LATS Y HỌC -NGHIÊN CỨU MỐI LIÊN QUAN GIỮA NỒNG ĐỘ NT-proBNP HUYẾT TƯƠNG VỚI BIẾN THIÊN NHỊP TIM, RỐI LOẠN NHỊP TIM Ở BỆNH NHÂN BỆNH TIM THIẾU MÁU CỤC BỘ MẠN TÍNH CÓ SUY TIM (FULL TEXT)

ĐẶT VẤN ĐỀ Bệnh tim thiếu máu cục bộ (BTTMCB) mạn tính là bệnh thường gặp ở các nước phát triển và có xu hướng ngày càng gia tăng nhanh ở các nước đang phát triển trong đó có Việt Nam. Tại Bắc Mỹ, ước tính trên 20 triệu người mắc bệnh động mạch vành, trong đó khoảng 50% có triệu chứng đau thắt ngực [1]. Theo Hội tim mạch Hoa Kỳ, tại Mỹ có hơn 13,2 triệu người bệnh mắc bệnh động mạch vành, trong đó khoảng 7 triệu là bệnh động mạch vành mạn tính. Tại Việt Nam, theo điều tra của Viện Tim mạch Quốc gia năm 2009, khoảng 9% bệnh nhân nội trú tại Viện Tim mạch Quốc gia, Bệnh viện Bạch Mai mắc bệnh động mạch vành [2]. Bệnh lý này là một trong các nguyên nhân gây tử vong hàng đầu Năm 2016, theo báo cáo của Tổ chức Y tế Thế Giới (WHO), ước tính Việt Nam có 31% trường hợp tử vong là do bệnh tim mạch, trong đó hơn 50% là do bệnh lý động mạch vành [3]. Nguyên nhân chủ yếu là do các biến chứng như nhồi máu cơ tim, suy tim, loạn nhịp tim… Peptide bài niệu (Natriuretic peptide) là một chất được tiết ra từ tâm thất và tâm nhĩ, có tác dụng dãn mạch, kích hoạt thải natri và lợi tiểu, ức chế hệ Renin-Angiotensin-Aldosterol, giảm hoạt tính hệ thần kinh giao cảm. Thiếu máu cơ tim gây ra tăng tình trạng căng giãn của tế bào cơ tim, dẫn đến rối loạn chức năng tâm thu và/hoặc tâm trương thất trái là tác nhân quan trọng gây phóng thích NT-proBNP huyết tương [4], [5], [6]. Ngoài ra, thiếu máu cơ tim và giảm oxy tế bào cũng kích thích sản xuất NT-proBNP huyết tương. Những yếu tố khác trong thiếu máu cơ tim bao gồm tăng tần số tim, những cytokin tiền viêm và nội tiết tố thần kinh như co mạch, chống bài niệu, phì đại và tăng sinh tế bào cũng gây kích thích tổng hợp NT-proBNP [6], [7], [8]. Các peptide bài niệu (BNP và NT-proBNP) có liên quan đến mức độ tổn thương động mạch vành [9], [10]. BNP và NT-proBNP đều là những yếu tố tiên lượng mạnh mẽ, độc lập về tử vong và các biến cố tim mạch ở bệnh nhân suy tim mạn tính cũng như bị bệnh động mạch vành [11], [12], [13]. Giảm biến thiên nhịp tim đã được chứng minh có liên quan sự phát sinh của các rối loạn nhịp tim và gia tăng tỷ lệ tử vong ở bệnh nhân suy tim và bệnh động mạch vành [14], [15]. NT-proBNP/BNP, biến thiên nhịp tim và rối loạn nhịp tim đều là những yếu tố tiên lượng tử vong ở bệnh nhân suy tim. Tuy nhiên, mối liên quan giữa chúng với nhau, biến đổi trong quá trình điều trị như thế nào còn chưa được nghiên cứu nhiều. Tại Việt Nam, đã có nhiều nghiên cứu về đặc điểm rối loạn nhịp tim, biến thiên nhịp tim ở bệnh nhân BTTMCB mạn tính, nhưng chưa có nhiều nghiên cứu về mối liên quan giữa nồng độ NT-proBNP huyết tương với các rối loạn nhịp, biến thiên nhịp tim và đặc điểm suy tim trên các đối tượng này. Chính vì vậy, chúng tôi tiến hành nghiên cứu đề tài “Nghiên cứu mối liên quan giữa nồng độ NT-proBNP huyết tương với biến thiên nhịp tim, rối loạn nhịp tim ở bệnh nhân bệnh tim thiếu máu cục bộ mạn tính có suy tim” với hai mục tiêu: 1. Khảo sát sự biến đổi nồng độ NT-proBNP huyết tương và biến thiên nhịp tim, rối loạn nhịp tim trên Holter ĐTĐ 24 giờ ở bệnh nhân BTTMCB mạn tính có suy tim trước và sau điều trị nội trú 7 ngày. 2. Tìm hiểu mối liên quan giữa nồng độ NT-proBNP với một số đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng, biến thiên nhịp tim và rối loạn nhịp ở bệnh nhân BTTMCB mạn tính có suy tim.

HỌC VIỆN QUÂN Y

ĐOÀN THỊNH TRƯỜNG

NGHIÊN CỨU MỐI LIÊN QUAN GIỮA NỒNG ĐỘ NT-proBNP HUYẾT TƯƠNG VỚI BIẾN THIÊN NHỊP TIM, RỐI LOẠN NHỊP TIM Ở BỆNH NHÂN BỆNH TIM THIẾU MÁU CỤC BỘ MẠN TÍNH CÓ SUY TIM

LUẬN ÁN TIẾN SĨ Y HỌC

Chuyên ngành : Nội khoa

HÀ NỘI – 2022

ĐẶT VẤN ĐỀ

Bệnh tim thiếu máu cục bộ (BTTMCB) mạn tính là bệnh thường gặp

ở các nước phát triển và có xu hướng ngày càng gia tăng nhanh ở các nướcđang phát triển trong đó có Việt Nam Tại Bắc Mỹ, ước tính trên 20 triệungười mắc bệnh động mạch vành, trong đó khoảng 50% có triệu chứng đauthắt ngực Theo Hội tim mạch Hoa Kỳ, tại Mỹ có hơn 13,2 triệu người bệnhmắc bệnh động mạch vành, trong đó khoảng 7 triệu là bệnh động mạch vànhmạn tính Tại Việt Nam, theo điều tra của Viện Tim mạch Quốc gia năm 2009,khoảng 9% bệnh nhân nội trú tại Viện Tim mạch Quốc gia, Bệnh viện BạchMai mắc bệnh động mạch vành Bệnh lý này là một trong các nguyên nhângây tử vong hàng đầu Năm 2016, theo báo cáo của Tổ chức Y tế Thế Giới(WHO), ước tính Việt Nam có 31% trường hợp tử vong là do bệnh tim mạch,trong đó hơn 50% là do bệnh lý động mạch vành Nguyên nhân chủ yếu là docác biến chứng như nhồi máu cơ tim, suy tim, loạn nhịp tim…

Peptide bài niệu (Natriuretic peptide) là một chất được tiết ra từ tâmthất và tâm nhĩ, có tác dụng dãn mạch, kích hoạt thải natri và lợi tiểu, ức chế

hệ Renin-Angiotensin-Aldosterol, giảm hoạt tính hệ thần kinh giao cảm.Thiếu máu cơ tim gây ra tăng tình trạng căng giãn của tế bào cơ tim, dẫn đếnrối loạn chức năng tâm thu và/hoặc tâm trương thất trái là tác nhân quan trọnggây phóng thích NT-proBNP huyết tương , , Ngoài ra, thiếu máu cơ tim vàgiảm oxy tế bào cũng kích thích sản xuất NT-proBNP huyết tương Nhữngyếu tố khác trong thiếu máu cơ tim bao gồm tăng tần số tim, những cytokintiền viêm và nội tiết tố thần kinh như co mạch, chống bài niệu, phì đại và tăngsinh tế bào cũng gây kích thích tổng hợp NT-proBNP , , Các peptide bài niệu(BNP và NT-proBNP) có liên quan đến mức độ tổn thương động mạchvành , BNP và NT-proBNP đều là những yếu tố tiên lượng mạnh mẽ, độc lập

về tử vong và các biến cố tim mạch ở bệnh nhân suy tim mạn tính cũng như bịbệnh động mạch vành , ,

Giảm biến thiên nhịp tim đã được chứng minh có liên quan sự phát sinhcủa các rối loạn nhịp tim và gia tăng tỷ lệ tử vong ở bệnh nhân suy tim vàbệnh động mạch vành , NT-proBNP/BNP, biến thiên nhịp tim và rối loạnnhịp tim đều là những yếu tố tiên lượng tử vong ở bệnh nhân suy tim Tuynhiên, mối liên quan giữa chúng với nhau, biến đổi trong quá trình điều trịnhư thế nào còn chưa được nghiên cứu nhiều.

Tại Việt Nam, đã có nhiều nghiên cứu về đặc điểm rối loạn nhịp tim,biến thiên nhịp tim ở bệnh nhân BTTMCB mạn tính, nhưng chưa có nhiềunghiên cứu về mối liên quan giữa nồng độ NT-proBNP huyết tương với cácrối loạn nhịp, biến thiên nhịp tim và đặc điểm suy tim trên các đối tượng này

Chính vì vậy, chúng tôi tiến hành nghiên cứu đề tài “Nghiên cứu mối liên

quan giữa nồng độ NT-proBNP huyết tương với biến thiên nhịp tim, rối loạn nhịp tim ở bệnh nhân bệnh tim thiếu máu cục bộ mạn tính có suy tim”

với hai mục tiêu:

1 Khảo sát sự biến đổi nồng độ NT-proBNP huyết tương và biến thiên nhịp tim, rối loạn nhịp tim trên Holter ĐTĐ 24 giờ ở bệnh nhân BTTMCB mạn tính có suy tim trước và sau điều trị nội trú 7 ngày.

2 Tìm hiểu mối liên quan giữa nồng độ NT-proBNP với một số đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng, biến thiên nhịp tim và rối loạn nhịp ở bệnh nhân BTTMCB mạn tính có suy tim.

