LỰA CHỌN KHÁNG SINH ĐÚNG CÁCH TRONG ĐIỀU TRỊ VIÊM PHỔI BỆNH VIỆN, VIÊM PHỔI THỞ MÁY. TS.BS. LÊ TIẾN DŨNG ĐHYD TPHCM

No Action Today , No Cure TomorrowLỰA CHỌN KHÁNG SINH ĐÚNG CÁCH TRONG ĐIỀU TRỊ VIÊM PHỔI BỆNH VIỆN, VIÊM PHỔI THỞ MÁY CẬP NHẬT IDSA 2016... VPBV Hospital-acquired pneumoniaVP> 48 –72 h

No Action Today , No Cure Tomorrow

LỰA CHỌN KHÁNG SINH ĐÚNG CÁCH TRONG ĐIỀU TRỊ

VIÊM PHỔI BỆNH VIỆN, VIÊM PHỔI THỞ MÁY

CẬP NHẬT IDSA 2016

VPBV Hospital-acquired pneumonia

VP> 48 –72 h sau đặt NKQ

( sớm < 5 ngày; muộn ≥ 5 ngày)

(1) Nhập viện trong ≥2 ngày trong 90 ngày trước đó(2) Có lọc máu mạn tính trong vòng 30 ngày

(3) Sống trong viện dưỡng lão hoặc những viện chăm sóc tập trung(4) Điều trị tiêm truyền tại nhà ( bao gồm tiêm KS)

(5) Chăm sóc vết thương tại nhà(6) Có người trong gia đình bị VK MDR

ATS/IDSA HAP Guidelines AJRCCM;2005:171:388-416

VIÊM PHỔI BỆNH VIỆN

CHẨN ĐOÁN HAP – VAP

1 Lâm sàng

Tổn thương mới hay tiến triển trên XQ ngực ≥ 48 giờ nhập viện và ít nhất

2 tiêu chuẩn sau

Đàm hay chất tiết nội KQ mủ Sốt > 38,5oC hay < 36,5o C Bạch cầu máu > 10.000 hay < 1.500 / mm3 Giảm PaO2

(Sens 96%; Spe 22%; PPV 17%; NPV 97%)

2 Vi sinh

Cấy định lượng đàm đường hô hấp dưới:

Đàm; Chất tiết nội khí quản: > 1 x 105 cfu / ml

Dịch rửa phế quản–phế nang (BAL):>1x 104 cfu/ml

Chải có bảo vệ (PSB): > 1 x 103 cfu / ml

Hoặc phân lập vi khuẩn từ cấy máu hay dịch màng phổi

PHÂN LOẠI

• Nhóm I: VPBV khởi phát sớm <5 ngày và không có yếu tố nguy cơ nhiễm vi khuẩn đa kháng (MDR).

Thường là các chủng vi khuẩn ngoài bệnh viện:

Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae, MSSA…

• Nhóm II: VPBV khởi phát muộn ≥ 5 ngày và/hoặc có yếu tố nguy cơ nhiễm vi khuẩn MDR.

Thường là các vi khuẩn bệnh viện và đa kháng thuốc:

Pseudomonas aeruginosa, Escherichia coli, Enterobacter, Klebsiella pneumoniae và Acinetobacter baumannii, MRSA…

Không dùng trong vòng 90 ngày

Trẻ; không có bệnh lý khác đi kèm

Có Tiểu phẩu

P aeruginosa & MRSA

1 Dựa theo tiêu chuẩn phân loại của Dr Yehuda Carmelli http://www.invanz.co.il/secure/resources/article-archive/articles.htm

2 AMMI CANADA guIdelInes: Can j Infec Dis Med Volume 19 Issue 1: 19-53

3 IDSA guidelines Am J Respir Crit Care Med 2005;171:388-416.

* Những yếu tố nguy cơ của VK kháng thuốc gồm cả nhiễm khuẩn BV và/hoặc có dùng KS trong vòng 90 ngày.

† Core pathogens; gồm cả Streptococcus species, Enterobacteriaceae (Vd: Escherichia coli, Klebsiella species, Proteus species, Serratia marcescens) và anaerobes (Bacteroides fragilis, non-fragilis Bacteroides species, Clostridium species, Fusobacterium species, Lactobacillus species, Peptostreptococcus species và Veillonella species).

MRSA Methicillin-resistant Staphylococcus aureus.

