chế - không có kết luận

Các loại cây lương thực (bao gồm cả ngũ cốc)

và các sản phẩm của chúng; Những quả khoai tây; mỡ động vật; gia cầm; động vật có vỏ và các loại hải sản khác; thành phần axit béo; cholesterol; axit béo n-3 từ cá; cây họ đậu; tỏi; nguồn Canxi không từ sữa; thực phẩm có chứa đường bổ sung; đường (sacaroza); cà phê; trà; cafein; cacbohydrat; chất béo bão hòa; tinh bột; tải trọng đường huyết; chỉ số đường huyết; folate; vitamin A; vitamin B6; vitamin E; selen; ăn ít béo; methionin; beta-caroten; alpha-caroten; lycopene; retinol; năng lượng

ăn vào; tần suất bữa ăn; chế độ ăn kiêng

2 NGŨ CỐC NGUYÊN CÁM

Ngũ cốc nguyên cám là các hạt ngũ cốc vẫn còn giữ nguyên cám, nội nhũ và mầm Nhóm ngũ cốc này cung cấp chất xơ giúp giảm nguy cơ mắc UTĐTT (Đọc thêm phần V.A.1) Bên cạnh đó còn nhóm thực phẩm này còn chứa nhiều hợp chất có hoạt tính sinh học khác nhau như: vitamin E, selenium, đồng, kẽm, lignans, estrogens tự nhiên và các hợp chất phenolic Trong đó, một vài phenolic acid đã được chứng minh thực nghiệm có tác dụng chống oxy hóa

3 THỰC PHẨM CHỨA CANXI

Canxi có tác dụng liên kết các acid béo và muối mật tự do, làm giảm độc tính của chúng với đại trực tràng Bên cạnh đó, Canxi còn có khả năng ức chế sự tăng sinh và thúc đẩy biệt hóa thông qua sự ảnh hưởng tới các con đường tín hiệu khác nhau của tế bào Canxi cũng có thể làm giảm các đột biến K-ras mạn tính

Các nghiên cứu đa số chỉ ra có mối liên hệ giữa giảm tỷ lệ mắc UTĐTT và người sử dụng nhiều hơn 700-1000 mg/ngày Tuy nhiên, các nghiên cứu có dữ liệu không nhất quán, bao gồm mối quan hệ giữa bổ sung Canxi và các nguy cơ tim mạch Vì vậy cần các nghiên cứu sâu hơn

về các yếu tố tiềm tàng trong mối quan hệ giữa Canxi và UTĐTT

4 THỰC PHẨM CHỨA VITAMIN D

Vitamin D ở dạng hoạt hóa (1α,25-dihydroxyvitamin D3[1,25(OH)2D3], giúp kiểm soát sự phát triển của tế bào, bằng cách giảm sự tăng sinh, tăng biệt hóa và thúc đẩy chết tế bào theo

chương trình (Apotosis) Các cơ chế khác ảnh hưởng tới UTĐTT của vitamin D bao gồm cải thiện chức năng của miễn dịch đặc hiệu và không đặc hiệu, ức chế tăng sinh mạch máu, giảm viêm và điều chỉnh biểu hiện microRNA

Con đường chuyển hóa và chống ung thư của Canxi và Vitamin D:

Vitamin D thông qua thụ thể Vitamin D (VDR và thụ thể retionid X (RXR) điều hòa phiên mã của nhiều gen liên quan dến quá trình sinh ung thông qua: các ảnh hưởng trên viêm, sự tăng sinh, biệt hóa, chết tế bào theo chương trình và tăng sinh mạch máu Canxi nội bào tăng cao, cùng với diacyl glycerol (DAG), dẫn đến kích hoạt protein kinase C (PKC) có thể ức chế sự tăng sinh tế bào và thúc đẩy sự biệt hóa thông qua dòng thác tín hiệu Tín hiệu CaR cũng có thể

ức chế sự tăng sinh tế bào thông qua việc bất hoạt con đường β-catenin Vitamin D là một chất điều hòa quan trọng của cân bằng nội môi canxi thông qua hệ thống phản hồi ức chế liên quan đến hormone tuyến cận giáp (PTH) Sự bài tiết PTH được tăng cường khi nồng độ canxi trong tuần hoàn giảm, dẫn đến tăng tổng hợp 1,25 (OH)2D3 1,25 (OH)2D3 tăng cao lần lượt thúc đẩy

sự hấp thụ canxi trong ruột và giải phóng canxi từ xương, ngăn chặn sản xuất PTH

Nguồn: Mingyang Song, Wendy S Garrett, và Andrew T (2015)

