Sơ đồ tiếp cận chẩn đoán bệnh gan bằng sinh thiết lõi

Sinh thiết lõi vẫn là một tiêu chuẩn vàng trong chẩn đoán và theo dõi các bệnh lý tại gan. Việc chẩn đoán chính xác cần có sự kết hợp cả hình thái học và các yếu tố lâm sàng lẫn các xét nghiệm cận lâm sàng. Sơ đồ tiếp cận chẩn đoán bệnh gan dựa trên các kiểu tổn thương trên mẫu sinh thiết lõi rất có ý nghĩa trong thực hành chẩn đoán giải phẫu bệnh gan.

SƠ ĐỒ TIẾP CẬN CHẨN ĐOÁN BỆNH GAN BẰNG SINH THIẾT LÕI

Lê Minh Huy 1 , Phan Đặng Anh Thư 1 , Vũ Tuấn Dũng 1 , Lê Trọng Hiếu 1

TÓM TẮT

Sinh thiết lõi vẫn là một tiêu chuẩn vàng trong chẩn đoán và theo dõi các bệnh lý tại gan Việc chẩn đoán chính xác cần có sự kết hợp cả hình thái học và các yếu tố lâm sàng lẫn các xét nghiệm cận lâm sàng Sơ đồ tiếp cận chẩn đoán bệnh gan dựa trên các kiểu tổn thương trên mẫu sinh thiết lõi rất có ý nghĩa trong thực hành chẩn đoán giải phẫu bệnh gan

Từ khoá: sinh thiết gan, thấm nhập tế bào viêm trong khoảng cửa, phản ứng tăng sản ống mật, xơ hoá

ABSTRACT

PRACTICAL PATTERN-BASED ALGORITHMS IN DIAGNOSIS OF LIVER DISEASES

Le Minh Huy, Phan Dang Anh Thu, Vu Tuan Dung, Le Trong Hieu

* Ho Chi Minh City Journal of Medicine * Vol 25 – No 6 - 2021: 50 - 60

Liver biopsy remains the foundation of evaluation and management of liver disease although the role of the liver biopsy is changing with development of alternative methods of diagnosis and advancement of hepatic imaging techniques An Accurate diagnosis requires a combination of both morphological and clinical factors as well as laboratory tests An algorithm based on patterns of liver demage is very useful in the practice of pathological diagnosis

Keywords: liver biopsy, portal infiltrates, duct reaction, fibrosis

ĐẶT VẤN ĐỀ

Ngày nay có nhiều cách tiếp cận bệnh gan

không xâm lấn như chẩn đoán hình ảnh, vai trò

của kháng thể và các yếu tố trong huyết thanh

Mỗi xét nghiệm và hình ảnh học đều có giá trị

thực tiễn trong chẩn đoán bệnh, tuy nhiên, việc

phân tích hình thái trên mẫu sinh thiết gan vẫn

có vai trò đáng kể trong y học hiện đại Sinh thiết

gan cần thiết đối với việc chẩn đoán, đánh giá

tiên lượng và diễn biến của một loạt các bệnh

gan do virus, ung thư và viêm gan Vì vậy, sinh

thiết gan và đánh giá mô học của nhu mô gan

vẫn được xem là ‚tiêu chuẩn vàng‛ trong chẩn

đoán và phân giai đoạn bệnh Phân loại và phân

giai đoạn viêm gan mãn tính là điều cần thiết để

đánh giá tiên lượng và quyết định bệnh nhân

nào nên được ưu tiên điều trị Sinh thiết gan

cũng hữu ích để loại trừ các chẩn đoán khác và

đánh giá tình trạng nhiễm mỡ và sắt(1) Tuy

nhiên, sinh thiết gan tự nó đã bao hàm hàng loạt

rủi ro và sự khó chịu cố hữu cho người bệnh

Mặc dù sinh thiết gan là một thủ thuật xâm lấn, nguy cơ xảy ra các biến chứng lớn là rất thấp (0,22-0,75%)(2,3) Tỷ lệ tử vong do thủ thuật này được ước tính trong một phần nghìn ca sinh thiết và thường là thứ phát do chảy máu; nguy

cơ này thậm chí còn thấp hơn khi sinh thiết gan không do u(4)