PHÂN LOẠI BỆNH NHÂN

( theo yếu tố nguy cơ và lượng giá .)

Điều trị thất bại cao khi MIC vancomycin cao

0 10 20 30 40 50

0.5 0.75 1 1.5 2 2.5

Sakoulas, et al., 2004 JCM 42:2398;

Moise-Broder et al 2004 CID 38: 1700-5;

Hidayat et al 2006 Arch Intern Med 166:2138-2144;

Moise wt al 2007 AAC 51:2582-6

100 MRSA: 46 % ≥ 2 mg/L, 93% ≥ 1.5 mg/L

MICs measured by Etest

43 isolates from Bach Mai Hospital in Hanoi, 57 isolates from Chợ Rẫy Hospital in Ho Chi Minh City

J Clinical Medicine, Bach Mai hospital, No.35, Dec, 2008

Điều trị kinh nghiệm với

• Major bacterial pathogens

Acinetobacter, P aeruginosa, S aureus, K pneumoniae

• Resistance rates Imipenem MDR XDR PDR

− A baumannii (479) 67.3% 82.0% 51.1% 0.2%

− P aeruginosa (411) 30.1% 42.8% 4.9% 0.7%

− K pneumoniae (275) 2.2% 44.7% (ESBL, 41.4%; No NDM-1)

− Colistin-R in A baumannii: all (0.8%), China (1.4%), Taiwan (9.5%)

• All-cause mortality rate: 38.9%

• Discordant initial empirical antimicrobial therapy increased the likelihood of pneumonia-related mortality (OR 1.542)

HAP and VAP in Asian Countries

Epidemiology, Resistance, Treatment Outcomes

Chung DR, Hsueh PR, Song JH et al Am J Respir Crit Care Med 2011;184:1409-17.

Tiết ESBL/KPC/NDM-1

Vi khuẩn XDR, PDR

ESBL Enterobacteriaceae

Hơn 60% E.coli, Klebsiella gây

nhiễm trùng bệnh viện sinh ESBL

Nghiên cứu đa trung tâm khảo sát tình hình đề kháng các kháng sinh của các trực khuẩn Gram [-] dễ mọc gây nhiễm khuẩn bệnh viện phân lập từ 1/2007 đến 5/2008 Vân P.H.1,2,*, Bình P.T.1,2, Anh L.T.K.3, Hải V.T.C4

Y Học TP. Hồ Chí Minh; Tập 13; Phụ bản Số 2; Trang 138‐148; 2009

Tăng tử vong do VK sinh ESBL

Meta-analysis : Tăng tỉ lệ tử vong / BN nhiễm trùng huyết do

Enterobacteriaceae sinh ESBL

Schwaber MJ, et al J Antimicrob Chemother 2007;60:913-920.

BAD BUGS NEED DRUGS

Ten new Antibiotics

by 2020 Cần các KS mới trong tương lai

Không có kháng sinh mới

Cần cách tiếp cận mới

• Tương tác thuốc

Thay đổi thanh thải thận (AKI or ARC)

Tăng Vd(thuốc thân nước)

Giảm tiếp xúc kháng sinh

Tăng MIC

Thất bại điều trị và/ hoặc chọn lọc chủng đề kháng

• ARC: augmented renal clearance

(tăng thanh thải thận)

• AKI : acute kidney injury

(tổn thương thận cấp)

• CL : clearance (thanh thải)

• IV : intravenous (tiêm tuyền tĩnh mạch)

• MIC : minimum inhibitory concentration

Thay đổi dược động Giải pháp liều điều trị

Tăng thể tích phân bố • Liều tải điều chỉnh theo cân nặng thích hợp

• Theo dõi nồng độ thuốc điều trị

Tăng thanh thải thận • Tăng tổng liều điều trị hàng ngày

• Tăng tần suất liều điều trị (khoảng cách liều ngắn lại)

• Tiêm truyền kéo dài/ liên tục

• Theo dõi nồng độ thuốc điều trị

Thay đổi tỉ lệ gắn kết

huyết tương

• Liều tải lớn hơn

• Tăng tần suất liều điều trị

• Tiêm truyền kéo dài/ liên tục

• Theo dõi nồng độ thuốc điều trị (thuốc tự do) Giảm nhạy cảm vi sinh • Tăng tổng liều điều trị hàng ngày