CHƯƠNG 1 TỔNG QUAN TÀI LIỆU 1.1 BỆNH TIM THIẾU MÁU CỤC BỘ MẠN TÍNH VÀ SUY TIM

1.1.1 Bệnh tim thiếu máu cục bộ mạn tính

1.1.1 1 Định nghĩa

BTTMCB mạn tính là bệnh lý liên quan đến sự ổn định tương đối củamảng xơ vữa động mạch vành(ĐMV), khi không có sự nứt vỡ đột ngột hoặcsau giai đoạn cấp hoặc sau khi đã được can thiệp/phẫu thuật Khi mảng xơvữa tiến triển dần gây hẹp lòng ĐMV một cách đáng kể (thường là hẹp trên70% đường kính lòng mạch) thì có thể gây ra triệu chứng, điển hình nhất làđau thắt ngực/khó thở khi bệnh nhân gắng sức và đỡ khi nghỉ

1.1.1.2 Sinh lý bệnh của bệnh động mạch vành

* Hình thành mảng xơ vữa ở động mạch vành

Quá trình hình thành mảng xơ vữa được đặc trưng bởi:

- Rối loạn chức năng tế bào nội mạc mạch máu

- Lắng đọng lipid, cholesterol và xâm nhập các tế bào viêm ở thành mạch

- Tích luỹ các mảnh xác tế bào ở lớp nội mạc và dưới nội mạc

* Sự phát triển của mảng xơ vữa

- Sự lắng đọng dần dần của các hạt LDL qua lớp nội mạc mạch máu vào thànhmạch khi lớp nội mạc bị tổn thương và suy giảm chức năng

- Các tế bào đơn nhân thâm nhiễm vào thành mạch (do tổn thương nội mạc vàcác yếu tố viêm, hóa chất trung gian), hoạt hóa biến thành đại thực bào, tiếptheo đại thực bào sẽ ăn các hạt LDL biến thành các tế bào bọt Các tế bào bọtnày lắng đọng trong thành mạch và lại tiếp tục hoạt hóa thúc đẩy quá trìnhthực bào - lắng đọng tạo thành các mảng xơ vữa động mạch

- Các tổn thương sớm nhất là các vệt mỡ, phát triển thành mảng xơ khi hìnhthành và tích luỹ và sự thâm nhiễm của các tế bào cơ trơn bị chuyển thành tếbào sợi

- Các tế bào nói trên chịu trách nhiệm chính trong việc thoái hóa mạng lưới

mô liên kết ngoại bào dẫn tới hình thành vỏ xơ bao phủ một lõi chứa đầylipid, tế bào bọt, các tế bào viêm gồm cả các tế bào lympho T

- Mảng xơ vữa tích luỹ ngày càng nhiều và hậu quả dẫn đến hẹp dần lòngmạch, cuối cùng có thể gây tắc mạch , ,

* Tổn thương hình thành và phát triển

- Tổn thương thành mạch có xu hướng thường gặp hơn ở những vị trí nhấtđịnh trong lòng mạch máu Dòng máu chảy gây ra áp lực lên thành mạch, do

đó ảnh hưởng đến đặc tính sinh học của lớp tế bào nội mô

- Ở đoạn mạch với áp lực thay đổi, nhất là ở đoạn gập góc, có dòng máu xoáygây ra rối loạn chức năng nội mạc, sẽ kích hoạt quá trình hình thành mảng xơvữa Điều này giải thích tại sao mảng xơ vữa lại hay gặp ở các vị trí này

- Khi lòng ĐMV bị hẹp đáng kể (thường là trên 70%), dòng chảy tưới máu cơtim phía sau bị giảm đáng kể trong khi nhu cầu oxy của cơ tim không thayđổi, mà còn tăng lên khi gắng sức Với tình trạng thiếu cung cấp máu, cơ timthiếu oxy phải chuyển hóa trong tình trạng yếm khí Các sản phẩm củachuyển hóa yếm khí (LDH, adenosin) kích thích các đầu mút thần kinh của hệmạch vành, gây nên cơn đau thắt ngực

- Ngoài nguyên nhân chính dẫn đến thiếu oxy cơ tim là do giảm nguồn cung(hẹp động mạch vành), các yếu tố khác như co thắt mạch, đặc biệt các mạchmáu nhỏ (tăng trở kháng mạch vành); nguồn máu thiếu oxy (thiếu máu, máukhông giàu oxy) cũng là những nguyên nhân làm giảm nguồn cung

- Các yếu tố ảnh hưởng đến nhu cầu oxy cơ tim là: nhịp tim, sức co bóp cơtim, áp lực thành tim, tiền gánh và hậu gánh việc tăng các yếu tố này làm tăngnhu cầu oxy của cơ tim và ảnh hưởng đến tình trạng thiếu máu cơ tim

- Do vậy, để điều trị bệnh tim thiếu máu cục bộ mạn tính việc tăng cung và /hoặc giảm cầu oxy cơ tim cùng với các phương thức điều trị tốt các yếu tốnguy cơ và chống ngưng tập tiểu cầu là những vấn đề cốt lõi , ,

Hình 1.1 Sơ đồ tiến triển của mảng xơ vữa động mạch

* Nguồn: Stary H.C., et al (1995)

Bệnh lý ĐMV là một quá trình diễn biến động, mảng xơ vữa có thể lớndần, ổn định tương đối xen kẽ giai đoạn không ổn định nứt vỡ gây ra nhữngbiến cố cấp tính có thể dẫn đến tử vong Trên cùng một hệ ĐMV của một BNcũng có những tổn thương ổn định xen kẽ không ổn định

Hình 1.2 Tiến triển bệnh động mạch vành trên lâm sàng

* Nguồn: theo Phạm Mạnh Hùng và cs (2019)

+ Thường xuất hiện khi gắng sức, xúc cảm mạnh, gặp lạnh, sau bữa ăn nhiềuhoặc hút thuốc lá và nhanh chóng giảm/ biến mất trong vòng vài phút khi cácyếu tố trên giảm.

+ Hầu hết bệnh nhân mô tả cơn đau thắt ngực như thắt lại, bó nghẹt hoặc bị đènặng trước ngực và đôi khi cảm giác buốt giá, bỏng rát Một số bệnh nhân cókhó thở, mệt lả, đau đầu, buồn nôn, vã mồ hôi

+ Thường kéo dài khoảng vài phút (3 - 5 phút), có thể dài hơn nhưng thườngkhông quá 20 phút

* Phân loại đau thắt ngực

+ Được chia làm 2 loại là đau ngực điển hình và đau ngực không điển hình

- Đau thắt ngực điển hình kiểu động mạch vành bao gồm ba yếu tố:

• Đau thắt ngực sau xương ức với tính chất và thời gian điển hình

• Xuất hiện/tăng lên khi gắng sức hoặc xúc cảm

• Đỡ đau khi nghỉ hoặc dùng nitroglycerin

- Đau thắt ngực không điển hình: Chỉ gồm hai yếu tố trên

- Không giống đau thắt ngực: Chỉ có một hoặc không có yếu tố nào nói trên.+ Phân loại mức độ đau ngực ổn định:

Theo Hội Tim mạch Canada (Canadian Cardiovascular Society-CCS), đaungực ổn định được chia làm 4 mức độ

Bảng 1.1 Phân độ đau ngực theo CCS

III Đau thắt ngực xẩy ra

khi làm hoạt động thể

lực ở mức độ nhẹ

Khó khăn khi đi bộ dài từ 1 – 2 dãy nhà hoặcleo cao 1 tầng gác với tốc độ và điều kiệnbình thường

* Nghiệm pháp điện tâm đồ gắng sức

Nghiệm pháp này giúp chẩn đoán không xâm phạm, hữu ích trong chẩnđoán và đánh giá tiên lượng bệnh ĐMV

* Holter điện tâm đồ

Kỹ thuật này giúp phát hiện các thời điểm xuất hiện thiếu máu cơ timtrong ngày, rất có ý nghĩa ở BN co thắt ĐMV (Hội chứng Prinzmetal) hoặcbệnh tim thiếu cục bộ thầm lặng (BN không có cơn đau thắt ngực) Khi cóthiếu máu cơ tim, đoạn ST chênh xuống trên 1mm kéo dài từ 1 phút trở lêntrên ĐTĐ ,

* Siêu âm tim

Siêu âm tim giúp tìm những rối loạn vận động vùng nếu có Theo Hộisiêu âm Hoa Kỳ, có 4 mức độ rối loạn vận động thành tim ở những vùng cơtim thiếu máu: Vận động bình thường, giảm vận động, không vận động vàkhông vận động nghịch thường

* Chụp cắt lớp vi tính đa dãy (Multi-slice Computed Tomography– MSCT)

Chụp cắt lớp vi tính đa dãy là phương pháp chẩn đoán hình ảnh khôngchảy máu, cho hình ảnh không gian ba chiều cho phép chẩn đoán chính xácmức độ hẹp và mức độ vôi hóa của ĐMV ,

* Chụp động mạch vành cản quang

Đây là tiêu chuẩn quan trọng để chẩn đoán bệnh BTTMCB Phươngpháp này giúp chẩn đoán xác định có hẹp ĐMV hay không, mức độ hẹp cũngnhư vị trí hẹp của từng động mạch Ngoài ra chụp ĐMV là còn nhằm mụcđích can thiệp nếu có chỉ định , ,

1.1.1.5 Điều trị bệnh tim thiếu máu cục bộ mạn tính

Có 3 phương pháp điều trị hiện nay là: Điều trị nội khoa, can thiệp ĐMV

và bắc cầu nối chủ vành Thêm vào đó việc điều chỉnh yếu tố nguy cơ chongười bệnh là phương pháp nền tảng

Việc chỉ định phương pháp điều trị nào phụ thuộc vào tình trạng bệnhnên bắt đầu cũng như duy trì bằng điều trị nội khoa Trong trường hợp điều trị

nội khoa thất bại và BN có nguy cơ cao khi thăm dò thì cần chụp ĐMV và canthiệp kịp thời ,

* Điều trị nội khoa

Mục tiêu của điều trị nội khoa là nhằm ngăn ngừa các biến cố tim mạchcấp như NMCT hoặc đột tử và để cải thiện chất lượng cuộc sống (triệuchứng) Các khuyến cáo cho điếu trị nội khoa là:

Mức I: Có chỉ định điều trị

Vận dụng tích cực các biện pháp không dùng thuốc là bắt buộc cho mọi

BN bên cạnh điều trị bằng thuốc Aspirin cho thường quy nếu không có chốngchỉ định Chẹn beta giao cảm nếu không có chống chỉ định Thuốc ức chế menchuyển cho mọi Bn bị bệnh ĐMV có kèm theo đái tháo đường và/hoặc rốiloạn chức năng thất trái Các thuốc hạ lipid máu để hạ LDL-C cho nhữngbệnh nhân có bệnh ĐMV hoặc nghi ngờ mà có LDL -C tăng cao > 100 mg/dl.Thuốc Nitroglycerin ngậm dưới lưỡi hoặc dạng xịt dưới lưỡi để giảm các cơnđau Thuốc chẹn kênh calci hoặc loại nitrates có tác dụng kéo dài hoặc phốihợp cả hai loại cho những BN mà có chống chỉ định với chẹn beta giao cảm.Thuốc chẹn kênh calci hoặc loại nitrates có tác dụng kéo dài phối hợp vớichẹn beta giao cảm cho những BN mà đáp ứng kém với chẹn beta

Mức II: Chỉ định cần cân nhắc

Clopidogrel khi có chống chỉ định tuyệt đối với Aspirin Chẹn kênh calciđược lựa chọn như thuốc đầu tiên thay vì chọn chẹn beta giao cảm Thuốc ứcchế men chuyển là lựa chọn cho mọi BN Thuốc hạ lipid máu khi mức LDL-Ctrong giới hạn 100-129 mg/dl trong khi cần phải áp dụng các biện pháp kháctrong điều chỉnh lối sống Thuốc chống đông đường uống kháng vitamin K.Các thuốc tác động lên chuyển hóa tế bào tim (trimetazidine): dùng đơn độchoặc phối hợp Thuốc mở kênh K+: Nicorandin Thuốc tác động nút xoang:Ivabradine,…,

* Điều trị tái tưới máu (Can thiệp động mạch vành qua da và phẫu thuật bắc cầu nối chủ vành)

• Mổ cầu nối ĐMV cho BN có tổn thương đáng kể thân chung (Left main)ĐMV trái.

