Nhiễm Rhinovirus và vai trò trong bệnh lý hô hấp

CON ĐƯỜNG LÂY TRUYỀN - Rhinovirus hiện diện trong dịch tiết mũi từ 5 đến 7 ngày, nhưng có thể tồn tại 2 đến 3 tuần trong mũi họng - Thời gian lây nhiễm tối đa có thể xảy ra trong vòng 5

TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI

BỘ MÔN NHI

MÔ TẢ ĐẶC ĐIỂM CỦA NHIỄM RHINOVIRUS

TRÌNH BÀY VAI TRÒ CỦA RHINOVIRUS TRONG CÁC BỆNH LÝ HÔ HẤP

MỤC TIÊU

1

2

ĐẶC ĐIỂM CỦA NHIỄM

RHINOVIRUS

Rhinovirus là gì?

rhis = mũi (tiếng Đức)

Rhinos = của mũi

độ được tìm thấy trong mũi

Price , từ Đại học Johns Hopkins , đã lấy mẫu dịch mũi và phân lập Rhinovirus đầu tiên, ông gọi là virus JH, được đặt theo tên của Johns Hopkins Phát hiện của ông được công bố vào năm 1956

Cấu trúc phân tử

Esneau C., Bartlett N., and Bochkov Y.A (2019) Chapter 1 - Rhinovirus

structure, replication, and classification Rhinovirus Infections

 RV thuộc họ Picornaviridae và chi Enterovirus

 RV là vi rút không có vỏ ngoài có kích thước 30 nm

 Bộ gen là những RNA sợi đơn dương (ssRNA), 7200 bp

-Cây phát sinh loài của RV

và đặc điểm bộ gen riêng biệt)

 Các nghiên cứu dịch tễ học phân tử cho thấy các loài chiếm ưu thế

là RV-A và RV -C, trong khi RV-B tương đối hiếm khi được phát hiện

Heikkinen T, Järvinen A The common cold Lancet 2003; 361:51.

 RV gây bệnh đường hô hấp trên

khắp thế giới và quanh năm

 RV là nguyên nhân phổ biến nhất

của bệnh do vi-rút đường hô hấp

trong các tháng mùa thu (từ tháng 9

khi trẻ đi học trở lại) và mùa xuân,

trong khi RSV chiếm ưu thế vào

mùa đông

 Ở vùng nhiệt đới RV thường gây

bệnh vào mùa mưa

- Mặc dù tỷ lệ bệnh đường hô hấp thấp hơn vào mùa hè, nhưng rhinovirus là loại vi rút thường xuyên gặp nhất vào thời điểm này trong năm

Moriyama M., Hugentobler W.J., and Iwasaki A (2020) Seasonality of

Respiratory Viral Infections Annu Rev Virol, 7(1), 83–101

Sự phân bố theo mùa có sự khác biệt giữa các loài

Jin Y., Yuan X.-H., Xie Z.-P., et al (2009) Prevalence and Clinical Characterization of a Newly Identified Human Rhinovirus C Species in Children with Acute Respiratory Tract

Infections J Clin Microbiol, 47(9), 2895–2900

CON ĐƯỜNG LÂY TRUYỀN

- Rhinovirus hiện diện trong dịch tiết mũi từ 5 đến 7 ngày, nhưng có thể tồn tại 2 đến 3 tuần trong mũi họng

- Thời gian lây nhiễm tối đa có thể xảy ra trong vòng 5 ngày đầu tiên của bệnh

- RV được lây truyền từ người sang người qua tiếp xúc (trực tiếp hoặc

bề mặt ô nhiễm) hoặc qua giọt bắn/ vi giọt (khí dung) đường hô hấp

- Nhiễm RV được bắt đầu một cách hiệu quả bằng cách cấy vào mũi và kết mạc nhưng không phải bằng đường miệng

- RV có khả năng kháng cồn sát khuẩn tay và các chất khử trùng thông thường khác ở mức độ trung bình

Sự nhân lên của virus trong tế bào biểu mô đường thở

(Chu kỳ sao chép RV mất khoảng 8-12 giờ)

 Ở đường hô hấp trên, sự

nhân lên của RV xảy ra ở

trong sinh thiết phế quản,

chủ yếu ở tế bào biểu mô

trụ, mức độ ít hơn ở lớp tế

bào đáy, tế bào phế nang

loại II

YẾU TỐ NGUY CƠ

Gern J.E (2010) The ABCs of Rhinoviruses, Wheezing, and Asthma J Virol, 84(15), 7418–7426