Gần đây, các phương pháp không xâm lấn

đã được phát triển để đánh giá mức độ xơ hóa của gan Trong bối cảnh này, phương pháp đo

độ cứng của gan bằng phương pháp đo đàn hồi được sử dụng rộng rãi để lựa chọn những bệnh nhân đủ tiêu chuẩn điều trị bằng thuốc Tuy nhiên, sinh thiết gan vẫn là tiêu chuẩn vàng và là phương pháp được sử dụng nhiều nhất

CÁC DẠNG TỔN THƯƠNG GAN

Cách mô tả đơn giản những gì quan sát được trên kính hiễn vi dựa trên một lát cắt mâ̂u sinh thiết gan mang lại như̂ng giá trị chẫn đoán rất giới hạn Sự phù hợp giư̂a tỗn thương mô bệnh học thấy được với một kiểu tổn thương nào đó

1 Bộ môn Mô phôi – Giải phẫu bệnh , Đại học Y Dược TP Hồ Chí Minh

của gan, kết hợp với thông tin lâm sàng chính là

chìa khóa để có được chẩn đoán

Đáp ứng cũa tế bào gan với tỗn thương khá

giới hạn bất kễ nguyên nhân Như̂ng thay đỗi

trong mô bệnh học có thể được tóm tắt gồm t ế

bào phồng (ballooning), thoái hóa mơ̂, ứ mật ,

hoại tử, apoptosis, viêm, tái tạo hay thay đổi cấu

trúc có hoặc không kèm với xơ hóa Như̂ng đặc

điễm trên có thễ biễu hiện đơn lẽ hay cùng xuất

hiện tạo nên một kiểu tổn thương mô bệnh học

gan riêng biệt mà mô̂i dạng tổn thương này sẽ

bao gồm nhiều chẫn đoán phân biệt Việc phân

tích theo lưu đồ sẽ giúp đưa ra chẩn đoán mà

nếu kết hợp với dư̂ kiện lâm sàng sê giúp chúng

ta có được một chẫn đoán chính xác hơn

Các dạng tổn thương gan chính thường gặp

trên mẫu sinh thiết:

Kiểu hình 1: Thấm nhập tế bào viêm

Kiểu hình 2: Phản ứng tăng sinh ống mật Kiểu hình 3: Biến đỗi tối thiễu hoặc hầu như bình thường

Kiểu hình 4: Tỗn thương tiểu thùy gan

Kiểu hình 5: Thoái hóa mỡ

Kiểu hình 6: Xơ hóa

Kiểu hình 7: Khối u

Khi khảo sát mẫu sinh thiết, đầu tiên cần xác định có sự thay đỗi nào trong cấu trúc bình thường cũa ti ểu thùy gan , sự hiệ n diện cũa khoảng cửa với bộ ba cấu trúc (động mạch, tĩnh mạch và ống mật), tĩnh mạch trung tâm và sự đồng nhất trong phân bố bè gan (Hình 1)

Hình 1 Sơ đồ tiếp cận mẫu sinh thiết gan (5)

Kiểu hình 1: thấm nhập tế bào viêm

Khoảng cửa thấm nhập tế bào viêm là một

trong như̂ng hình ãnh thường thấy nhất trong

bệnh học cũa gan , có thể gặp trong rất nhiều

bệnh lý khác nhau mà chũ yếu liên quan đến

viêm hoại tử như viêm gan virus , viêm gan tự

miê̂n và viêm gan do thuốc Ngoài ra cũng có thể

thấy ỡ bệnh lý tắc mật mạn như viêm đường mật

nguyên phát (PBC), viêm đườ ng mật xơ hóa

nguyên phát (PSC), bệnh lý chuyễn hóa như bệnh Wilson, thiếu α1 antitrypsin hay các tân sinh như lymphôm, bệnh bạch cầu và hội chứng tăng sinh lymphô sau ghép