• Mổ làm cầu nối ĐMV cho BN có tổn thương 3 nhánh ĐMV

• Mổ làm cầu nối ĐMV cho BN có tổn thương 2 nhánh ĐMV nhưng có tổnthương đáng kể đoạn gần LAD có kèm theo giảm chức năng thất trái (EF<50%)

• Can thiệp ĐMV qua da (nong, đặt stent hoặc các biện pháp khác) cho BN

có tổn thương đáng kể 1 hoặc 2 nhánh ĐMV và có dấu hiệu thiếu máu cơtim với nguy cơ cao trên các nghiệm pháp gắng sức hoặc vùng cơ tim sốngcòn rộng

• Mổ cầu nối ĐMV cho BN có tổn thương đáng kể 1 hoặc 2 nhánh ĐMV màkhông phải đoạn qần LAD nhưng có tiền sử ngừng tuần hoàn đã được cứusống hoặc rối loạn nhịp thất nguy hiểm

• Chỉ định cho BN đã từng được can thiệp ĐMV: mổ cầu nối ĐMV hoặc canthiệp cho BN có tái hẹp tại vị trí can thiệp và có thiếu máu cơ tim rõ vớinguy cơ cao trên các nghiệm pháp gắng sức hoặc vùng cơ tim chi phốirộng lớn

• Can thiệp ĐMV hoặc mổ làm cầu nối cho BN không đáp ứng với điều trịnội khoa và chấp nhận nguy cơ liên quan đến can thiệp , , ,

1.1.1.6 Biến chứng của bệnh tim thiếu máu cục bộ mạn tính

BTTMCB mạn tính có thể gặp những biến chứng nặng như: đột tử,nhồi máu cơ tim cấp, suy tim, rối loạn nhịp…

* Biến chứng nhồi máu cơ tim cấp

Cơ chế NMCT là do sự tắc nghẽn hoàn toàn hoặc đột ngột một haynhiều nhánh của ĐMV gây thiếu máu cơ tim đột ngột và hoại tử vùng cơ timđược tưới máu bởi nhánh ĐMV đó Ở BN suy vành mạn tính, biến chứng nàychủ yếu do mảng vữa xơ bị nứt, loét tạo điều kiện cho hình thành huyết khốilàm tắc nghẽn lòng mạch hoặc mảng vữa xơ bong ra trôi theo chiều dòng máugây tắc nghẽn một nhánh ĐMV Đây là biến chứng nặng nhất và nguy hiểmnhất của bệnh ĐMV ,

*Biến chứng rối loạn nhịp tim

Trong BTTMCB mạn tính, quá trình tái cấu trúc cơ tim gây nên nhữngbiến đổi sâu sắc về mặt giải phẫu của tổ chức cơ tim ở những vùng bị thiếumáu và những vùng lân cận Những biến đổi này là nguyên nhân trực tiếp haygián tiếp dẫn tới các thay đổi điện học của tổ chức cơ tim, làm phát sinh loạnnhịp Trên lâm sàng, rối loạn nhịp tim là một biến chứng thường gặpBTTMCB mạn tính Hay gặp nhất là ngoại tâm thu thất và trên thất, cơn nhịpnhanh, rung nhĩ, cuồng nhĩ, nhịp nhanh thất…Các rối loạn nhịp đặc biệt là rốiloạn nhịp thất dày và phức tạp là yếu tố nguy cơ tử vong sau NMCT và nguy

cơ này càng tăng nếu kết hợp với giảm chức năng thất trái

1.1.2 Suy tim do bệnh tim thiếu máu cục bộ mạn tính

Đây là một trong những biến chứng hay gặp nhất của BTTMCB mạntính Các tế bào cơ tim ở những vùng thiếu máu sẽ bị giảm, mất chức nănghoặc bị hủy hoại, nếu có NMCT thì tế bào cơ tim sẽ chết đi, được thay thếbằng tổ chức sẹo mỏng manh, giãn rộng và kéo dài dần ra Trên siêu âm tim,hiện tượng này được biểu hiện bằng hình ảnh rối loạn vận động vùng trênthành tim Do tâm thất được không được làm rỗng một cách thỏa đáng, áp lựccuối tâm trương và thể tích cuối tâm trương tăng lên Tăng sức căng thànhthất trái kéo dài sẽ dễ dẫn tới giãn tâm thất và phì đại cơ tim vùng lành Đây làquá trình tái cấu trúc thất trái, được gọi là sự thích nghi của thất trái với việc

giảm khả năng co bóp do thiếu máu Nhưng theo thời gian, các tế bào cơ timdần bị xơ hóa, thoái hóa, giảm khả năng co bóp và dẫn tới suy tim

1.1.2.1 Cơ chế bệnh sinh của suy tim do bệnh tim thiếu máu cục bộ mạn tính mạn tính

Trên BN có BTTMCB, các cơ chế gây suy giảm chức năng thất trái tứcthời bao gồm: sự mất vận động hoặc vận động nghịch thường của vùng thiếu máu,

sự hình thành xơ sẹo do quá trình tái cấu trúc, cơ chế làm mất sự đồng bộ của tâmthất và tổn thương van hai lá cùng bộ máy dưới van làm thay đổi tải của thất tráimột cách đột ngột và gây ra suy tim cấp Sau quá trình hoại tử cơ tim sẽ là quátrình tạo sẹo, gây phình thành tim Đây cũng là yếu tố gây suy giảm thư giãn, cobóp cơ tim Sau thiếu máu cơ tim, và suốt quá trình thích nghi với hiện tượngthiếu máu cục bộ sẽ xảy ra hiện tượng tái cấu trúc Tái cấu trúc tim là một phảnứng tự phục hồi của cơ thể giúp bảo vệ quả tim sau nhồi máu Ngoài việc hìnhthành sẹo, cơ tim còn khỏe mạnh bị kéo giãn và/hoặc phì đại để cố gắng bù lạiphần chức năng tim đã mất của phần hóa sẹo Quá trình tái cấu trúc giai đoạn đầu

là có lợi, giúp làm lành các tổn thương Tuy nhiên, nếu quá trình này vẫn tiếp diễn

và kéo dài, tâm thất sẽ dần dần phình to và suy yếu gây suy tim ,

Ở những BN tổn thương mạch vành có thiếu máu cục bộ mạn tính sẽgây ra hiện tượng đông miên/choáng váng cơ tim và do đó làm giảm chứcnăng thất trái Trong một phân tích gộp 24 nghiên cứu, những BN có bằngchứng đông miên cơ tim được tái tưới máu giảm được 80% tử vong so vớinhững BN chỉ điều trị nội khoa Ngược lại, những BN mà bằng chứng nàykhông rõ ràng có tỉ lệ tử vong tương tự các BN điều trị nội khoa Một biếnchứng khác của bệnh mạch vành là gây hở 2 lá do sự thay đổi cấu trúc và chứcnăng thất trái Mức độ nặng và nguy cơ gây hở 2 lá do BTTMCB có liên quanđến thiếu máu của vùng sau nhiều hơn là vùng trước do sự liên quan về cấutrúc Cần chú ý, dù là hở 2 lá vừa cũng là 1 yếu tố tiên lượng tử vong độc lập

ở BN nhồi máu cơ tim Ngược lại rối loạn chức năng thất trái là một yếu tố

dự đoán tử vong tim mạch lẫn đột tử chính và độc lập trên đối tượng BN có

bệnh mạch vành Trong vài thử nghiệm về suy tim gần đây cho thấy, tỉ lệ đột

tử vào khoảng 20 - 60% tùy thuộc và mức độ nặng của suy tim Trong thửnghiệm MERIT-HF, 64% BN suy tim với mức NYHA II có tỉ lệ đột tử là64%, NYHA III là 59% và NYHA IV là 33% Ở những BN có BTTMCB, cácbằng chứng cho thấy việc điều trị đích các yếu tố nội môi và tái tưới máu sớm

sẽ giúp tái cấu trúc theo hướng có lợi và cải thiện chức năng thất trái Do đó,việc tầm soát bệnh mạch vành và các yếu tố gây thiếu máu cục bộ đóng vai tròquan trọng trong tầm soát nguyên nhân gây suy tim ở BN mới khởi phát

Cơ chế gây suy tim do BTTMCB được tóm tắt đơn giản lại dưới đâybao gồm các hiện tượng chính sau:

- Nhồi máu cơ tim/tái nhồi máu cơ tim:

Chết tế bào cơ tim và xơ hóa, tạo sẹo => tái cấu trúc, hoạt hóa các yếu

tố nội môi

- Sự thiếu máu:

Suy giảm chức năng một vùng cơ tim thất trái

Rối loạn thư giãn thất trái, tăng độ cứng làm giảm đổ đầy thì tâm trương Tăng tạo norepinephrine, epinephrine, dopamine và yếu tố nội mô kíchthích tạo AG II, gây phì đại và xơ hóa cơ tim

- Đông miên cơ tim:

Làm mất vận động cơ tim

- Rối loạn chức năng nội mạc:

Giảm nồng độ NO, PGI Tăng endothelin

- Hở hai lá: Tăng tải thất trái

1.1.2.2 Phân độ suy tim

Dựa trên mức hoạt động thể lực và các triệu chứng cơ năng của NB ,NYHA chia suy tim thành 4 mức độ như sau :

Độ I: BN có bệnh tim nhưng không có triệu chứng cơ năng nào, vẫnsinh hoạt và hoạt động thể lực gần như bình thường

Độ II: Các triệu chứng cơ năng chỉ xuất hiện khi gắng sức nhiều BN bịgiảm nhẹ các hoạt động về thể lực.

Độ III: Các triệu chứng cơ năng xuất hiện kể cả khi gắng sức rất ít, làmhạn chế nhiều hoạt động thể lực

Độ IV: Các triệu chứng tồn tại một cách thường xuyên, kể cả lúc nghỉngơi không làm gì cả

1.1.2.3 Các giai đoạn của suy tim

Từ năm 2001, Hunt S.A và cộng sự phân chia suy tim theo nhiềugiai đoạn Năm 2005 ACC/AHA đưa ra hướng dẫn trong chẩn đoán và quản

lý suy tim mạn tính ở người lớn

- Giai đoạn A: Nguy cơ cao suy tim nhưng không có bệnh tim thực thểhoặc triệu chứng cơ năng suy tim

- Giai đoạn B: Có bệnh tim thực thể nhưng không có triệu chứng suy tim

- Giai đoạn C: Có bệnh tim thực thể trước kia hoặc hiện tại, có triệu chứng

cơ năng suy tim

- Giai đoạn D: Suy tim kháng trị cần can thiệp đặc biệt

1.1.2.4 Chẩn đoán suy tim

* Lâm sàng: khó thở, mệt, ứ dịch là những triệu chứng chính của suy tim.