Các yếu tố liên quan đến RV nghiêm trọng hơn

VAI TRÒ CỦA RV TRONG

CÁC BỆNH LÝ HÔ HẤP

LOGO

 Rhinovirus được cho là lây nhiễm chủ yếu vào biểu mô đường hô hấp trên vì sự sao chép tối ưu xảy ra trong khoảng

từ 33 - 35 ° C, thấp hơn nhiệt độ của đường dẫn khí và nhu

mô phổi

cứu lâm sàng cho thấy RV thường xuyên lây nhiễm vào đường hô hấp dưới.

 Do đó, nhiễm trùng do rhinovirus cũng có thể xảy ra khắp đường thở và trong nhu mô.

Nhiễm RV không triệu chứng

- Tương đối phổ biến, phản ánh một trong các tình trạng: phát tán virus kéo dài sau khi bệnh hô hấp có triệu chứng đã khỏi; các triệu chứng nhẹ, khó nhận biết; hoặc thời gian ủ bệnh trước khi bắt đầu xuất hiện các triệu chứng

- Ở trẻ em dưới 4 tuổi, tỷ lệ nhiễm trùng không có triệu chứng dao động từ 12 đến 32% và có xu hướng cao hơn ở nhóm tuổi nhỏ hơn

- Ở người lớn tuổi và trung niên, tỷ lệ nhiễm RV không có triệu chứng thấp hơn so trẻ em khoảng 0% và 2%.

Cảm lạnh thông thường

 RV là căn nguyên của 1/2 đến 2/3 trường hợp cảm lạnh thông thường

- Van Beten và cộng sự RV tìm thấy trong 27% các đợt cảm lạnh

thông thường ở trẻ 6 tháng tuổi và 60% ở trẻ 24 tháng tuổi

 Cảm lạnh thông thường chủ yếu là một bệnh tự giới hạn, với thời gian ủ bệnh trung bình là 2 ngày và thời gian triệu chứng từ 7 đến

14 ngày

 Triệu chứng lâm sàng có thể thay đổi tùy theo độ tuổi của BN

 Thời gian của các triệu chứng ở trẻ em cũng dài hơn, với 70% trẻ

em vẫn báo cáo các biểu hiện lâm sàng vào ngày thứ 10 so với chỉ khoảng 20% ở người lớn

 Nhiễm RV thường bắt đầu với đau họng,

sau đó sớm kèm theo nghẹt mũi và chảy

dịch, hắt hơi và ho

 Đau họng thường nhanh chóng biến mất,

trong khi đó chảy mũi sẽ trở nên nhiều hơn

và đặc hơn Màu sắc của dịch mũi không

liên quan đến những thay đổi của hệ vi

khuẩn trong mũi họng và không được coi là

dấu hiệu của nhiễm vi khuẩn

 Sốt ít gặp hoặc nhẹ ở người lớn, nhưng

khá phổ biến ở trẻ em

 Các triệu chứng khác có thể gặp: khàn

giọng, đau đầu, đau cơ

Cảm lạnh thông thường (tiếp)

 Gánh nặng kinh tế là đáng kể

- Trong một cuộc khảo sát 4.051 hộ gia đình Hoa Kỳ, tác động kinh

tế của nhiễm trùng đường hô hấp không do vi rút cúm ước tính là

40 tỷ đô la hàng năm tính theo chi phí trực tiếp và gián tiếp

Fendrick A.M., Monto A.S., Nightengale B., et al (2003) The economic burden of influenza-related viral respiratory tract infection in the United States

non Hàng năm, tại Hoa Kỳ, khoảng 25 triệu người đến

khám bác sĩ gia đình với bệnh nhiễm trùng đường

hô hấp trên không biến chứng, và cảm lạnh thông

thường dẫn đến khoảng 20 triệu ngày nghỉ làm và

22 triệu ngày nghỉ học.