Sau khi xác định được tình trạng thấm nhập tế bào viêm ỡ khoảng cửa, kết hợp các yếu tố mô bệnh học khác như loại tế bà o viêm, tình trạng viêm chỉ giới hạn ở bè gan hay tiễu thùy gan, có hoại tử hay xơ hóa không

+ Thấm nhập lympho bào ỡ khoãng cữa: Có

thễ thấy chũ yếu ỡ các bệnh lý như viêm gan B

và C mạn , viêm gan cấp do các virus khác và

thuốc(6,7)

Ví dụ: Hình ảnh của viêm gan siêu vi C mạn

tính đặc trưng bởi:

- Thấm nhập nhi ều lympho bào ỡ khoãng

cữa hoặc tạo thành nang lympho với trung tâm

mầm

- Hoại tử quanh khoảng cửa (Interface

hepatitis)

- Viêm trong tiễu thùy với th ấm nhập

lympho bào

- Hoại tử tế bào gan có hoặc không kèm

apoptosis

- Thoái hóa mỡ hạt lớn

- Xơ hóa tùy giai đoạn bệnh

nhập khoãng cữa với ưu thế tương bào có thễ

xảy ra ở các bệnh lý viêm gan tự miễn , viêm

đường mật nguyên phát , viêm đường mật xơ

hóa nguyên phát, bệnh IgG4, bệnh học ghép, các

bệnh lý tái phát như viêm gan tự miễn , viêm

đường mật, và thải ghép muộn giàu tương bào

(8-11)

Ví dụ: Hình ảnh viêm gan tự miê̂n đặc trưng

bởi:

- Khoảng cửa thấm nhập ưu thế nhiều tương

bào

- Hoại tử quanh khoảng cửa (Interface hepatitis)

- Tế bào gan xếp dạng hoa hồng

- Viêm trong tiễu thùy

- Giọt hyaline trong tế bào Kupffer

Bạch cầu ái toan hiện hiện trong nhiều bệnh khác nhau Ưu thế bạch cầu ái toan , ngoài các nguyên nhân liên quan đến đ ộc tính do thuốc , còn gặp trong bệnh cảnh hệ thống với tăng bạch cầu ái toan máu, bệnh viêm ruột bạch cầu ái toan hay nhiê̂m ký sinh trùng như sán máng ỡ hệ cữa

có thể gây áp xe bạch cầu ái toan Như̂ng chẫn đoán phân biệt khác có thễ kễ đến như khối u , hoặc giả u như bệnh mô bào Langerhans, viêm giả u, u nguyên bào sợi cơ và phãn ứng thãi ghép cấp sau ghép(12,13)

+ Thấm nhập hô̂n hợp tế bào viêm (lympho

bào, tương bào và bạch cầu đa nhân hoặc ái

toan): Tình trạng này có thể gặp trong phản ứng

thải ghép cấp , lymphôm Hodgkin, viêm gan

virus cấp và viêm gan do thuốc cấp

+ Viêm dạng hạt: Tỉ l ệ vi êm dạng hạt dao

động từ 2,4%-15%, trong đó 60% là thứ phát sau bệnh lý hệ thống, 1/3 nguyên phát do bệnh lý tại gan và khoãng 6-10% không rô nguyên nhân(13-15) Viêm dạng hạt có thể ở khoảng cửa hoặc nhu mô gan hoặc cã hai Vị trí và đặc điểm của viêm

dạng hạt có thể giúp gợi ý chẫn đoán (Bảng 1)

Bảng 1 Đặc điểm của viêm dạng hạt ở gan

Bệnh tự miễn Viêm gan mật nguyên phát (25-50%) Tế bào dạng biểu mô không kèm hoại tử bã đậu, có thể kèm đại bào đa nhân có thể vùi trong bào tương