Một số tiêu chuẩn thường dùng như Frammingham 1993, của Hội Tim mạchchâu Âu,

+ Các dấu ấn sinh học trong chẩn đoán suy tim: BNP và NT-proBNP lànatriuretic peptide, được tế bào cơ tim sinh ra khi tế bào căng giãn quá mức,

do tình trạng tăng áp lực trong buồng tim và vì thế giúp chẩn đoán sớm suytim , ,

1.1.2.5 Điều trị suy tim

* Những biện pháp điều trị chung

+ Chế độ nghỉ ngơi

+ Chế độ ăn giảm muối

+ Hạn chế lượng nước và dịch dùng cho bệnh nhân

+ Thở ôxy

+ Loại bỏ các yếu tố nguy cơ khác

- Điều trị những yếu tố làm nặng thêm tình trạng suy tim như thiếu máu,nhiễm trùng, rối loạn nhịp tim

* Các thuốc trong điều trị suy tim

+ Các thuốc điều trị nền tảng

- Thuốc ức chế men chuyển dạng angiotensin: được coi là lựa chọn hàng đầu

trong điều trị suy tim Các nghiên cứu đã chứng minh rõ vai trò của thuốc ứcchế men chuyển trong điều trị suy tim, không chỉ làm giảm triệu chứng màcòn cải thiện được tiên lượng bệnh rất đáng kể

- Nhóm thuốc ức chế thụ thể AT1 của angiotensin II: cũng gần như thuốc ức

chế men chuyển, các thuốc ức chế thụ thể có tác dụng lên hệ renin –angiotensin - aldosterone và do vậy có thể làm giãn mạch, cải thiện chức năngthất chỉ định khi BN không dung nạp với thuốc ức chế men chuyển hoặc cóthể lựa chọn từ đầu trong điều trị suy tim

- Thuốc ức chế kép thụ thể Angiotensin Neprilysin (ARNI): phức hợp

Sacubitril/Valsartan (Sacubitril là tiền chất, sau đó chuyển hóa thành chất ứcchế enzym Neprilysin, làm tăng nồng độ các peptid lợi niệu) được khuyến cáonhư điều trị thay thế cho nhóm ức chế men chuyển hoặc ức chế thụ thểangiotensin II ,

- Thuốc chẹn beta: là một trong những thuốc nền tảng trong điều trị suy tim

mạn tính với phân suất tống máu thất trái giảm Cơ chế là ngăn chặn tác dụngkích thích thái quá của hệ thần kinh giao cảm trong suy tim ứ huyết mạn tính ,

- Nhóm lợi tiểu kháng aldosterone: Thuốc kháng aldosterone không chỉ có tác

dụng lợi tiểu mà đặc biệt có lợi ích làm giảm các quá trình bù trừ thái quá của

sự tăng aldosterone trong suy tim nặng, do đó làm giảm sự co mạch, giữ muối

và nước, sự phì đại cơ tim, suy thận, rối loạn chức năng nội mạch…

+ Các nhóm thuốc khác và một số biện pháp điều trị suy tim áp dụng trong các trường hợp cụ thể

- Thuốc lợi tiểu (ngoài nhóm kháng aldosterone): Tăng thải muối nước, giúp

giảm triệu chứng ứ huyết do suy tim, có thể chỉ định cho tất cả các giai đoạncủa suy tim nếu có ứ huyết

- Glucosid trợ tim: Chỉ định khi suy tim với cung lượng tim thấp, bệnh cơ tim

giãn, đặc biệt khi có nhịp tim nhanh; suy tim có kèm các rối loạn nhịp trênthất, đặc biệt trong rung nhĩ hay cuồng nhĩ

- Nhóm chẹn kênh If (Ivabradine): Khuyến cáo trên BN suy tim có triệu

chứng (NYHA II-IV), EF < 35%, nhịp xoang, tần số tim > 70 ck/phút dù đãtối ưu hóa điều trị suy tim bằng chẹn beta (liều tối đa điều trị suy tim hoặcliều cao nhất BN có thể dung nạp được), ức chế men chuyển, khángaldosterone ,

- Máy tạo nhịp tái đồng bộ cơ tim (CRT): Phương pháp điều trị này được chỉ

định ở những BN suy tim với EF ≤ 35% kèm phức bộ QRS ≥ 130 ms và códạng block nhánh trái, còn triệu chứng (NYHA II-IV) mặc dù đã điều trị nộikhoa tối ưu

- Ghép tim: Chỉ định cho BN suy tim giai đoạn cuối, đã kháng lại với tất cả

các biện pháp điều trị nội, ngoại khoa thông thường và dưới 65 tuổi có khảnăng tuân thủ chặt chẽ điều trị ,

1.1.3 Vai trò của N-terminal pro-B type natriuretic peptide trong suy tim

và bệnh tim thiếu máu cục bộ mạn tính

1.1.3.1 Lịch sử phát triển của các natriuretic peptide

Năm 1988, Sutoh đã chứng minh rằng có một chất giống ANP trongnão lợn, đặt tên là B-type Natriuretic peptide (BNP) ANP và BNP là cácpeptide do cơ tim tiết ra khi cơ tim giãn, ANP chủ yếu do tâm nhĩ còn BNP ở

cả tâm nhĩ và tâm thất nhưng khối lượng thất lớn hơn nên 70% toàn bộ BNPxuất phát từ tâm thất ở tình trạng bình thường (tăng đến 88% ở tình trạngbệnh lý) Cả hai đều là chất điều hòa chính trong cân bằng nội môi bài tiếtmuối và nước cũng như trong duy trì huyết áp , ,

1.1.3.2 Cấu trúc và tác dụng sinh học của NT-proBNP

Gen mã hóa BNP nằm trên nhiễm sắc thể số 1 Ở người khỏe mạnh gennày chủ yếu ở tâm nhĩ Khi có tình trạng bệnh lý ảnh hưởng đến tâm thất nhưsuy tim, gen mã hóa BNP tại thất sẽ tăng cao Sản phẩm đầu tiên của BNP làpre-proBNP1-134 Peptide này nhanh chóng tách bỏ 26 acid amin để tạothành tiền hormon BNP với 108 acid amin là proBNP1-108 Sau đó,proBNP1-108 được chia tách bởi các enzyme thủy phân protein gồm furin vàcorin thành 2 phần: đoạn cuối gồm 76 acid amin (NT-proBNP1-76) không cóhoạt tính sinh học và phân tử 32 acid amin (BNP1-32) có hoạt tính sinh học,đặc trưng là cấu trúc vòng 17 acid amin được liên kết bởi cầu nối disulfidcystein Phân tử BNP1-32 được phân tách thành BNP3-32 bởi dipeptidylpeptidase IV hoặc BNP7-32 bởi peptidase meprin A Các peptide này ít cóhoạt tính sinh học

Tác dụng sinh học gián tiếp của BNP trong hệ thống tuần hoàn quatương tác với thụ thể peptide thải natri type A (NPR-A) tạo ra sản phẩm GMPvòng nội bào Tác dụng sinh học chính của BNP là thải natri niệu, lợi niệu,dãn mạch ngoại biên, ức chế hệ thống renin-angiotensin-aldosteron và thầnkinh giao cảm Ngoài ra, nồng độ BNP cũng còn ức chế sự co tế bào cơ thất,tiến trình tái định dạng và viêm của tế bào cơ tim, và cơ trơn ,

Hình 1.3 Cấu trúc Pro-BNP

* Nguồn: theo Weber M, Hamm C (2006)

Bảng 1.2 Đặc điểm của BNP và NT- Pro BNP

ThậnThậnTương quan với độ lọc cầu

thận

* Nguồn: theo Weber M, và cộng sự (2006)

1.1.3.3 Vai trò NT-proBNP trong chẩn đoán và tiên lượng suy tim

Các nghiên cứu trên thế giới cho thấy nhiều lợi ích của BNP và proBNP trong chẩn đoán và quản lý suy tim Năm 2000, cơ quan quản lýthuốc và thực phẩm Hoa Kỳ chính thức cho phép sử dụng BNP trong chẩnđoán suy tim Năm 2002, NT-proBNP đã được sử dụng trong chẩn đoán suytim , , , Tại hội nghị khoa học tim mạch Hoa Kỳ năm 2006, các nhà khoa

NT-học trên thế giới đã thuyết trình nhiều báo cáo về áp dụng NT-proBNP ápdụng trong lâm sàng

, Trong hướng dẫn chẩn đoán và điều trị suy tim cấp và mạn của Hội Timmạch châu Âu năm 2005 và 2008 cũng khuyến cáo sử dụng BNP và NT-proBNP trong chẩn đoán suy tim NT-proBNP có độ nhạy cao với giá trị tiênđoán âm tính để loại trừ suy tim một cách có hiệu quả và ít tốn kém ở BNngoại trú có triệu chứng , ,

Xét nghiệm này cũng được sử dụng tại phòng cấp cứu để đánh giá BN

có triệu chứng khó thở cấp tính Điểm cắt để xác định suy tim cấp được phântầng theo tuổi 450, 900 và 1800 pg/ml (cho nhóm tuổi <50 tuổi, 50-75 tuổi và

>75 tuổi) Ở các BN suy tim mạn cũng như suy tim cấp mất bù, nồng độ proBNP là một trong số các yếu tố tiên lượng tử vong và các biến cố timmạch khác Việc đánh giá xét nghiệm nồng độ NT-proBNP nhiều lần giúpđánh giá và theo dõi một cách có hiệu quả các phương pháp điều trị Năm

NT-2006, Hội Tim mạch Quốc gia Việt Nam đã khuyến cáo vai trò của BNP vàNT-proBNP trong chần đoán suy tim ,

1.1.3.4 Nồng độ NT-proBNP huyết tương ở bệnh nhân bệnh tim thiếu máu cục bộ mạn tính

Các peptide thải natri niệu (BNP và NT-proBNP) được phóng thíchnhanh chóng sau tổn thương cơ thiếu máu cơ tim cấp Nồng độ NT-proBNPtăng sau thiếu máu cơ tim có lẽ do nhiều yếu tố khác nhau Thiếu máu cơ timgây tăng tình trạng căng giãn của tế bào cơ tim, dẫn đến rối loạn chức năngtâm thu và hoặc chức năng tâm trương thất trái là tác nhân quan trọng gâyphóng thích NT-proBNP huyết tương , , ,

Ngoài ra, thiếu máu cơ tim và giảm oxy tế bào cũng kích thích sản xuấtNT-proBNP huyết tương Những yếu tố khác trong thiếu máu cơ tim bao gồmtăng tần số tim, những cytokin tiền viêm và nội tiết tố thần kinh như co mạch,chống bài niệu, phì đại và tăng sinh tế bào cũng gây kích thích tổng hợp NT-

proBNP Hơn nữa, thiếu máu cơ tim cũng gây hoạt hóa biểu thị gen BNP timdẫn đến tiết ra nồng độ NT-proBNP ,

Nhiều công trình nghiên cứu trên thế giới về nồng độ NT-proBNPhuyết tương liên quan đến các biến cố ở BN đau thắt ngực ổn định cho thấyrằng bằng chứng thiếu máu cơ tim là yếu tố kích thích mạnh mẽ dẫn đếnphóng thích peptide thải natri, mối liên quan giữa mức độ tổn thương độngmạch vành và nồng độ NT-proBNP huyết tương, và NT-proBNP là yếu tố tiênđoán suy tim và hội chứng vành cấp ở BN đau thắt ngực ổn định Gần đây,nhiều nghiên cứu chứng minh mối liên quan chặt chẽ và độc lập giữa nồng độNT-proBNP huyết tương và tỷ lệ tử vong ở BN bệnh động mạch vành , , , , , ,