• Tiêm truyền kéo dài/ liên tục

• Ứng dụng PK/PD

• Theo dõi nồng độ thuốc điều trị

Udy AA et al Intensive Care Med (2013) 39:2070–2082

Các giải pháp liều điều trị trong trường hợp PK/PD

của kháng sinh bị thay đổi ở bệnh nhân bệnh nặng

Sử dụng kháng sinh đúng cách Ghi nhớ 4D trong Kháng sinh liệu pháp

Glynn etal Current Anaesthesia & Critical

Care (2005) 16, 221–230

The Right D rug - Antibiotic (đúng

thuốc)

The Right D ose (đúng liều)

Optimum D uration (đúng thời gian)

“Đúng thuốc”: Đánh nhanh – Đánh mạnh

 KS cần được chỉ định càng

sớm càng tốt nếu có nghi ngờ

nhiễm khuẩn nặng (thường ngay

sau khi lấy mẫu gởi làm KSĐ)

 Điều trị sớm bằng KS thích

hợp là chiến lược cốt lõi làm

giảm tỷ lệ tử vong cho những

trường hợp NK nặng 0

10 20 30 40 50 60 70 80 90

Alvarez lerma etal 1996

Luna etal 1997 Rello etal 1997 Kollef etal 1998 Ibrahim etal 2000 Harbarth etal 2008 Valles etal 2003

Chi phí / hiệu quả trong dùng kháng sinh

Chiến lược xuống thang kháng sinh

Chiến lược leo thang

MỤC TIÊU ĐIỀU TRỊ KHÁNG SINH

► Đạt mục tiêu điều trị tối đa

► Mục tiêu diệt khuẩn tối đa thường được chấp nhận

Forrest ,1993; Drusano, 1997

Carbapenems

-Lactams Quinolones

40% T >MIC 50% T >MIC

Tỉ lệ AUC:MIC >125

Liều dùng: 1g x 3, truyền tĩnh mạch trong thời gian 30 phút

KHẢ NĂNG ĐẠT MỤC TIÊU 40% T>MIC

MEROPENEM VÀ IMIPENEM

Lois S Le e a , Diagnostic Microbiology and Infectious Disease 68 (2010) 251–258

ĐÁP ỨNG TÍCH LŨY TRÊN P AERUGINOSA

Meropenem vs Imipenem trên cùng đơn vị liều

Kiratisin et al Int J Antimicrob Agents 2012:39;311-6

COMPACT II, 2012 - KẾT QUẢ VI SINH TẠI CHÂU Á TBD (bao gồm Việt Nam)

Thuốc chọn lựa cho Enterobacteriacea sinh ESBL

Beta / betalactamase inhibitor, C3; Cefepim

MIC of ceftriaxone = 1-4 µg/mL = NSB-MIC

Falagas ME at el, Inl J Antimicrob Agents 2010, 35 194-199

Nghiên cứu đoàn hệ hồi cứu trên 258 bệnh nhân

S pneumoniae

AUC/MIC 30-35 a,b,c

Gram-Negative

AUC/MIC 100-125 d,e

Chỉ số AUC/MIC tiên đoán 90% số trường hợp

điều trị lâm sàng thành công

a: Nightingale Chemother 2000;46 (S1):6-14 b: Craig Clin Infect Dis 2001;33(S3):S233-S237

c: Bartlett Mngt of Resp Tract Inf Lippincott, 2001 d: Wright J Antimicrob Chemother 2000;46,669-683 e: Phar Comm-Acq

Đối với nhóm FQs, chỉ số AUC/MIC tiên đoán 90% số trường hợp điều trị lâm sàng thành công:

 100-125 đối với trực khuẩn Gr(-)

 25-30 đối với cầu khuẩn Gr(+)

Dược lực học của levofloxacin vs ciprofloxacin

trên P.aeruginosa (tỷ lệ đạt AUC/MIC > 125)

MIC (mg/L)

AUC sau 1 liều đơn uống (mg/L/h)

Tỷ lệ đạt AUC0-24h/MIC>125 Ciprofloxacin (500 mg) 0.125 9.9 81.5%

Levofloxacin (500 mg) 0.25 – 0.5 45.6 85.4%

MacGowan Journal of Antimicrobial Chemotherapy (1999) 43, 345–349

Tỷ lệ đạt AUC0-24h/MIC lớn hơn 125 giữa ciprofloxacin (81.5%) và levofloxacin

(85.4%) nói lên hoạt tính kháng P.aeruginosa của 2 kháng sinh này là tương

đương nhau.