Thường gặp quanh ống mật ở khoảng cửa Hiếm gặp trong tiểu

thùy

Sarcoidosis (12-30%) U hạt lớn, xơ hóa quanh u hạt Thường ở khoảng cửa và quanh khoảng cửa

Nhiễm trùng Lao (90% lao kê)

Tế bào dạng biểu mô và đại bào đa nhân, các tế bào lympho bao xung quanh, trung tâm có hoại tử bã đậu

Cấy hoặc PCR phát hiện trực khuẩn kháng axit-cồn

Khoảng cửa và/hoặc tiểu thùy Mycobacterium avium-nội bào (AIDS,

50% lan tỏa) Tích tụ các bọt bào Xét nghiệm phát hiện trực khuẩn kháng axit-cồn Khoảng cửa và/hoặc tiểu thùy Phong thể u (60%) Tích tụ các bọt bào Xét nghiệm phát hiện trực khuẩn kháng axit-cồn Khoảng cửa và/hoặc tiểu thùy

Nguyên nhân Đặc điểm Vị trí

Phong thể củ (20%) Tích tụ các bọt bào kèm đại bào đa nhân Xét nghiệm phát hiện trực khuẩn kháng axit-cồn Khoảng cửa và/hoặc tiểu thùy Nhiễm nấm Histoplasma ở bệnh

nhân suy giảm miễn dịch

Đại thực bào, tế bào lympho kèm tế bào dạng biểu mô

ở trung tâm Có thể có hoại tử bã đậu Xét nghiệm phát

hiện histoplasma capsulatum Khoảng cửa và/hoặc tiểu thùy Nhiễm Listeria ở trẻ sơ sinh và bệnh

nhân suy giảm miễn dịch Vi áp xe kèm với các u hạt nhỏ Tiểu thùy, có thể ở khoảng cửa Rickettsia hoặc sốt Q Viêm hạt kèm vòng sợi tơ huyết hoặc không bào mở

bao xung quanh Tiểu thùy Sán máng Viêm hạt giàu bạch cầu đa nhân ái toan, có thể thấy xơ

hóa xung quanh trứng sán Quanh khoảng cửa HCV (1-10%) mới khởi phát hoặc sau

điều trị với interferon Viêm hạt nhỏ kèm tế bào dạng biểu mô và hoại tử trung tâm Vị trí bất kỳ

Thuốc hoặc hóa chất (10%) Thường đi kèm các tổn thương khác như tắc mật, gan nhiễm mỡ, viêm gan Vị trí bất kỳ, thường ở khoảng cửa kèm viêm trong tiểu thùy

Bệnh lý ác tính Lymphôm, carcinôm tế bào sáng Viêm hạt không kèm hoại tử hoặc u hoạt có vòng tơ huyết xung quanh Vị trí bất kỳ

Vô căn (3-37%) Viêm hạt thường nhỏ, không kèm hoại tử Vị trí bất kỳ

U hạt mỡ Mô bào và đại thực bào bao quanh các không bào mỡ Viêm hạt thường nhỏ và không kèm hoại tử Tiểu thùy, có gan nhiễm mỡ kèm

theo Viêm hạt do dị vật như bột talc,

silicon, dầu sau phẫu thuật hoặc sau

thủ thuật chẩn đoán hình ảnh

Các thể vùi trong bào tương, nhìn thấy được bằng kính

hiển vi đối quang Khoảng cửa, tĩnh mạch

Kiểu hình 2: phản ứng tăng sinh ống mật

Trước đây, danh pháp tăng sinh ống mật

được sữ dụng nhằm chỉ sự tăng sinh của những

ống mật nhỏ nằm ở ngoại vi của khoảng cửa, tuy

nhiên danh pháp này còn liên quan đến như̂ng

thay đỗi trong mô đệm khoãng cữa , vị trí tiếp

giáp giữa khoảng cửa với nhu mô gan và ỡ cã

trong nhu mô gan Việc kết hợp các thành tố trên

giúp xác định các bệnh lý đặc trưng bởi ưu thế

phản ứng tăng sinh ống mật Quá trình tái tạo

khi các tế bào gốc gan phãn ứng với những tổn

thương ống mật và tế bào gan tạo nên hình ãnh

chuyễn sãn mật ỡ quanh khoãng cữa Khi phãn

ứng tăng sinh ống mật nỗi bật, các nguyên nhân

đầu tiên nên nghĩ đến là bệnh lý đường mật cấp

hoặc mạn tính(16,17)