Theo FDA điểm cắt nồng độ NT-proBNP huyết tương ở người khỏemạnh là 125 pg/ml (<75 tuổi) và 450 pg/ml ( ≥ 75 tuổi) Hiện nay, điểm cắtnồng độ NT-proBNP huyết tương để xác định nguy cơ biến cố ở BN bệnhđộng mạch vành mạn tính vẫn chưa thống nhất Tuy nhiên, giá trị trung vị củanồng độ NT-proBNP huyết tương trong các nghiên cứu đề xuất là 302 pg/mltrong nghiên cứu của Ndrepepa, 169 pg/ml trong nghiên cứu của Kragelund,

131 pg/ml trong nghiên cứu phụ CREDO, và 127 pg/ml ở nam hoặc 196pg/ml ở nữ trong thử nghiệm PEACE , ,

Theo dõi tỷ lệ tử vong trong vòng 3,6 năm trên 1552 BN bệnh ĐMV

ổn định hoặc hội chứng vành cấp không có ST chênh lên, số BN tử vongnhóm NT-proBNP ≤ 721 pg/ml là 49 BN và 122 BN ở nhóm NT-proBNP >

720 pg/ml (6,6% so với 29,5%; OR = 5,2; p < 0,001) Giá trị tiên lượng tửvong của nồng độ NT-proBNP ở BN bệnh động mạch vành là 721 pg/ml (độnhạy 71,3% và độ đặc hiệu 71,3%)

Ngưỡng giá trị nồng độ NT-proBNP ở BN đau thắt ngực ổn định tiênđoán các biến cố tim mạch được khuyến cáo là 250 pg/ml

1.2 Rối loạn nhịp tim và biến thiên nhịp tim

1.2.1 Rối loạn nhịp tim trong bệnh tim thiếu máu cục bộ mạn tính và suy tim

Rối loạn nhịp tim (RLNT) thường do rối loạn hình thành xung động và hoặcrối loạn dẫn truyền xung động Các rối loạn này xuất hiện do một cơ chế đơn độchoặc kết hợp, có khi RLNT khởi phát bằng cơ chế này nhưng được duy trì bởi cơchế khác Cơ chế RLNT có thể xếp thành 2 nhóm chính:

- Cơ chế RLNT liên quan tới tính tự động:

+ Tăng tính tự động (enhanced normal automaticity)

+ Tính tự động bất thường (abnormal automaticity)

+ Hoạt động nảy cò (triggered activity) còn gọi là hoạt động khởi phát nhịp

- Các RLNT do rối loạn dẫn truyền xung động thường gắn liền với cơ chếvòng vào lại (reentry)

Rối loạn nhịp tim do cơ chế phối hợp

Cơ chế gây RLNT thường rất phức tạp, nhiều khi không thể tách rờiriêng rẽ và rất khó phân biệt loạn nhịp do cơ chế nào gây ra Một rối loạn nhịptim có thể gây ra bởi nhiều cơ chế kết hợp Một kích thích đến sớm từ một ổngoại vị do tăng tính tự động gây nên một ngoại tâm thu và khởi phát cơnnhịp nhanh do cơ chế vòng vào lại Xung động đến sớm sẽ được dẫn truyềnqua một nhóm các tế bào có giai đoạn trơ không đồng nhất với các tế bàokhác và có thể bị bloc ở những tế bào cơ tim chưa ra khỏi giai đoạn trơ tạonên bloc một chiều Tuy nhiên, xung động này vẫn tiếp tục được dẫn truyềnchậm ở tổ chức lân cận và tạo nên dẫn truyền ngược khi vùng bloc một chiều

ra khỏi thời kỳ trơ và hình thành nên RLNT Như vậy một RLNT có thể đượckhởi phát từ cơ chế này nhưng lại được duy trì bởi cơ chế khác TrongBTTMCB mạn tính, sự thiếu máu cung cấp cho cơ tim gây ra suy giảm chứcnăng một vùng cơ tim, rối loạn thư giãn thất trái, tăng độ cứng làm giảm đổ đầythì tâm trương Ngoài ra, hiện tượng tăng tạo norepinephrine, epinephrine,dopamine và yếu tố nội mô kích thích gây phì đại và xơ hóa cơ tim, cùng vớiquá trình tái cấu trúc cơ tim Quá trình tái cấu trúc gây nên những biến đổi sâu

sắc về mặt giải phẫu của tổ chức cơ tim ở những vùng bị thiếu máu và nhữngvùng lân cận và là nguyên nhân dẫn tới các thay đổi điện học của tổ chức cơtim, làm phát sinh các RLNT Cơ chế RLNT ở BN BTTMCB mạn tính rấtphức tạp với những biến đổi điện học của tổ chức cơ tim thiếu máu do tổnthương về giải phẫu các tổ chức hình thành và dẫn truyền xung động, donhững biến đổi của các hormon giao cảm

Trên lâm sàng, rối loạn nhịp tim là một biến chứng thường gặp ởBTTMCBMT Các rối loạn nhịp tim chủ yếu là ngoại tâm thu thất và trên thất,cơn nhịp nhanh Ngoài ra còn có rung nhĩ, cuồng động nhĩ, cơn nhịp nhanh kịchphát trên thất, thậm chí nhanh thất, xoắn đỉnh

1.2.2 Biến thiên nhịp tim trong bệnh tim thiếu máu cục bộ mạn tính và suy tim

1.2.2.1 Khái niệm về biến thiên nhịp tim

BTNT là sự thay đổi khoảng R-R trên ĐTĐ, chính là sự biến đổi thờikhoảng một chu chuyển tim đối với một chu chuyển tim tiếp theo và là biểuhiện sự cân bằng trong cơ chế điều hòa hoạt động tim mạch Nghiên cứuBTNT là nhằm đánh giá những thành phần trái ngược nhau của hệ thống thầnkinh tự chủ Nhiều kết quả cho thấy BTNT giữa các nhịp cơ sở giảm là mộtdấu hiệu có giá trị tiên lượng trong những tình trạng bệnh nhất định BTNTđược xem như một thông số không xâm nhập của hệ thần kinh tự chủ khảo sát

sự thay đổi thứ phát của tần số tim trong cả điều kiện sinh lý và bệnh lý ,

1.2.2.2 Cân bằng thần kinh tự chủ và biến thiên nhịp tim

* Vai trò của các phản xạ tim mạch đối với tần số tim

Ảnh hưởng của hệ thần kinh tự chủ có vai trò rất lớn đến tính toàn vẹncủa hệ tim mạch Các yếu tố quan trọng ảnh hưởng đến nhịp tim là thần kinhgiao cảm, thần kinh phó giao cảm và sự tương tác giữa chúng Thần kinh giaocảm có tác dụng làm tăng nhịp tim, tăng tốc độ dẫn truyền xung động trongtim và tăng sức co bóp cơ tim Tăng hoạt động thần kinh giao cảm làm tăngtính tự động, tăng tần số tim, làm ngắn thời kỳ trơ có hiệu quả, tăng tính kích

thích của cơ tim làm tăng nguy cơ rối loạn nhịp tim Thần kinh phó giao cảm

có tác dụng ngược lại với tác dụng của giao cảm Hệ thần kinh phó giao cảmtác động nhanh hơn hệ thần kinh giao cảm trong việc điều chỉnh nhịp tim Hệthần kinh phó giao cảm có tác dụng chống loạn nhịp bằng cách giảm nhịp tim

và chống lại các tác động thúc đẩy loạn nhịp của hoạt động giao cảm Hệthống thần kinh phó giao cảm có vai trò làm gia tăng sự dao động của nhịptim Sự dao động của nhịp tim càng lớn thì BTNT càng lớn dẫn đến ít bị rốiloạn nhịp tim hơn Hoạt động bất thường của thần kinh tự chủ có vai trò quantrọng gây ra hoặc duy trì các rối loạn nhịp thất ác tính, đặc biệt sau thiếu máu

cơ tim Khi thần kinh giao cảm tăng hoạt động mà không được thần kinh phógiao cảm cân bằng thì sẽ thúc đẩy rối loạn nhịp tim bằng nhiều cơ chế khácnhau: (1) Giảm thời gian trơ của thất và ngưỡng rung thất, (2) Thúc đẩy hiệuđiện thế hoạt động kích khởi, (3) Tính tự động gia tăng Bên cạnh thần kinh tựchủ, những phản xạ thông qua các thụ thể áp lực (baroreceptors) ở quai độngmạch chủ hay ở xoang động mạch cảnh, các thụ thể hóa học (chemoreceptors)

ở động mạch cảnh và động mạch chủ hay các thụ thể ở tâm nhĩ (atrialreceptors), phản xạ hóa học của ĐMV cũng đều ảnh hưởng nhiều đến hoạtđộng của hệ tim mạch

Giãn nở phổi (mức trung bình)

* Nguồn: theo Hansworth R (1995), Heart rate variability

Sự điều hòa tinh tế của TKTC đối với cơ thể là một cơ chế phức tạp và

có sự tương tác lẫn nhau Lượng giá được sự hoạt động của chúng sẽ cung cấpcác thông tin hữu ích cho việc đánh giá tình trạng sức khỏe và bệnh tật , Mất

ổn định về điện học của tim là một trong những yếu tố đầu tiên làm gia tăng

các biến cố tim mạch như rối loạn nhịp thất và đột tử Đo đạc BTNT là mộtphương pháp đánh giá đặc tính của hệ TKTC thông qua cơ chế điều hòa vàkiểm soát hoạt động tim mạch bằng các phản xạ giao cảm và phó giao cảm.Vai trò quan trọng của tần số tim là yếu tố tạo nên cung lượng tim (cunglượng tim = thể tích tống máu × tần số tim) Trong điều hòa sinh lý cunglượng tim sự cân bằng có thể bị mất đi vì tần số tim và thể tích tống máukhông phụ thuộc lẫn nhau, nhưng sự thay đổi tần số tim có thể dẫn đến kếtquả làm thay đổi thể tích tống máu Biến đổi tần số tim ảnh hưởng đến cunglượng tim chủ yếu thông qua thay đổi thời gian tâm trương Do vậy, sự thayđổi thời gian đổ đầy tĩnh mạch cũng sẽ gây tác động thứ phát trên cung lượngtim, ,

1.2.2.3 Các chỉ số biến thiên nhịp tim theo thời gian

Dựa trên thời khoảng giữa các nhát bóp hoặc dựa vào sự khác nhau giữacác nhát bóp cạnh nhau, sự biến thiên thời khoảng giữa các nhát bóp được đođược chia thành 2 nhóm:

Nhóm thứ 1: là sự biến thiên trực tiếp trong chính các thời khoảng đó

Nhóm thứ 2: là sự khác nhau giữa các nhát bóp cạnh nhau Các chỉ sốthường được tính toán , ,

- SDNN: Độ lệch chuẩn của tất cả các thời khoảng R-R bình thường trên

Holter điện tâm đồ 24 giờ Đơn vị tính là miligiây Giảm khi SDNN < 50ms,phản ánh mất nhịp sinh học, giảm tác động của hệ TKTC lên nhịp tim

- SDNN index (SDNNi): Số trung bình của độ 1ệch chuẩn của tất cả các thời

khoảng R-R bình thường trên toàn bộ các đoạn 5 phút của Holter điện tâm đồ

24 giờ Đơn vị tính là miligiây Giảm khi SDNNi < 30ms

- SDANN index (SDANNi): Độ lệch chuẩn của số trung bình của tất cả các

thời khoảng R-R bình thường trên toàn bộ các đoạn 5 phút của Holter điệntâm đồ 24 giờ Đơn vị tính là miligiây

- rMSSD: Căn bậc 2 số trung bình của bình phương sự khác biệt giữa những

thời khoảng R-R bình thường đi sát nhau trong một kết quả Holter điện tâm

đồ Đơn vị tính là miligiây Giá trị này phản ánh chức năng TKPGC Giảm khirMSSD < 15ms.

