Phương pháp mới tổng hợp khung pyrido-fused quinazolinone đi từ 2’-haloacetophenones và 2-aminopyridines trong điều kiện xúc tác tâm đồng bằng phương pháp đóng vòng nhiều giai

Phương pháp mới tổng hợp khung pyrido-fused quinazolinones đi từ 2’- haloacetophenones và 2-aminopyridines trong điều kiện xúc tác tâm đồng bằng phương pháp đóng vòng nhiều giai đoạn lần đầu tiên được công bố. Quy trình này thích hợp cho tổng hợp nhiều khung pyrido-fused quinazolinone mang nhiều nhóm thế khác nhau.

Giải thưởng Sinh viên nghiên cứu khoa học Euréka lần 20 năm 2018 Kỷ yếu khoa học

PHƯƠNG PHÁP MỚI TỔNG HỢP KHUNG PYRIDO-FUSED QUINAZOLINONE ĐI TỪ 2’-HALOACETOPHENONES VÀ 2-AMINOPYRIDINES TRONG ĐIỀU KIỆN XÚC TÁC TÂM ĐỒNG BẰNG PHƯƠNG PHÁP ĐÓNG VÒNG NHIỀU GIAI ĐOẠN

Vương Tú Hiền Ngân *

Trường Đại học Bách Khoa – Đại học Quốc gia TP Hồ Chí Minh

*Tác giả liên lạc: vuongthngan@gmail.com

TÓM TẮT

Phương pháp mới tổng hợp khung pyrido-fused quinazolinones đi từ 2’-haloacetophenones và 2-aminopyridines trong điều kiện xúc tác tâm đồng bằng phương pháp đóng vòng nhiều giai đoạn lần đầu tiên được công bố Quy trình này thích hợp cho tổng hợp nhiều khung pyrido-fused quinazolinone mang nhiều nhóm thế khác nhau Phương pháp này có một số ưu điểm nổi bật như thời gian phản ứng ngắn, sử dụng xúc tác rẻ tiền cũng như điều kiện phản ứng êm dịu Phương pháp hứa hẹn sẽ khắc phục được những nhược điểm của các phương pháp đã được công bố trước, đồng thời sẽ thu hút sự quan tâm của ngành công nghiệp hóa dược và hóa chất

Từ khóa: Ung thư, hóa chất

COPPER-CATALYZED DOMINO SEQUENCES: A NEW ROUTE TO

PYRIDO-FUSED QUINAZOLINONES FROM

2’-HALOACETOPHENONES AND 2-AMINOPYRIDINES

Vuong Tu Hien Ngan *

University of Technology – VNU Ho Chi Minh City

*Corresponding Author: vuongthngan@gmail.com

ABSTRACT

An efficient copper-catalyzed tandem reaction has been developed from easily available 2’-haloacetophenones and 2-aminopyridines, which provides a direct approach for the domino synthesis of 11H-pyrido [2,1-b]quinazolin-11-ones A variety of 2’-haloacetophenones and 2-aminopyridines bearing different substitutions on the structure are compatible with this transformation Possessing many advantages such as short reaction time, the use of cheap and ubiquitous catalyst and mild reaction conditions, this work would be complementary to previous protocols in the synthesis of pyrido-fused quinazolinones, as well as would be interested to the pharmaceutical and chemical industries

Keywords: Cancer, chemical

TỔNG QUAN

Trong những năm gần đây, nghiên cứu

sử dụng tâm kim loại đồng làm xúc tác

cho các phản ứng hữu cơ thay cho các

xúc tác kim loại đắt tiền như Pd, Ru,

Rh,… nhận được nhiều sự quan tâm

của các nhà hóa học trên thế giới Các

xúc tác tâm đồng được biết đến với khả

năng xúc tác cho các quá trình ghép đôi, đóng vòng nhiều giai đoạn, phản ứng aryl hóa với nhiều tác nhân nucleophile Trong nghiên cứu này, chúng tôi định hướng sử dụng các xúc tác tâm đồng cho các phản ứng hữu cơ mới tổng hợp các khung sản phẩm quan trọng, có hoạt tính sinh học cao