Phản ứng tăng sinh ống mật nổi trội

Tắc nghên đường mật cấp hoặc mạn tính do

sỏi, ký sinh trùng, xơ hóa hoặc khối u thường

không cần đến sinh thiết gan vì lâm sàng và hình

ảnh học thường dê̂ dàng đưa ra chẫn đoán Tắc

nghẽn được tìm thấy trên các mâ̂u sinh thiết hậu

ghép hoặc trong tử thiết Như̂ng nguyên nhân

khác gây phản ứng tăng sinh ống mật như viêm

đường mật ngược dòng, viêm đường mật chậm, viêm gan cấp với hoại tữ rộng, và các bệnh lý tắc mật mạn như viêm đường mật nguyên phát và viêm đường mật xơ hóa nguyên phát Phản ứng tăng sinh ống mật được định nghîa là tăng sinh ống mật kèm theo thấm nhập bạch cầu đa nhân, được chia thành 3 loại chính: Loại 1 liên quan đến tắc nghẽn mật; Loại 2 liên quan đến viêm gan hoạt động, và Loại 3 liên quan đến hoại tử tế bào gan lan rộng Danh pháp này chỉ hữu dụng trong việc đưa ra những chẩn đoán khả thi(18-20)

Tắc nghẽn mật cấp thường có các hình ảnh sau

Tăng sinh ống mật tạo thành dạng thông nối Phù nề mô đệm khoảng cửa

Thấm nhập bạch cầu đa nhân

Ứ mật tại ống mật và tế bào gan

Nhồi máu ống mật nếu tắc nghẽn nặng

Viêm đường mật ngược dòng

Tăng sinh biểu mô ống mật kèm theo hiện diện bạch cầu đa nhân trong lòng ống mật Viêm cấp trên biểu mô ống mật

Giãn ống mật, biểu mô dẹt

Ứ mật trong các vi quản mật

(hepatocanalicular cholestasis)

Thường gặp nhồi máu ống mật quanh

khoảng cửa

Viêm đường mật chậm

Viêm đường mật chậm xảy ra ở những bệnh

nhân sắp diễn tiến nhiễm trùng huyết hoặc đang

nhiễm trùng huyết, do tắc nghẽn của đường dẫn

mật hoặc là kết quả của nội độc tố Được coi là

một cấp cứu y khoa và đặc trưng bởi tăng sinh

ống mật kèm theo ứ mật trong các ống mật giãn,

mật lắng đọng ở khoảng cửa hoặc vùng ranh

giới giữa khoảng cửa và nhu mô gan, trong khi

hình ảnh viêm lại rất ít

Viêm gan cấp với hoại tử rộng

Ưu thế phản ứng tăng sản ống mật do hoạt

động của những tế bào gốc tái tạo lại nhu mô và

hồi phục lại chức năng của tế bào này:

Phù nề tối thiểu

Viêm nhẹ, thường hiện diện bạch cầu đa

nhân

Đại thực bào chứa chất bắt màu với nhuộm

PAS-diastase

Tắc nghẽn mạn và ứ mật mạn

Tăng sinh tế bào mật

Phù nề tối thiểu

Viêm nhẹ với chủ yếu lympho bào

Hoại tử quanh khoảng cửa

Ứ mật tại ống mật và tế bào gan

Ứ đồng quanh khoảng cửa

Xơ hóa quanh khoảng cửa

Kiểu hình 3: biến đổi tối thiểu

Có khoảng 5% mẫu sinh thiết không có thay đổi nào đặc biệt tuy nhiên có thể thấm nhập ít tế bào viêm ở quanh khoảng cửa hoặc tiểu thùy gan Không có bằng chứng của xơ hóa hay thay đổi cấu trúc Trong 80% những bệnh nhân trên

có tình trạng tăng men gan bất thường và 20% báng bụng không rõ nguyên nhân mà phải cần đến sinh thiết gan