- pNN50: Tỷ lệ của sự khác biệt giữa những thời khoảng R-R bình thường đi

sát nhau mà lớn hơn 50 miligiây được tính toán trên toàn bộ Holter điện tâm

đồ 24 giờ Đơn vị tính là phần trăm (%) Giá trị này phản ánh chức năngTKPGC Giảm khi pNN50 <0,75

Các chỉ số BTNT theo thời gian đều có tương quan thuận với nhau.SDNN và SDANN có tương quan rất cao, r-MSSD và pNN50 cũng có tươngquan thuận với hệ số tương quan là 0,9 và có thể coi như thay thế được chonhau Những chỉ số này đều biểu thị cho họat động của TKPGC

1.2.2.4 Các chỉ số biến thiên nhịp tim theo phân tích phổ tần số

Kết quả phân tích phổ BTNT chia thành 3 vùng tần số khác nhau ,

- HF: Độ lớn của BTNT trong dải tần số cao (high frequency power), trong

khoảng từ 0,15 đến 0,4 Hz Đơn vị: ms2 Đây là dải tần số theo nhịp hô hấp,biểu hiện hoạt động của TKPGC trong điều hòa hô hấp

- LF: Độ lớn của BTNT trong dải tần số thấp (low frequency power), trong

khoảng từ 0,04 đến < 0,15 Hz Đơn vị: ms2 Chỉ số này thể hiện hoạt động của

cả TKGC và TKPGC Tuy nhiên khi tăng trị số LF, người ta thườg quan sátthấy sự thay đổi của hoạt tính giao cảm Do đó, nhiều tác giả cho rằng LF đặctrưng nhiều hơn cho TKGC Vùng tần số này cũng biểu thị kết quả tác độngcủa phản xạ thụ thể áp lực và quá trình điều hòa huyết áp

- VLF: Độ lớn của BTNT trong dải tần số rất thấp (very low frequency

power), trong khoảng từ 0,0033 đến < 0,04 Hz Đơn vị: ms2 VLF đặc trưngcho cơ chế kiểm soát của TKTC (cả giao cảm và phó giao cảm) lên quá trìnhđiều hòa thân nhiệt, hệ renin-angiotensin và các yếu tố thể dịch khác

- ULF: Độ lớn của biến thiên nhịp tim trong dải tần số cực thấp

(ultra low frequency power), trong khoảng từ 0 đến < 0,0033 Hz Đơn vị: ms2

Ý nghĩa sinh lý phù hợp nhất của ULF cho đến nay vẫn chưa rõ, xong người

ta đã chứng minh được mối liên quan của nó với mức độ tiêu thụ oxy tối đatrong hoạt động thể lực ULF phản ánh tác động của cả hệ TKGC và TKPGC.

- Tỷ số LF/HF: chỉ số đặc trưng cho trương lực hoạt động của TKGC và độ

lớn LF/HF là một chỉ số có giá trị trong đánh giá cân bằng hoạt động giaocảm - phó giao cảm

- TP: Tổng độ lớn của BTNT trên tất cả các dải tần số (total power) theo phân

tích phổ từ 0 - 0,4 Hz Đơn vị: ms2 TP có ý nghĩa sinh lý tương tự như HFđều đặc trưng cho trương lực hoạt động TKPGC, còn ULF, VLF, LF và đặcbiệt là LF/HF liên quan đến hoạt động của TKGC Đáp ứng của TKPGC cóthể biểu thị trên một dải rộng các vùng tần số Trong khi đó, đáp ứng TKGCchỉ biểu thị ở vùng tần số thấp dưới 0.15 Hz

- LF (n.u), HF (n.u): Việc đo VLF, LF, và các thành phần HF thường được

thực hiện trong các giá trị tuyệt đối của chỉ số ms2 LF và HF cũng có thểđược đo bằng đơn vị bình thường, đại diện cho các giá trị tương đối của mỗithành phần năng lượng tương ứng với TP trừ đi phần VLF ,

Ở người bình thường BTNT khá ổn định trên từng cá thể người bìnhthường và thường biến đổi nhiều hơn về đêm với đỉnh cao ở giờ sáng sớm

Sự biến đổi này giảm theo tuổi tác và tăng hơn ở những người vận độngthể lực Ngoài ra, các nghiên cứu còn quan sát thấy nhiều mối liên quankhác giữa BTNT với một số yếu tố sinh lý và bệnh lý có liên quan đến tìnhtrạng rối loạn hoạt động TKTC tim mạch

1.2.2.4 Biến thiên nhịp tim trong bệnh tim thiếu máu cục bộ mạn tính

Những biến cố tim mạch chẳng hạn như rối loạn nhịp đe dọa tính mạng

và biến cố mạch vành cấp tính, đã được biết đến là do sự kích hoạt của hệthống thần kinh tự động ở những BN bị bệnh mạch vành Phân tích BTNTtheo thời gian và theo phổ tần số đã cung cấp một phương pháp mới đểnghiên cứu sự bất thường của hệ thần kinh tự động trong BTTMCB BTNT đãđược chứng minh là có sự thay đổi ở BN có BTTMCB so với nhóm các BNkhác phù hợp về tuổi mà không có bằng chứng của BTTMCB Ngoài ra còn

có sự khác biệt rõ ràng các thành phần của BTNT giữa các bệnh nhân bị bệnhmạch vành không biến chứng và những người có bệnh mạch vành có biếnchứng NMCT Giảm các chỉ số BTNT dự báo gia tăng nguy cơ tử vong và cácbiến cố tim mạch ở BN có BTTMCB Đặc biệt, các nghiên cứu gần đây chỉ rarằng các phương pháp phân tích BTNT dự đoán tử vong và sự khởi đầu củaRLNT đe dọa tính mạng trong các BN sau nhồi máu Những phát hiện nàyủng hộ quan điểm rằng các phương pháp phân tích BTNT cung cấp thông tin

có giá trị lâm sàng ở BN có BTTMCB , ,

1.3 Các nghiên cứu về mối liên quan giữa nồng độ NT-proBNP với đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng, biến thiên nhịp tim, rối loạn nhịp tim ở người bị bệnh tim thiếu máu cục bộ mạn tính có suy tim

1.3.1 Các nghiên cứu trong nước

Bảng 1.4 Tóm tắt một số nghiên cứu trong nước về nồng độ NT-proBNP

2006 Hoàng Anh Tiến và

cộng sự

Đánh giá sự biến đổinồng độ NT-proBNPđợt cấp của NB suy timmạn tính

Có sự giảm đáng kể nồng độ NT-proBNP huyết tương sau điều trịnội khoa

2009 Vũ Hoàn Vũ và cộng

sự

Giá trị của NT-proBNPtrong chần đoán suytim

Nồng độ NT-proBNP huyết tương có mối tương quan thuận với phân độ NYHA Giá trịchẩn đoán suy tim của NT-proBNP và BNP là như nhau

2009 Nguyễn Thu Dung

và cộng sự

Mối tương quan giữaNT-proBNP với cácgiai đoạn trong quátrình tiến triển suy tim

Có mối tương quan thuận giữa nồng độ NT-proBNP với các giai đoạn trong quá

theo ACC/AHA trình tiến triển suy tim

Tăng NT-proBNP huyết tương sau can thiệp động mạch vành qua da cho kết quả tiên lượng xấu

1.3.2 Các nghiên cứu trên thế giới

1.3.2.1 Các nghiên cứu về mối liên quan giữa NT-proBNP với bệnh tim thiếu máu cục bộ mạn tính

Nghiên cứu của Ndrepepa G và cộng sự, trên 879 BN chụp ĐMV,trong đó 684 BN có tổn thương vành hẹp > 50% (trong đó có 385 ca đau thắtngực ổn định, 108 ca đau thắt ngực không ổn định và 191 ca NMCT cấp) và

195 trường hợp chứng Giá trị trung vị của nồng độ NT-proBNP ở nhóm bệnhĐMV cao hơn so với nhóm chứng (475 pg/ml so với 117 pg/ml, p < 0,001)

Wolber T và cộng sự (2007), khảo sát 781 BN được chẩn đoán bệnhĐMV, trong đó kết quả chụp ĐMV gồm 516 (66%) bệnh nhân có tổn thươnghẹp ĐMV ≥ 50% , 133 (17%) tổn thương hẹp < 50% và 132 (17%) bệnh nhânĐMV bình thường Kết quả có sự khác biệt có ý nghĩa thống kê giữa nhómhẹp ĐMV có ý nghĩa so với nhóm hẹp ĐMV không ý nghĩa hoặc nhóm ĐMVbình thường Nồng độ NT-proBNP huyết tương giúp tiên đoán tốt bệnh ĐMV

có ý nghĩa

Kết quả nghiên cứu trên 848 BN chụp ĐMV và chẩn đoán hẹp ĐMVkhi đường kính động mạch hẹp ≥ 70% cho thấy nồng độ NT-proBNP huyếttương tăng ở nhóm bệnh ĐMV là 197,7 pg/ml so với nhóm chứng 128,5pg/ml (p < 0,01) Nghiên cứu trên 94 BN đau thắt ngực ổn định và phân suấttống máu > 45% cho thấy điểm cắt nồng độ NT-proBNP huyết tương là 214pg/ml có giá trị tiên đoán tổn thương ĐMV (độ nhạy 55% và độ đặc hiệu

83%) và nguy cơ tổn thương ĐMV là 1,72 lần (95%CI: 1,19 – 2,47; p =0,003)

Kragelund C và cộng sự tiến hành nghiên cứu trên 1034 BN đau thắtngực ổn định cho thấy nồng độ NT-proBNP ≥ 125 pg/ml dự báo tổn thươngĐMV (hẹp > 70%) với độ nhạy là 0,61 và độ đặc hiệu là 0,6

Trong kết quả nghiên cửu trên 251 BN đau thắt ngực ổn định chothấy nồng độ NT-proBNP tăng có ý nghĩa với mức độ tổn thương ĐMV, trong

đó nồng độ NT-proBNP ở nhóm không hẹp ĐMV là 140 ± 20,3 pg/ml, nhómtổn thương 1 ĐMV 176 ± 24,4 pg/ml và nhóm tổn thương nhiều nhánh ĐMV

là 315 ±72,9 pg/ml (p = 0,012)

Nghiên cứu của các tác giả trên cho thấy: điểm cắt của nồng độ proBNP ở bệnh ĐMV có khác nhau Tuy nhiên, nồng độ NT-proBNP có giá trị dựbáo tổn thương ĐMV trong BTTMCB mạn tính