Quinolone kháng Pseudomonas: ciprofloxacin, levofloxacin

Cả hai phác đồ ciprofloxacin 400 mg mỗi 8 h và 400 mg mỗi 12 h có thể bao

phủ tốt đối với các vi khuẩn gây bệnh có MIC với ciprofloxacin là 0.5 microg/ml

Đối với những vi khuẩn có MIC với ciprofloxacin là 1.0 microg/ml, thì chỉ có

phác đồ ciprofloxacin 400 mg mỗi 8 h có thể đem lại tỉ số 24-h AUC/MIC > 100.

Saengsuwan P et al J Med Assoc Thai, 2010 Jul;93(7):784-8.

Liều ciprofloxacin

400 mg mỗi 8 h được đề cập trong các Dược thư

PK/PD của ciprofloxacin giữa liều 400 mg IV mỗi 8 giờ và 400 mg IV

mỗi 12 giờ trên bệnh nhân nhiễm trực khuẩn huyết

Gram âm (Saengsuwan, 2010)

Điều trị nhiễm trùng nặng do

MDR (Carbapenem-resistant) Acinetobacter baumannii

Peleg AY, Hooper DC Hospital-Acquired Infections Due to Gram-Negative Bacteria N Engl J Med 2010;362:1804-13.

Lưu ý: Độ ổn định hóa lý của dung dịch tiêm truyền Meronem sau khi pha sử dụng NaCl 0,9% là 3 giờ ở nhiệt độ lên đến 25 o C hoặc 24 giờ ở điều kiện bảo quản lạnh (2-8 o C) – Thông tin sản phẩm đã được phê duyệt.

Độ ổn định của Imipenem sau hoàn nguyên đạt đến 4 giờ trong nhiệt độ phòng (25 0 C) và 24 giờ ở nhiệt độ 2-8 0 C - Thông tin kê toa- Cục quản lý Dược 2014

Definite Therapy

• Colistin dành cho : carbapenemase-producing Enterobacteriaceae

• Ampicillin-sulbactam, : liều tới 6 g sulbactam IV/ ngày

Possible alternatives

Truyền kéo dài carbapenem

• Imipenem 1 g IV infusion over a 3-hr period q 8 hr

• Meropenem 1-2 g IV infusion over a 3-hr period q 8 hr

• Doripenem 500 mg- 1 g IV infusion over a 4-hr period q 8 hr

Tăng thời gian truyền

 Prolonged infusion

Same dose and dosing interval, 100-250ml, however, change duration of infusion (0.5 hr  3-4hr)  T/MIC > 40%

Tối đa hóa %T>MIC

1

31% 49%

LIỆU PHÁP PHỐI HỢP KHÁNG SINH

Colistin+Pipe/tazo Colistin +Imipenem

Journal of Medical Microbiology (2015), 64, 1162–1169

Tỉ lệ hiệp đồng với Colistin trên A baumannii tại Việt Nam

Kết quả in vitro trên74 chủng A baumannii kháng carbapenem phân lập từ156 BN viêm phổi thở máy

Antibiotics for MDR-Acinetobacter infections

ASIAN COUNTRIES

1 Cefoperazone/sulbactam +/- other agents

2 Colistin + other agents

3 Tigecycline + other agents

Combinations of multiple agents

ASIAN HAP WORKING GROUP, 10 countries China, Hong Kong, Thailand, S Korea, Taiwan…

Am J Infect Control 2008; Yu S 2004

So sánh độ nhạy của VK Gr+ với một số thuốc

Diagnostic Microbiology and Infectious Disease (2012) 72:113-117

KẾT LUẬN

Xác định các BN có nguy cơ nhiễm MDR gồm MRSA,

Enterobacteriacea, Acinetobacter spp và Pseudomonas

aeruginosa

Hiểu biết về tình hình nhạy cảm tại địa phương của các VK này với các KS có sẵn và khởi đầu điều trị thích hợp cho những bệnh nhân MDR

Dùng KS bao phủ từ đầu Dùng KS xuống thang

Trị liệu KS nên tiếp tục trong thời gian ngắn nhất, được gợi ý bởi lâm sàng