Có thể xác định được nguyên nhân của khoảng một nửa số bệnh nhân nếu có đầy đủ tiền sử lâm sàng và cận lâm sàng Bao gồm những tổn thương gan như bệnh lý tự miễn hệ thống có thể kể đến là lupus ban đỏ hệ thống và viêm khớp dạng thấp (15%), viêm gan tự miễn, viêm đường mật nguyên phát (10%), hội chứng chuyển hóa (10%), tình trạng viêm mạn của đường tiêu hóa (5%), thiếu máu gan (1-5%) và tăng áp cửa không xơ gan (1%) Những tổn thương bệnh học trên không đồng nhất và có thể chỉ từng vùng như bệnh lý ứ mật mạn và bệnh gan thoái hóa mỡ Một số khác có khoảng không hoạt động trong diễn tiến lâm sàng của bệnh

Ở một số trường hợp, đặc biệt ở những nguyên nhân gây tăng áp cửa không xơ gan, những thay đổi mạch máu rất tinh tế và giới hạn Giãn xoang gan, giãn mạch cửa hoặc xơ hóa có thể không nổi bật và dễ dàng bỏ xót Trong 25% trường hợp, chức năng gan bất thường sẽ về lại bình thường và ở 25% trường hợp khác sẽ bất

thường kéo dài nhiều năm Bảng 2 tóm tắt những

bệnh có biến đổi tối thiểu và mô tả những thay đổi mô bệnh học có thể tìm thấy khi mà những tổn thương đặc hiệu không có trên mẫu sinh thiết và mẫu sinh thiết hầu như bình thường(13)

Bảng 2 Đặc điểm của dạng tổn thương III, các biến đổi tối thiểu

Biến đổi

xoang tĩnh

mạch

- Viêm gan giai đoạn hồi phục: Các biến đổi tùy loại

thuốc, viêm gan virus tự giới hạn

- Dãn xoang tĩnh mạch: Hội chứng tăng đông và bất

thường dòng máu tĩnh mạch (bệnh đa hồng cầu, bệnh

Waldenstrom, đa u tủy xương, thuốc, bệnh tự miễn,

thiếu máu đến gan)

- Viêm tối thiểu ở tiểu thùy và/hoặc khoảng cửa Đại bào ngấm sắc tố, dương tính với PAS-diastase Các biến đổi tái tạo với tế bào gan 2 nhân, bè gan dày Không thấy dấu hiệu mạn tính

- Thay đổi không rõ ràng, thường không kèm viêm, giãn và sung huyết chủ yếu ở các xoang tĩnh mạch ở vùng 3, xơ hóa tĩnh mạch trung tâm tối thiểu

Biến đổi tế

bào gan

- Thiếu α1-antitrypsin

- Bệnh gan do glycogen (bệnh nhân đái tháo đường)

- Các tế bào máu dương tính với PAS-diastase ở quanh khoảng cửa

Vị trí Tình trạng đi kèm Biến đổi kiểu hình

- Ty thể khổng lồ (đặc trưng cho NASH, bệnh tắc mật

mạn, các bất thường chuyển hóa của ty thể, rối loạn

chu trình urê và các rối loạn chuyển hóa khác)

- Biến đổi bào tương dạng kính mờ do thuốc hoặc do

ức chế miễn dịch

- Biến đổi bào tương do tăng sản hệ lưới nội bào hoặc

do thuốc

- Tắc mật nhẹ do thuốc, tắc mật lành tính tái diễn,

nhược giáp hoặc cường giáp, tắc mật trong gan do

thai kỳ

- Tăng kích thước tế bào gan, bào tương nhạt màu hơn

- Cấu trúc bình thường, không viêm Thể vùi tròn, nhỏ bắt màu hồng đậm trong bào tương tế bào gan (âm tính với PAS)