Viêm tai giữa cấp

 Trong cả môi trường thực nghiệm và tự nhiên, RV có liên quan đến biến chứng viêm tai giữa ở khoảng 1/3 các trường hợp cảm lạnh ở trẻ nhỏ

 Trong nghiên cứu đoàn hệ về bệnh viêm tai giữa ở Phần Lan trên

329 trẻ em được theo dõi tiền cứu từ 2 tháng đến 2 tuổi, có 458 đợt VTG RV được phát hiện bằng PCR dịch hút mũi họng hoặc dịch tai giữa trong 41% các đợt

 Đồng nhiễm với mầm bệnh vi khuẩn cũng thường xảy ra trong các đợt VTG liên quan đến RV (20%)

 Kết cục lâm sàng của VTG cấp do RV không khác biệt so với các căn nguyên virus khác

Viêm xoang

 Nhiễm trùng đường hô hấp cấp tính chủ yếu lan vào xoang cạnh mũi của trẻ em dưới dạng phù nề niêm mạc và những bất thường này có

xu hướng tự khỏi mà không cần điều trị kháng sinh

 Ở người lớn: RV thường được tìm thấy ở biểu mô xoang hàm trên

và xoang sàng ở bệnh nhân cảm lạnh do RV

- Trong một nghiên cứu của tác giả Pikaranta (1997), RV được phát

hiện bằng RT-PCR của các mẫu dịch hút hàm trên và mẫu ngoáy mũi ở 50% bệnh nhân bị viêm xoang cấp tính mắc phải tại cộng đồng

 Xì mũi, ho, hắt hơi là một trong những cơ chế tiềm ẩn làm lan truyền dịch mũi mang vi rút và các mầm bệnh khác đến xoang ở những bệnh nhân có triệu chứng cảm lạnh

Croup Viêm tiểu phế quản

Viêm phổi

Nhiễm trùng đường hô hấp dưới

Croup

 Phổ biến nhất là do vi-rút parainfluenza (PIV) gây ra, nhưng có thể gặp ở trẻ em bị nhiễm RV

Rihkanen H., Rönkkö E., Nieminen T., et al (2008) Respiratory Viruses in

Laryngeal Croup of Young Children J Pediatr, 152(5), 661–665.

Viêm tiểu phế quản

 Viêm tiểu phế quản, nguyên nhân hàng đầu khiến trẻ < 2 tuổi nhập viện,

do căn nguyên virus gây ra

 RV là căn nguyên phổ biến thứ hai sau RSV liên quan đến VTPQ cần nhập viện

 Hướng dẫn thực hành lâm sàng của Học viện Nhi khoa Hoa Kỳ năm

2014 khuyến cáo rằng các bác sĩ lâm sàng không xét nghiệm virus ở trẻ VTPQ vì việc xác định căn nguyên virus sẽ không thay đổi cách điều trị

 Các bằng chứng mớí cho thấy rằng VTPQ thực sự là một tình trạng không đồng nhất với các kết quả ngắn hạn và dài hạn khác nhau

 VTPQ liên quan đến RV ở trẻ nhỏ là một yếu tố nguy cơ độc lập đối với chứng khò khè tái phát ở trẻ >1 tuổi và sự phát triển của bệnh hen

NC tiến cứu đa trung tâm: địa điểm tại 16 bệnh viện trên 12 tiểu bang của Hoa

Kỳ đã đăng ký trẻ em dưới 2 tuổi với bác sĩ chuyên khoa chẩn đoán viêm tiểu phế quản trong 3 năm liên tiếp trong mùa đông 2007-2010 bằng cách sử dụng một phác đồ chuẩn hóa

Mansbach J.M et al (2016)

Children Hospitalized with

Rhinovirus Bronchiolitis Have

Asthma-Like Characteristics

LOGO

Viêm phổi mắc phải cộng đồng

 RV thường được phát hiện trong viêm phổi mắc phải cộng đồng (CAP), có thể 14-45% các trường hợp

 Các tài liệu ủng hộ rằng RV có liên quan đến CAP với vài trò là một tác nhân gây bệnh duy nhất, hoặc phối hợp với các tác nhân gây bệnh khác