Giải thưởng Sinh viên nghiên cứu khoa học Euréka lần 20 năm 2018 Kỷ yếu khoa học

Hình 1 Khung quinazolinone và một số dược phẩm có khung quinazolinone

trong cấu trúc

Các dẫn xuất dị vòng chứa nitrogen có

vai trò quan trọng trong hóa dược có

mặt trong đa số hợp chất tự nhiên, dược

phẩm và nông dược phẩm

Quinazolinones và dẫn xuất của nó

được nghiên cứu có nhiều hoạt tính

sinh học nổi bật như chống ung thư,

kháng khuẩn, chống co giật, kháng

viêm, chống oxy hóa, chống béo phì,

kháng sốt rét, anti-cholinesterase và

một số khả năng kháng nhiều bệnh

khác Do đó những năm gần đây việc

tổng hợp và phân lập các dẫn xuất của

quinazolinone nhận được nhiều sự chú

ý trong các phòng thí nghiệm trên thế

giới Trong những năm gần đây, việc

tổng hợp dẫn xuất quinazolinone, đặc

biệt là dẫn xuất 11H-pyrido

[2,1-b]quinazolin-11-one được công bố khá

nhiều, trong đó đa số công trình đều sử

dụng xúc tác có tâm Palladium làm xúc

tác cho quá trình chuyển hóa, hoặc sử

dụng tâm đồng nhưng phản ứng cần tác

chất phức tạp, không có sẵn thương

mại Do đó, cần thiết phải phát triển

phương pháp tổng hợp vừa bao gồm

yếu tố có sẵn của tác chất, sử dụng hệ phản ứng đơn giản, và xúc tác có sẵn,

rẻ tiền, phù hợp cho sản xuất lượng lớn ứng dụng trong công nghiệp

Mục tiêu cụ thể của đề tài

Nghiên cứu ứng dụng xúc tác tâm đồng cho phản ứng đóng vòng tổng hợp dẫn

xuất 11H-pyrido

[2,1-b]quinazolin-11-one từ các nguyên liệu có sẵn và rẻ tiền Khảo sát các yếu tố ảnh hưởng đến quá trình để tối ưu quy trình tổng hợp

Góp phẩn đẩy mạnh công tác nghiên cứu khoa học của đội ngũ cán bộ giảng dạy, học viên cao học và sinh viên đại học về lĩnh vực “hóa học xanh” ở Việt Nam và hơn hết góp phần làm “xanh hóa” các phòng thí nghiệm hóa học

NGUYÊN LIỆU VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU

Nguyên liệu

Hóa chất sử dụng trong đề tài hầu hết đều được cung cấp bởi các hãng hóa chất uy tín như Sigma-Aldrich, Merck, Fisher

Giải thưởng Sinh viên nghiên cứu khoa học Euréka lần 20 năm 2018 Kỷ yếu khoa học

Phương pháp nghiên cứu

Độ chuyển hóa của tác chất hết, hoặc

hiệu suất tạo thành sản phẩm, được xác

định dựa trên kết quả phân tích sắc ký

khí (GC) được tiến hành trên hai máy

sắc ký Shimazu GC 17-A với cột phân

cực SPB5 (chiều dài cột = 30 m, đường

kính trong = 0,25 mm, bề dày lớp film

= 0,25 m) Chương trình nhiệt độ:

Mẫu được giữ ở nhiệt độ 100oC trong

1 phút; sau đó gia nhiệt từ 100oC lên

280oC với tốc độ gia nhiệt 40oC/phút

và giữ tại đây 4.5 phút

Định danh bằng: Phân tích sắc ký khí

ghép khối phổ (GC-MS) trên máy

Hewlett Packard GC-MS 5972 với cột

RTX-5MS (chiều dài cột = 30 m,

đường kính trong = 0,25 mm, bề dày

lớp film = 0,25 m) Mẫu được gia

nhiệt từ 60oC lên 300oC với tốc độ gia

nhiệt 15oC/phút, giữ tại đây 3 phút

Cấu trúc được xác định lại bằng khối

phổ HRMS và phổ cộng hưởng từ 1 H-NMR và 13C-NMR

KẾT QUẢ VÀ THẢO LUẬN

Nghiên cứu sử dụng Cu(OAc)2.H2O làm xúc tác đồng thể cho phản ứng đóng vòng nhiều giai đoạn tổng hợp dẫn xuất pyrido-fused quinazolinone

từ 2’-haloacetophenones và 2-aminopyridines bằng phương pháp sử dụng Oxygen không khí làm chất oxy hóa thân thiện với môi trường, với NaOAc đóng vai trò base cho phản ứng ghép đôi Ullmann-Goldberg và xúc tác cho các quá trình thủy phân tạo sản phẩm Các yếu tố ảnh hưởng đến hiệu suất phản ứng được khảo sát bao gồm: nhiệt độ phản ứng, thời gian phản ứng, hàm lượng xúc tác, loại dung môi, nồng độ tác chất, loại chất oxy hóa và lượng chất oxy hóa, loại base và lượng base, và ảnh hưởng của các nhóm thế khác nhau đến phản ứng

Hình 2 Nghiên cứu sự ảnh hưởng của các yếu tố lên phản ứng

Bảng 1 Ảnh hưởng của các điều kiện phản ứng khác nhau đến hiệu suất phản

ứng tổng hợp dẫn xuất quinazolinone từ 2’-bromoacetophenone và

2-aminopyridine STT Nhiệt

độ

( o C)

Tỷ lệ tác chất (mol:

mol)

Lượng xúc tác (mol%)

Dung môi

Base (equiv.)