- Thể vùi trong bào tương tế bào gan

- Tế bào gan thay đổi màu bào tương, có thể bắt màu tím hoặc 2 màu riêng biệt, thấy rõ khi nhuộm PAS

- Tắc mật trong các tiểu quản mật, cần đánh giá cẩn thận

để phát hiện

Kiểu hình 4: tổn thương tiểu thùy gan

Khi cấu trúc tiểu thùy gan bình thường và

khoảng cửa dãn rộng thì cần tìm hình ảnh tổn

thương tiểu thùy gan hoặc thoái hóa mỡ (Hình 2)

Khi quan sát tiểu thùy gan ở vật kính nhỏ mà

ranh giới tiểu thùy không rõ ràng, có thể do

thấm nhập nhiều tế bào viêm hoặc do hoại tử, thì

có thể đó là hình ảnh tổn thương hoặc phá hủy

tiểu thùy gan Vì thế cần phải quan sát ở vật kính

lớn nhằm tìm thêm những mấu chốt giúp đưa ra

chẩn đoán khi kết hợp với lâm sàng

Vài ví dụ của tổn thương này là viêm gan

cấp; viêm gan bán cấp; viêm gan virus không

hướng gan như CMV, Herpes, Adenovirus,

Epstein-Barr và viêm gan E; những tổn thương

do bệnh lý hệ thống như bệnh Celiac, lymphôm,

bệnh bạch cầu, ngộ độc vitamin A và khi sắc tố như lipofuscin, đồng hay sắt được tìm thấy(21-25) Thường viêm gan cấp sẽ không cần đến sinh thiết gan trừ những trường hợp hiếm như khi có nghi ngờ hay có vấn đề trong chẩn đoán lâm sàng, hoặc dù đã có chẩn đoán thì bác sĩ lâm sàng vẫn cần thêm thông tin về giai đoạn bệnh, mức độ nặng, và theo dõi sau ghép Viêm gan cấp trung bình đến nặng có hình ảnh ưu thế viêm ở tiểu thùy gan, thấm nhập ít lympho bào ở khoảng cửa, tế bào thoái hóa phồng (ballooning), hoại tử hoặc apoptosis rải rác trong tiểu thùy, thể acidophilic, tập trung nhiều đại thực bào chứa chất dương tính với PAS-diastate và ứ mật ở vi quản mật

Hình 2 Sơ đồ đánh giá mẫu sinh thiết với cấu trúc tiểu thùy bình thường với khoảng cửa giãn rộng kèm tổn

thương tiểu thùy gan và gan nhiễm mỡ (5)

Các trường hợp viêm gan do virus khác không

phải virus viêm gan thường có những đặc điểm

đặc trưng riêng của từng loại virus

Cytomegalovirus (CMV)