“Nutrients, Foods, and Colorectal Cancer Prevention” Gastroenterology

5 SẢN PHẨM TỪ SỮA

Sản phẩm từ sữa chứa nhiều Canxi, vitamin D (cơ chế đã giải thích ở phần V.A.3; V.A.4) giúp giảm nguy cơ UTĐTT Ngoài ra, chúng còn chứa vi khuẩn Lactic giúp bảo vệ khỏi

UTĐTT, Casein và lactose làm tăng sinh khả dụng của Canxi Ngoài ra trong các sản phẩm từ sữa còn chứa các thành phần có hoạt tính sinh học như lactoferrin hoặc các acid béo chuỗi ngắn

6 VITAMIN B VÀ METHIONINE

Các vitamin B, bao gồm folate (vitamin B9), riboflavin (vitamin B2), pyridoxine (vitamin B6), cobalamin (vitamin B12), và methionine cần thiết cho quá trình methyl hóa, tổng hợp, ổn định và sửa chữa DNA

Các nghiên cứu chỉ ra mối lớn liên hệ giữa Foloate và UTĐTT Sự thiếu hụt Floate dẫn tới các đột biến p53, làm tăng khả năng phát triển các khối u hypomethyl hóa ở cấp độ toàn bộ gen hoặc ở locus cụ thể Ngoài ra, sự thiếu hụt Floate còn liên quan tới sự đột biến thường gặp của

gen tổng hợp methylenetetrahydrofolate reductase (MTHFR)

Nguồn: Mingyang Song, Wendy S Garrett, và Andrew T (2015)

“Nutrients, Foods, and Colorectal Cancer Prevention” Gastroenterology

MTHFR biến đổi 5,10-methylenetetrahydrofolate, yếu tố cần thiết để tổng hợp DNA, thành 5-methyltetrahydrofolate, dạng folate chủ yếu trong tuần hoàn và là chất cho methyl chính để methyl hóa DNA Đột biến MTHFR C → T (Ala → Val) làm giảm hoạt động của enzym, dẫn đến tích tụ 5,10-methylenetetrahydrofolate và giảm 5-methyltetrahydrofolate Khi nguồn cung cấp methyl trong chế độ ăn uống cao (tức là không hoặc ít sử dụng rượu, lượng folate và methionine cao), những người mang đột biến MTHFR có nguy cơ UTĐTT giảm vì mức 5,10-methyltetrahydrofolate được sử dụng nhiều hơn ngăn ngừa sự mất cân bằng của các nhóm nucleotide trong quá trình tổng hợp DNA Ngược lại, khi nguồn cung cấp methyl thấp, có thể

có ít sự bù đắp hơn cho enzym MTHFR bị đột biến và giảm tính nhạy cảm với sự methyl hóa của DNA, góp phần làm tăng nguy cơ UTĐTT

Vitamin B6 và B12 cũng là những đồng yếu tố quan trọng trong quá trình methyl hóa và tổng hợp DNA Thiếu sự điều hòa trong tổng hợp DNA và methyl hóa DNA góp phần vào quá trình sinh UTĐTT

Tuy nhiên,vẫn có nghiên cứu có kết quả cho rằng trái ngược với vai trò chống ung thư ở các mô khỏe mạnh, Folate có khả năng thúc đẩy sự phát triển của các khối u sẵn có thông qua tăng cường tổng hợp DNA trong các tế bào ung thư Điều này dẫn tới bằng chứng của nhóm vitamin B và methionine đối với giảm nguy cơ UTĐTT được đặt ở nhóm “Hạn chế - Chưa kết luận”

7 CÁC LOẠI RAU KHÔNG CHƯA TINH BỘT VÀ TRÁI CÂY

Rau và trái cây cung cấp một số lượng lớn các tác nhân chống khối u tiềm năng như chất

xơ, carotenoid, vitamin C và E, selen, axit folic, dithiolthiones, glucosinolate và indoles, isothiocyanates, flavonoid, phenol, chất ức chế protease, sterol thực vật, hợp chất allium , và limonene Có thể sự kết hợp của các chất dinh dưỡng này là nguyên nhân làm giảm nguy cơ UTĐTT