Honkinen M, Lahti F, Osterback R, Ruuskanen O, Waris M Viruses and bacteria in sputum samples of

children with community-acquired pneumoniae Clin Microbiol Infect 2012

Trong đợt bùng phát bệnh viêm đường hô hấp cấp

tính nặng ở 2 trại trẻ mồ côi, Việt Nam, 7/12 trẻ nhập

viện đã tử vong Tất cả trẻ em nhập viện và 26/43 trẻ

em từ trại trẻ mồ côi ổ dịch đều có kết quả xét nghiệm

dương tính với rhinovirus so với 9/40 trẻ em đối chứng

(p = 0,0005) Sự bùng phát này cho thấy HRV có thể

gây viêm phổi nặng, dẫn đến hội chứng suy hô hấp

cấp tính ở trẻ nhỏ

Esposito thu thập dữ liệu từ những trẻ

em CAP, trong đó 17 loại vi rút đường hô

hấp được phát hiện trong các mẫu dịch

tiết đường hô hấp bằng cách sử dụng xét

nghiệm nhanh Luminex xTAG Respiratory

Virus Panel (RVP) Kết quả của nghiên

cứu lớn này cho thấy RSV và rhinovirus là

những mầm bệnh phổ biến nhất liên quan

đến CAP trong các trường hợp nhiễm

virus đơn lẻ và đồng nhiễm Nhiễm trùng

đơn lẻ gặp trong hơn 50% trường hợp,

nhấn mạnh vai trò có thể có trong CAP ở

trẻ em.

HRV được phát hiện đơn lẻ ở 27% trẻ em

bị viêm phổi Tuy nhiên, HRV được phát hiện ở 17% đối chứng so với 22% trường hợp được ghi danh tại cùng địa điểm trong cùng thời gian

nhau về mức độ nghiêm trọng của bệnh và đáp ứng với điều trị

Hartiala M., Lahti E., Forsström V., Vuorinen T., Ruuskanen O., Peltola V Characteristics of hospitalized rhinovirus-associated

community-acquired pneumonia in children, Finland, 2003–2014 Frontiers in Medicine 2019;

VAI TRÒ CỦA RV TRONG BỆNH LÝ

HEN PHẾ QUẢN Ở TRẺ EM

tương tác giữa nhiều yếu tố di truyền và môi trường

một yếu tố nguy cơ môi trường chính cho sự phát triển của bệnh hen PQ ở trẻ em.

nhân phổ biến nhất của đợt cấp hen PQ

 Vai trò của nhiễm RV?

Nhiễm RV trong giai đoạn đầu đời là một yếu tố dự báo mạnh mẽ cho khò khè tái phát và sự phát triển của bệnh hen PQ trong tương lai

Vai trò của nhiễm HRV trong phát triển bệnh hen PQ

Nghiên cứu COAST: độ tuổi xuất hiện khò

khè do HRV có giá trị tiên lượng về nguy

cơ mắc bệnh hen PQ sau này Trẻ em khò

khè do HRV trong năm đầu tiên có nguy

cơ mắc bệnh hen gấp ~ 3 lần khi 6 tuổi

Khò khè HRV trong năm thứ 2 có liên

quan đến sự gia tăng rõ rệt hơn nguy cơ

hen PQ (OR ~ 7), trong khi khò khè do

nhiễm HRV trong năm thứ 3 của cuộc đời

có liên quan đến sự gia tăng đáng kể (OR

~ 32) bệnh hen PQ ở tuổi đi học Thật vậy,

gần 90% trẻ em khò khè với HRV trong

năm thứ 3 của cuộc đời bị hen PQ khi đến

tuổi đi học.

Một nhóm thuần tập dựa vào cộng đồng gồm 198 trẻ em có nguy cơ dị ứng cao (

ít nhất 1 phụ huynh có tiền sử bệnh sốt cỏ khô, hen hoặc bệnh chàm) được theo dõi từ sơ sinh đến 5 tuổi

Dữ liệu từ nghiên cứu hiện tại cho thấy rằng nhiễm trùng hô hấp cấp tính nặng do rhinovirus hoặc RSV gây ra trong năm đầu đời là yếu tố góp phần quan trọng gây ra bệnh hen suyễn hiện tại và thở khò khè dai dẳng ở trẻ 5 tuổi, đặc biệt ở những trẻ bị mẫn cảm trong thời kỳ sơ sinh