NT-1.3.2.2 Các nghiên cứu về mối liên quan giữa NT-proBNP với rối loạn nhịp tim

Levine Y.C và cộng sự (2014) “N- pro - B-type natriuretic peptide proBNP) hoặc B-type natriuretic peptide (BNP) là yếu tố dự báo độc lập loạnnhịp thất ở bệnh nhân ICD phòng ngừa ban đầu” Nghiên cứu trên 161 BNvới giá trị NT-proBNP và 403 BN với giá trị BNP tại thời điểm cấy ICD Kếtquả cho thấy nồng độ cao NT-proBNP và BNP là độc lập liên quan đến nguy

(NT-cơ loạn nhịp nhanh thất vượt quá đáng kể nguy (NT-cơ cho tỉ lệ tử vong, trongphân tích đa biến Costantino G và cộng sự, nghiên cứu (2014) “Hữu ích của

N -terminal pro - B-type natriuretic peptide tăng như một dấu hiệu cho rốiloạn nhịp tim ở bệnh nhân ngất xỉu” Kết quả cho thấy nồng độ NT-proBNPtăng mạnh trong 6 giờ có thể dự đoán ngất do rối loạn nhịp tim

NT- proBNP và BNP là một yếu tố dự báo sự cố nhĩ rung Nhiều nghiêncứu đã chứng minh rằng NT-proBNP tăng ở các bệnh nhân rung nhĩ có haykhông có suy tim kèm theo , , ,

Tác giả Konstantino Y và cộng sự, theo dõi được thu thập từ 47

BN Trong số đó, 45 BN (96%) mắc bệnh cơ tim do thiếu máu cục bộ, 38(81%) có suy tim theo phân loại NYHA I – II, 43 (91%) là nam giới và tuổitrung bình là 68,6 ± 11,1 tuổi Trong thời gian theo dõi, 5 BN (11%) có nhịpnhanh thất không kéo dài, 6 BN (13%) có nhịp nhanh thất kéo dài hoặc rungthất và 36 BN (76%) không có biến cố Mức độ lưu hành của các dấu ấn sinhhọc khi nhập viện không khác biệt đáng kể giữa những BN sau đó có nhanhthất thoáng qua hoặc nhanh thất kéo dài hay rung thất và những BN không cóbiến cố Không tìm thấy mối tương quan giữa nồng độ IL-6, TNF-α, hsCRP

và BNP trong huyết tương và các biến cố loạn nhịp thất ở những bệnh nhânsuy tim ổn định trong thời gian trung gian theo dõi 5,1 tháng

Schnorbach J và cộng sự, nghiên cứu 2541 BN suy tim mạn tính, sosánh tỷ lệ tử vong của nhóm suy tim có rung nhĩ với suy tim không có rungnhĩ cho thấy rung nhĩ không ảnh hưởng tới giá trị tiên lượng độc lập của NT-proBNP với tử vong của BN

1.3.2.3 Một số nghiên cứu về rối loạn nhịp tim ở bệnh nhân suy tim mạn tính

Theo Chakko S và cộng sự, nghiên cứu 1989 BN suy tim mạn đượcghi Holter nhịp sẽ thấy được hầu hết các rối loạn nhịp khác nhau, tần suất rốiloạn nhịp tim tăng theo mức độ suy chức năng thất trái và suy tim

Patton K.K và cộng sự nghiên cứu 5518 người được theo dõi trongthời gian trung bình là 7,6 năm Trong thời gian này có 267 đã phát hiệnrung nhĩ NT proBNP là một công cụ dự đoán mạnh mẽ về rung nhĩ, nó có

ý nghĩa hơn ở BN trẻ tuổi và phụ nữ so với BN lớn tuổi và nam giới

Mathew J (2000) và cộng sự, nghiên cứu 7788 bệnh nhân suy tim mạntính có nhịp xoang theo dõi trong 37 tháng Trong quá trình theo dõi có 11,1%

BN xuất hiện nhịp nhanh trên thất (bao gồm cả rung nhĩ) Những BN có nhịpnhanh trên thất tăng nguy cơ tử vong so với nhóm không có nhịp nhanh trênthất Nguy cơ tử vong ở nhóm có nhịp nhanh trên thất tăng 2,45 lần và tăngnguy cơ tái nhập viện vì suy tim nặng với RR 3,00 (từ 2,7-3,33)

Mamas M.A và cộng sự (2009), phân tích tổng hợp 16 nghiên cứu với

53969 BN suy tim mạn tính thấy rằng: BN suy tim mạn tính (cho dù đó là suytim có phân số tống máu thất trái giảm hoặc phân số tống máu thất trái bìnhthường) có rung nhĩ sẽ có tiên lượng nặng và tăng nguy cơ tử vong

Mức độ suy tim và các giai đoạn suy tim do các nguyên nhân đều làmtăng nguy cơ RLNT , ,

Qua rất nhiều nghiên cứu cho thấy RLNT ở BN suy tim là một vấn đềrất đáng được quan tâm và còn cần nghiên cứu để hiểu rõ mối liên quan củaRLNT và chức năng tim cũng như sự liên quan của RLNT đến tỷ lệ tử vongcủa các BN suy tim , ,

Nghiên cứu the Cooperative North Scandinavia Enalapril SurvivalStudy (CONSENSUS) những BN suy tim độ 4 tỷ lệ tử vong trong 1 năm là52% Ước tính có khoảng 50 - 60% tử vong ở BN suy tim là do đột tử (đột tửxảy ra cả khi lâm sàng suy tim ổn định hoặc xảy ra trong giai đoạn suy timnặng lên), nguyên nhân đột tử ở những BN này đa số là do nhanh thất, nhanhthất thoái biến thành rung thất Đột tử do nhịp chậm ít xảy ra hơn (5 - 30% sốbệnh nhân đột tử) và đột tử do nhịp chậm thường xảy ra khi BN suy tim nặng(NYHA III-IV)

1.3.2.4 Một số nghiên cứu về biến thiên nhịp tim ở bệnh nhân bệnh tim thiếu máu cục bộ mạn tính

Pivatelli F.C và cộng sự (2012), nghiên cứu trên 77 BN được chụpĐMV, các bệnh nhân được chia làm 2 nhóm: nhóm có bệnh mạch vành vànhóm không có bệnh mạch vành, BTNT được ghi trong 40 phút, 1000 khoảng

RR đầu tiên được chọn để phân tích, các thông số biến thiên nhịp tim SDNN,rMSSD, pNN50, HF giảm có ý nghĩa ở các BN có bệnh mạch vành

Miyase Y và cộng sự (2014), kết quả nghiên cứu cho thấy tỷ lệ LF/HFthấp ngay trước chụp ĐMV có giá trị dự báo sự hiện diện của bệnh ĐMV

Van Boven và cộng sự (1998) thấy ở 263 BN BTTMCB mạn tính với chứcnăng tâm thu thất trái bình thường hoặc gần bình thường, giảm BTNT có liênquan đến các biến cố lâm sàng xấu Giảm các thông số BTNT là một yếu tố

dự báo tỷ lệ tử vong ở BN bệnh mạch vành

Forslund L và cộng sự (2002), nghiên cứu trên 641 BN BTTMCB mạntính được theo dõi dọc trung bình 40 tháng, sử dụng Holter điện tim 24 giờ đểtính toán các thông số BTNT theo phổ tần số, thấy giảm BTNT có giá trị tiênlượng quan trọng đối với nguy cơ tử vong tim mạch ở BN BTTMCB mạn tính

Nghiên cứu ARIC (Atherosclerosis Risk in Communities Study cohort)trên 2252 đối tượng không có bệnh mạch vành Sau 3 năm theo dõi, kết quảcho thấy giảm BTNT là yếu tố dự báo quan trọng cho sự xuất hiện mới bệnhmạch vành

Nghiên cứu của Wennerblom B và cộng sự (2000), tiến hành ghi Holterđiện tim trên 48 BN bị đau thắt ngực (trước can thiệp ĐMV) và nhóm chứng

41 người khỏe mạnh cùng tuổi nhận thấy : So với nhóm chứng BN đau thắtngực giảm đáng kể RMSSD, pNN50, total, LF, HF tuy nhiên không có sựthay đổi SDNN, SDANN, LF/HF 6 tháng sau can thiệp ĐMV thì có sự hồiphục đáng kể các chỉ số BTNT theo thời gian

CHƯƠNG 2 ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU

2.1 Đối tượng nghiên cứu

Đối tượng nghiên cứu gồm 136 người được chẩn đoán xác địnhBTTMCB mạn tính có suy tim điều trị tại khoa Tim mạch, Bệnh viện Quân Y

103 và khoa Nội, Bệnh viện Tim Hà Nội, trong thời gian từ tháng 4 năm 2015đến tháng 1 năm 2021

2.1.1 Tiêu chuẩn lựa chọn

Lựa chọn vào nghiên cứu những BN được chẩn đoán xác định

BTTMCB mạn tính và suy tim

Chẩn đoán BTTMCB mạn tính theo khuyến cáo của Hội Tim mạchChâu Âu 2013 , khi BN có các tiêu chuẩn sau:

- Lâm sàng: có cơn đau thắt ngực

- Cận lâm sàng: ĐTĐ có biến đổi đoạn ST, sóng T hoặc sóng Q theo

“quy tắc Minesota” và/hoặc các nghiệm pháp gắng sức dương tính

- Có kết quả chụp ĐMV qua da cho thấy hẹp ≥ 50% đường kính của ítnhất 1 nhánh chính ĐMV Đây là tiêu chuẩn vàng Tất cả các BN đều thỏamãn tiêu chuẩn này

Chẩn đoán suy tim theo khuyến cáo của Hội Tim mạch châu Âu năm

2012 , khi BN có các tiêu chuẩn:

- Có triệu chứng cơ năng của suy tim

- Có triệu chứng thực thể của suy tim

- Siêu âm tim:

← - Bệnh lý cơ tim (bệnh cơ tim thể giãn, bệnh cơ tim phì đại, bệnh

cơ tim tắc nghẽn, bệnh tim do rượu, bệnh cơ tim chu sản)

← - Bệnh tim bẩm sinh

← - Các bệnh toàn thân cấp tính nặng

← - Suy chức năng gan, thận

← - Có tình trạng thiếu máu, nhiễm trùng

- Đang sử dụng các thuốc điều trị các thuốc ảnh hưởng đến rối loạnnhịp tim: các thuốc chống loạn nhịp, Digoxin, Dopamin, Dobutamin.