8 CÁC LOẠI CÁ

Các axit béo không bão hòa đa chuỗi n-3 (PUFAs) được tìm thấy trong cá, chẳng hạn như axit eicosapentaenoic và axit docosahexaenoic, ngăn chặn sự phát triển của ung thư đại trực tràng Các PUFA n-3 chuỗi dài đã được chứng minh là có ảnh hưởng đến các con đường viêm bằng cách ức chế tổng hợp eicosanoid có nguồn gốc n-6 PUFA Những dữ liệu về mối liên hệ giữa việc tiêu thụ cá và nguy cơ UTĐTT ở người còn hạn chế

B NHÓM THỰC PHẨM LÀM TĂNG NGUY CƠ MẮC UTĐTT

1 THỊT ĐỎ HOẶC THỊT CHẾ BIẾN SẴN

Thịt là nguồn cung cấp dồi dào các axit amin chứa Sulfur, chất béo bão hòa và trong trường hợp thịt đã qua chế biến, Sulfur vô cơ được sử dụng làm chất bảo quản Sắt heme trong thịt đỏ

có thể gây ra stress oxy hóa, tăng sinh tế bào biểu mô đại tràng và hình thành nội sinh các hợp chất N-nitroso (NOC), là chất gây ung thư mạnh trong đường tiêu hóa NOCs cũng có thể xuất phát từ bên ngoài như ở thịt đã qua chế biến có sử dụng nitrat và nitrit trong quá trình bảo quản Thịt dược chế biến ở nhiệt độ cao gây ra sự hình thành của heterocyclic animes (HACs)

và polycyclic aromatic hydrocabons (PAHs), cả hai đều là các yếu tố gây đột biến trên thực nghiệm Từ các cơ chế này cho thấy thịt chế biến sẵn (Nhóm bằng chứng mạnh – thuyết phục)

có mối liên hệ chặt chẽ hơn so với thịt đỏ (Nhóm bằng chứng mạnh – Có khả năng) với việc tăng nguy cơ mắc UTĐTT

2 RƯỢU

Các cơ chế hoạt động gây ra ảnh hưởng của việc uống rượu mãn tính đối với sự phát triển ung thư đại trực tràng có vẻ rất đa dạng và chưa được làm sáng tỏ Acetaldehyde, một chất chuyển hóa độc hại của quá trình oxy hóa ethanol, có thể gây ung thư cho tế bào biểu mô đại tràng Tiêu thụ ethanol cao hơn cũng có thể gây ra stress oxy hóa, thông qua việc tăng các phản ứng oxy hóa, gây độc gen và gây ung thư Rượu cũng có thể hoạt động như một dung môi cho sự xâm nhập tế bào của các chất gây ung thư trong chế độ ăn uống hoặc môi trường (ví dụ: thuốc lá), ảnh hưởng đến chuyển hóa hormone hoặc can thiệp vào chuyển hóa retinoid

và với các cơ chế sửa chữa DNA Các bằng chứng chỉ ra tiêu thụ rượu trên 30 gram/ngày có liên hệ chặt chẽ với tăng khả năng mắc UTĐTT

3 THỰC PHẨM CHỨA SULFUR

Sulfur có thể có nguồn gốc từ sulfate vô cơ dùng trong bảo quản thực phẩm chế biến sẵn và các acid amin chưa sulfur từ protein như Methionine, Cysteine và Taurine Các hợp chất Sulfur này được chuyển hóa thành hydro sulfua (H2S) bởi vi khuẩn đường ruột thông qua các phản ứng khử và lên men

Cơ chế được đề xuất về sự liên quan của thực phẩm chưa Sulfur và UTĐTT:

Các axit amin chứa Sulfur và Sulfur vô cơ có thể có đặc tính gây ung thư, trong khi

glucosinolate và các hợp chất allyl sulfur có các hoạt tính chống ung thư Vi khuẩn đường ruột lên men các axit amin chứa Sulfur để tạo ra hydro sunfua (H2S) Vi khuẩn khử sulfat khử Sulfur vô cơ trong thực phẩm chế biến sẵn để tạo ra H2S Một số cơ chế có thể làm