Phân tích hồi quy logistic đa biến kiểm tra các yếu tố

nguy cơ có thể có đối với khò khè tái phát ở 138 trẻ

nhập viện vì viêm tiểu phế quản

NC trong dân số chung của tác giả Midulla (2012)Theo dõi

12 tháng ở 262 trẻ <12 tháng tuổi nhập viện vì đợt viêm tiểu phế quản đầu tiên

Midulla F., Pierangeli A., Cangiano G., et al (2012) Rhinovirus bronchiolitis

and recurrent wheezing: 1-year follow-up Eur Respir J, 39(2), 396–402

LOGO

RV trong quá trình sinh bệnh học của Hen PQ

 Hầu như tất cả trẻ em (> 90%) đều bị nhiễm RV trong giai đoạn sơ sinh, Tuy nhiên, tiếp xúc với RV không dẫn đến bệnh thở khò khè ở tất cả trẻ em, khò khè cũng không dẫn đến bệnh hen suyễn trong mọi trường hợp

 Ngoài yếu tố dị ứng, bằng chứng liên quan đến tính nhạy cảm di truyền trong nhiễm RV đang bắt đầu xuất hiện

 Dữ liệu từ 2 nghiên cứu thuần tập sơ sinh, COAST và COPSAC Nghiên cứu

về bệnh hen suyễn ở trẻ em, đã chứng minh rằng các biến thể 17q21 (ORMDL3 và GSDMB) có liên quan đến khò khè RV trong giai đoạn đầu đời, nhưng không liên quan đến khò khè do RSV

Calışkan M, Bochkov YA, Kreiner-Møller E, Bønnelykke K, Stein MM, Du G, et al Rhinovirus wheezing

illness and genetic risk of childhood-onset asthma N Engl J Med 2013;368:1398–1407

KHUYNH HƯỚNG DI TRUYỀN

KHUYNH HƯỚNG DI TRUYỀN

 RV-C đã được xác định là loài RV gây bệnh chính liên quan đến thở khò khè ở trẻ sơ sinh, nhập viện và phát triển bệnh hen suyễn sau đó trong nghiên cứu gần đây

 CDHR3 (thụ thể của RV-C) được biểu hiện nhiều trong biểu mô đường thở

 Một nghiên cứu trong ống nghiệm cho thấy rằng các đột biến trong gen này

có thể là một yếu tố nguy cơ làm tăng khò khè do RV bằng cách làm trung gian cho sự xâm nhập RV-C vào tế bào vật chủ

->Trẻ em có các biến thể di truyền, nguy cơ chỉ phát triển bệnh hen suyễn sau khò khè do nhiễm RV

Tác động của nhiễm RV với đợt cấp Hen PQ

trẻ em và khoảng 50% các trường hợp ở người lớn

vi rút được phát hiện

trẻ em tuổi đi học tương quan với sự gia tăng theo mùa của các trường hợp nhiễm RV vào mùa thu và mùa xuân,

Johnston S.L., Pattemore P.K., Sanderson G., et al (1995) Community study of role of viral infections

in exacerbations of asthma in 9-11 year old children BMJ, 310(6989), 1225–1229

Cơ chế liên quan đến các đợt cấp của hen PQ do RV

Biểu mô đường thở tiết ra các cytokine thu hút bạch cầu trung tính, bạch cầu ái toan và tế bào lympho Các đại thực bào có thể

bị nhiễm một phần

do RV được giải phóng từ biểu mô.

Có sự suy giảm sx IFN-β và IFN-λ ở bệnh nhân HPQ

 Đại thực bào tiết ra các

phần vào việc loại bỏ vi rút

thông qua sản xuất

Kelly J.T and Busse W.W (2008) Host immune responses to rhinovirus:

Mechanisms in asthma J Allergy Clin Immunol, 122(4), 671–684.

Mối liên quan giữa nhiễm virushinovirus ở người (HRV) C

và mức độ nghiêm trọng của đợt cấp hen PQ

RV là nguyên nhân chính trong đợt cấp của

HPQ

RV-C chiếm phần lớn các cơn HPQ cấp ở trẻ

em đến viện và gây ra các cơn hen nặng hơn

“NGHIÊN CỨU VAI TRÒ CỦA RHINOVIRUS TRONG KHỞI PHÁT CƠN HEN

CẤP Ở TRẺ EM” của tác giả Lê Thị Lệ Thảo trên Tất cả các bệnh nhân HPQ

được điều trị nội trú tại khoa Miễn dịch-Dị ứng Bệnh viện Nhi Trung Ương trong thời gian từ 12/2010 đến 08/2011