← - BN và gia đình không đồng ý tham gia nghiên cứu

← - Hồ sơ bệnh án không đủ dữ liệu nghiên cứu

2.1.3 Phương tiện nghiên cứu

- Sử dụng hệ thống máy xét nghiệm NT-proBNP Roche Elecsys 2010 máy

chụp mạch DSA của hãng Phillips, máy Rozinn của Mỹ

- Máy siêu âm tim mầu của hãng Phillips, máy ĐTĐ 12 đạo trình NIHONKOHDEN – Cardiofax S, hệ thống máy tính Dell,…

2.2 Phương pháp nghiên cứu

2.2.1 Thiết kế nghiên cứu

Nghiên cứu tiến cứu, mô tả, cắt ngang có so sánh trước sau điều trị

2.2.2 Phương pháp chọn mẫu

Lấy mẫu thuận tiện theo trình tự thời gian, không phân biệt tuổi giớigồm 136 NB được chẩn đoán BTTMCB mạn tính có suy tim điều trị tại khoaTim mạch, Bệnh viện Quân Y 103 và khoa Nội, Bệnh viện Tim Hà Nội

2.2.3 Các thông số nghiên cứu

Sử dụng mẫu bệnh án nghiên cứu riêng, trong đó ghi đầy đủ các thôngtin về tiền sử, bệnh sử, các triệu chứng lâm sàng, phân loại giai đoạn, độ suytim, các xét nghiệm cận lâm sàng và kết quả sau 1 tuần điều trị

2.2.3.1 Nghiên cứu đặc điểm lâm sàng

- Tuổi, giới, các yếu tố nguy cơ của nhóm nghiên cứu

- Các chỉ số nhân trắc: chiều cao, cân nặng, BMI

- Đặc điểm về triệu chứng đau ngực, cơ năng, thực thể của suy tim

- Phân chia độ và giai đoạn suy tim

2.2.3.2 Các xét nghiệm cận lâm sàng

- Xét nghiệm công thức máu

- Xét nghiệm sinh hóa máu: NT-proBNP, Glucose, Cholesterol toàn phần,Triglycerid, HDL-C, LDL-C, Ure, Creatinin, GOT, GPT, CK, CKMB trước vàsau điều trị.

- Ghi ĐTĐ 12 đạo trình

- Siêu âm tim

- Làm ĐTĐ gắng sức, siêu âm tim gắng sức với các trường hợp nguy cơ thấp

và trung bình

- Chụp ĐMV cản quang xác định vị trí, mức độ tổn thương

- Ghi Holter ĐTĐ trước và sau điều trị

Các xét nghiệm sinh hóa máu, công thức máu, được thực hiện tại các khoa

và trung tâm của Bệnh viện Quân y 103 và Bệnh viện Tim Hà Nội

- Không có BN nào được điều trị bằng phương pháp phẫu thuật bắc cầu nốichủ vành

2.2.3.4 Theo dõi kết quả sau điều trị sau 1 tuần

- Theo dõi các triệu chứng cơ năng, thực thể

- Theo dõi xét nghiệm: NT-proBNP, Holter ĐTĐ so sánh với trước khi điềutrị

2.2.4 Các bước tiến hành nghiên cứu

2.2.4.1 Bước 1 (Lựa chọn người bệnh)

- Theo phương pháp chọn mẫu thuận tiện

- Đối tượng là các BN được chẩn đoán là BTTMCB mạn tính thỏa mãn tiêuchuẩn chẩn đoán và không có tiêu chuẩn loại trừ.

- BN tham gia nghiên cứu được giải thích đầy đủ về lợi ích của nghiên cứu,

và được BN và người nhà đồng tình tham gia Nghiên cứu không làm ảnhhưởng tới sức khỏe cũng như lợi ích của BN Kết quả nghiên cứu thu đượcgóp phần giúp năng cao chất lượng điều trị

- Lập phiếu nghiên cứu, đăng ký nghiên cứu theo mẫu nhất định

- Các đối tượng nghiên cứu được theo dõi theo mẫu thống nhất gồm các yếu

tố nguy cơ suy tim, các triệu chứng lâm sàng, cận lâm sàng Thực hiện thôngqua việc hỏi, khám bệnh để phát hiện các triệu chứng suy tim, triệu chứng củabệnh ĐMV, các bệnh liên quan nếu có và các yếu tố nguy cơ cũng như tiền sửbản thân và gia đình

- Hỏi các yếu tố nguy cơ của bệnh tim mạch: tuổi, giới, chỉ số khối cơ thể(BMI), hút thuốc lá, uống rượu

- Hỏi các triệu chứng cơ năng: đau ngực, hồi hộp đánh trống ngực khó thở,đau tức vùng gan, ho, phù, tiểu ít, ngất

- Khám phát hiện các triệu chứng thực thể: tím môi và đầu chi, da và niêmmạc nhợt, phù, gan to, tĩnh mạch cổ nổi, phản hồi gan tĩnh mạch cổ, huyết áp,nghe tim (nhịp tim, tiếng bất thường có hay không), ran ở phổi

- Đo các chỉ số nhân trắc: chiều cao và cân nặng đo bằng cân bàn, cânchính xác đến 0,5 kg và chiều cao chính xác đến 1 cm Đối tượng mặc quần

áo mỏng, không đi giày, dép

- Tính BMI theo công thức của WHO:

BMI = [Chiều cao(m)]Cân nặng (Kg)2

- Làm các xét nghiệm cơ bản và các xét nghiệm đặc hiệu giúp cho chẩn đoánbệnh, điều trị và tiên lượng

+ Công thức máu: định lượng số lượng hồng cầu, nồng độ huyết sắc

tố, Hematocrit, số lượng bạch cầu, công thức bạnh cầu, số lượng tiểu cầu

+ Sinh hóa máu, định lượng các chỉ số: ure, creatinin, glucose,cholesterol, triglyceride, LDL-C, HDL-C, điện giải (Na+

, K+ ,Cl-), HsTroponin

+ Định lượng nồng độ NT-proBNP huyết tương lần 1 khi BN nhập viện

và lần 2 sau điều trị 7 ngày

* Quy trình xét nghiệm NT-proBNP

Hunt và cộng sự là những người đầu tiên đưa ra phương pháp xétnghiệm định lượng NT-proBNP huyết thanh Về sau, nhiều phương phápđịnh lượng khác được tìm ra và phát triển Tất cả các phương pháp này đềudựa trên sự cạnh tranh trực tiếp của kháng thể Hiện nay, xét nghiệm NT-proBNP huyết thanh bằng phương pháp miễn dịch điện hóa quỳnh quang vàphương tiện xét nghiệm hoàn toàn tự động được tìm ra và phát triển rộng rải.Kháng thể gắn trực tiếp vào vị trí acid amin 1-21 và 39-50 của phân tử NT-proBNP

Phân tích sinh hoá của NT-proBNP được tiến hành bằng xét nghiệmmiễn dịch điện hóa huỳnh quang ECLIA (Electrochemiluminescenceimmunoassay) trên máy Roche Elecsys 2010 và phân tích xét nghiệm miễndịch bằng 10 MODULAR ANALYTICS E170 Phương pháp định lượng nồng

độ NTproBNP huyết thanh của hãng Roche bằng cách dùng 2 kháng thể đadòng để kết hợp kháng nguyên tại vị trí đã bộc lộ là 1-21 và 39-50 Một vị tríđược đánh dấu với Biotin và vị trí khác được đánh dấu bằng phức hợpRuthenium, để gắn với NT-proBNP hình thành phức bộ “kẹp” Sự phát hiệnđược hỗ trợ bởi chất đánh dấu vi mảnh Streptavidin Phức hợp này sau đóđược gắn kết thông qua phản ứng Biotin-Streptavidin Mẫu máu 1 ml sau khilấy từ BN được đựng vào ống nghiệm chứa sẵn K3-EDTA Máu được quay lytâm và tách huyết thanh, lưu trữ huyết thanh được 3 ngày ở nhiệt độ 2-80 C và

12 tháng khi được làm đông -20oC.Phản ứng chéo với kháng huyết thanhAldosteron, ANP28, BNP32, CNP22, Endothelin, và Angiotensin I,Angiotensin II, Angiotensin III, Renin, NT-proANP là <0,001 %.Giới hạnphát hiện của xét nghiệm là 5 pg/ml

Các xét nghiệm định lượng NT-proBNP huyết thanh không đồng nhấtkết quả Việc phát hiện đoạn NT-proBNP phụ thuộc chính vào kháng thể gắnkết và phương pháp xét nghiệm đặc hiệu Vì vậy, giá trị nồng độ NT-proBNPhuyết thanh cho kết quả khác nhau là điều tất nhiên

Bảng 2.1 Các phương pháp định lượng NT-proBNP

Protera Miễn dịch điện hóa huỳnh

quang

6,1 ± 4,1

* Nguồn: theo Hoàng Anh Tiến và cs (2006)

Bảng 2.2 Giá trị NT-proBNP huyết tương ở người khỏe mạnh

theo tuổi và giới

1444961145164

514053143172

607886195225

* Nguồn: theo Galasko G, và cộng sự (2005)

thành màu xanh dưới xúc tác của enzyme HRP, trong đó đậm độ màu sắc củagiếng sẽ tương ứng với lượng NT-proBNPcó trong mẫu cần định lượng Kếtthúc phản ứng bằng cách cho thêm một lượng acid sulfuric vừa đủ, dung dịchtrong giếng sẽ chuyển màu và tiến hành đo quang phổ ở bước sóng 450 nm(O.D.) Nồng độ NT-proBNPtrong các mẫu sau đó được xác định bằng cách

so sánh O.D của mẫu với đường chuẩn

 Hiệu năng của bộ kit

1 Khoảng nồng độ định lượng: 0 – 800 pg/mL Với nồng độ chất chuẩn choxây dựng đường cong được sử dụng cho ELISA là: 800, 400, 200, 100, 50

và 0 pg/mL

2 Độ chính xác: Hệ số tương quan hồi quy tuyến tính tiêu chuẩn sử dụng đểngoại suy nồng độ chất thử, với giá R lớn hơn hoặc bằng 0.9900

3 Độ nhạy: Nồng độ phát hiện tối thiểu cho NT-proBNP nhỏ hơn 1,0 pg/ml

4 Độ đặc hiệu: Bộ kit có độ nhạy và độ đặc hiệu cao cho NT-proBNP

5 Độ lặp lại: Intra-assay CV(%) < 10% ; Inter-assay CV (%) <15%

Phản ứng chéo: Xét nghiệm này nhận biết NT-proBNP tái tổ hợp và tự nhiên.Không có khả năng phản ứng chéo giữa NT-proBNP và các chất tương tự

6 Hạn sử dụng: 6 tháng kể từ ngày sản xuất

7 Bảo quản: 2-8oC

 Chuẩn bị mẫu cho huyết tương

Mẫu máu được cho vào ống chống đông bằng EDTA, citrate hoặc heparin

Li tâm ở 3000 vòng trong 10 phút loại bỏ huyết tương Tiến hành phá vỡ hồngcầu bằng cách cho 4 lần thể tích nước cất lạnh vào khối hồng cầu (pha loãng 5lần), ly tâm ở 10000 vòng trong 10 phút thu dịch nổi, Thực hiện kỹ thuậtngay sau đó hoặc lưu mẫu ở nhiệt độ - 80oC trong trường hợp chưa thực hiện

kỹ thuật Tránh lặp lại việc đông và rã đông mẫu xét nghiệm

 Các thiết bị yêu cầu khác không đi kèm theo kit

1 Microplate reader: có khả năng đo độ hấp thụ ở bước sóng 450 nm

2 Pipettes và đầu tips có thể điều chỉnh ở mức 1ml đến 2ml

3.Pipete đa kênh và đầu tip có thể điều chỉnh ở mức thể tích 50 μl đến 200 μl

4 Pipette có thể điều chỉnh ở mức thể tích 10 ml đến 100 ml