Hiệu suất b

(%)

Giải thưởng Sinh viên nghiên cứu khoa học Euréka lần 20 năm 2018 Kỷ yếu khoa học

(2)

65

a Điều kiện phản ứng: 2’-bromoacetophenone (0.1 mmol), dung môi (0.5 mL), xúc tác Cu(OAc) 2 2H 2 O, trong Oxygen, thực hiện trong 4h

b Hiệu suất sản phẩm 11H-pyrido [2,1-b]quinazolin-11-one

Bảng 2 Ảnh hưởng của các xúc tác đồng thể khác nhau đến hiệu suất phản ứng

tổng hợp dẫn xuất quinazolinone từ 2’-bromoacetophenone và 2-aminopyridine

a Điều kiện phản ứng: 2’-bromoacetophenone (0.1 mmol), 2-aminopyridine (0.25 mmol), DMSO (0.5 mL), xúc tác (20%), trong oxygen, thực hiện trong 4h

b Hiệu suất sản phẩm 11H-pyrido[2,1-b]quinazolin-11-one

Giải thưởng Sinh viên nghiên cứu khoa học Euréka lần 20 năm 2018 Kỷ yếu khoa học Phương pháp mới tổng hợp khung

pyrido-fused quinazolinone từ

2’-haloacetophenones và

2-aminopyridine là các tác chất có sẵn

thương mại đã được thực hiện thành

công qua kết quả nghiên cứu, dẫn xuất

quinazolinone được phân lập với hiệu

suất cao

Phản ứng sử dụng xúc tác rẻ tiền

Cu(OAc).H2O cho hoạt tính cao hơn

hẳn một số xúc tác tâm đồng khác, so

sánh cho thấy xúc tác tâm đồng cho

hoạt tính vượt trội trong phản ứng so

với các xúc tác kim loại first-row khác

như sắt, cobalt, nickel hay manganese,

các yếu tố như dung môi và loại base

ảnh hưởng lớn đến phản ứng, trong đó

hệ NaOAc làm base trong dung môi là

DMSO cho hiệu quả cao nhất Các thí

nghiệm kiểm sóa t đã được thực hiện

để làm rõ cơ chế của phản ứng

KẾT LUẬN

Đề tài tổng hợp pyrido-fused quinazolinone bằng phương pháp đóng vòng nhiều giai đoạn trong điều kiện xúc tác tâm đồng có các ưu điểm nổi bật so với các phương pháp công bố trước đó như: (1) điều kiện phản ứng

êm dịu, thời gian phản ứng ngắn; (2) nguyên liệu có sẵn trên thị trường; (3)

sử dụng xúc tác có chi phí thấp và phổ biến, ít độc hại và (4) phạm vi áp dụng rộng rãi Phương pháp này đang được khảo sát để tổng hợp các khung giàu giá trị như acridone, xanthone và thioxanthen-9-one, hứa hẹn đem lại giá trị khoa học cũng như kinh tế

TÀI LIỆU THAM KHẢO

GUISÁN-CEINOS, M., V MARTÍN-HERAS, AND M TORTOSA Regio- and Stereospecific Copper-Catalyzed Substitution Reaction of Propargylic Ammonium Salts with Aryl Grignard Reagents JACS, 2017 139(25): p

8448-8451

JANG, W.J., ET AL Copper-Catalyzed Enantioselective Hydroboration of Unactivated 1,1-Disubstituted Alkenes JACS, 2017 139(39): p

13660-13663

KHAN, I., ET AL Quinazolines and quinazolinones as ubiquitous structural fragments in medicinal chemistry: An update on the development of synthetic methods and pharmacological diversification Bioorg Med

Chem., 2016 24(11): p 2361-81

MULLER, D.S AND I MAREK Copper mediated carbometalation reactions

Chem Soc Rev., 2016 45(16): p 4552-4566

NI, J., ET AL Cu-Mediated Sulfonyl Radical-Enabled 5-exo-trig Cyclization of Alkenyl Aldehydes: Access to Sulfonylmethyl 1H-Indenes J Org Chem.,

2018 83(8): p 4598-4605