CMV xảy ra ở những bệnh nhân suy giảm

miễn dịch và có hình ảnh thấm nhập lympho

bào ở khoảng cửa và tiểu thùy gan, bạch cầu đa

nhân tạo thành vi áp xe ở tiểu thùy gan, và thể

vùi virus CMV phân bố không theo vùng

Herpes Simplex

Viêm gan thứ phát do virus Herpes tương tư

như viêm gan do CMV, hiếm và cũng thấy ở

bệnh nhân suy giảm miễn dịch Hình ảnh viêm,

hoại tử rải rác trong tiểu thùy, thể vùi trong nhân

với vòng sáng xung quanh

Adenovirus

Nhiễm Adenivirus hiếm, gặp ở bệnh nhân

suy giảm miễn dịch và thường tử vong Virus

tương tự như Herpes, hoại tử một vùng lớn nhu

mô gan mà không phân bố theo vùng, thấm

nhập lympho bào ở ngoại biên của vùng hoại tử

và hiện diện nhiều thể vùi adenovirus

Tăng sinh tế bào xoang gan

Tăng số lượng tế bào ở xoang gan có thể rất

tinh tế và đòi hỏi phải quan sát ở vật kính lớn

Khi mật độ tế bào ở xoang gan trở nên dễ nhận

thấy, cần phải nghĩ đến các nguyên nhân nhiễm

trùng nặng hoặc các tân sinh

Bệnh Celiac, viêm gan do Epstein-Barr,

lymphôm, bệnh bạch cầu, tạo máu ngoài tủy,

ngộ độc vitamin A và ứ lipid ở tế bào sao là

những nguyên nhân thường gặp gây nên tình

trạng tăng mật độ tế bào ở xoang gan

Bệnh Celiac: Lên tới 30% bệnh nhân tại thời

điểm chẩn đoán bệnh Celiac có tổn thương gan

đi kèm Những hình ảnh tìm thấy có thể từ bình

thường đến viêm gan tiểu thùy, những thay đổi

gợi ý bệnh lý tự miễn như viêm gan tự miễn, xơ

gan mật và viêm đường mật xơ hóa nguyên phát

có kèm hoặc không xơ hóa(24) Tế bào viêm dạng

lympho ở xoang gan, rải tác tế bào apoptotic,

viêm nhẹ khoảng cửa với lympho bào, thoái hóa

mỡ và tăng sản tái tạo nốt

Viêm gan do Epstein-Barr: Viêm gan do

Epstein-Barr thường gặp nhất ở bệnh nhân suy giảm miễn dịch, tuy nhiên vẫn có thể gặp ở bệnh nhân trẻ khỏe mạnh(25,26) Đặc điểm bởi thấm nhập nhiều tế bào viêm dạng lympho ở xoang gan tương tự như hội chứng tăng sinh ưu thế tế bào mono ở tiểu thùy, u hạt tế bào dạng biểu mô nhỏ với vòng xơ sợi, rất ít hoặc không có apoptosis, thấm nhập nhẹ lympho bào ở khoảng

cửa và dương tính với phép lại EBV tại chỗ Lymphôm và bệnh bạch cầu: Đa số các ca

viêm gan do lymphôm và bệnh bạch cầu là thứ phát Các tế bào bất thường dạng lympho thấm nhập ở khoảng cửa và xoang gan Hóa mô miễn dịch và/hoặc miễn dịch tế bào (flow cytometry)

cần thiết để thiết lập chẩn đoán

Tạo máu ngoài tủy: Tạo máu ngoài tủy là cơ

chế bù trừ mà các tế bào máu được sản xuất bên ngoài tủy khi mà tủy không đủ khả năng sản xuất đáp ứng nhu cầu của cơ thể Tạo máu ngoài tủy có thể thấy trong nhiều rối loạn huyết học như bệnh tăng sinh tủy, thiếu máu mạn ở trẻ nhũ nhi và trẻ nhỏ với hồng cầu khổng lồ và những bệnh lý khác(27,28) Có thể tìm thấy hình ảnh mẫu tiểu cầu khổng lồ, các tế bào blast bình thường, hiện diện của tế bào dòng tủy, dòng

hồng cầu ở xoang gan

Ngộ độc vitamin A hoặc ứ lipid ở tế bào sao:

Ở gan bình thường, vitamin A được trữ ở tế bào sao mà chúng hoạt động và có phenotype tương

tự như nguyên bào sợi cơ, sản xuất ra chất nền ngoại bào Ngộ độc vitamin có thể nặng và thậm chí dẫn đến xơ gan(29,30) Ngộ độc vitamin A được đặc trưng bởi ưu thế tế bào sao ở xoang gan ở khoảng Disse, các tế bào này có nhân tối dạng lưỡi liềm tạo hình ảnh bầu trời sao do xuất hiện nhiều không bào lipid, tăng sinh nguyên bào sợi

cơ và xơ hóa dưới xoang gan

+ Sắc tố nội bào:

Sắc tố nội bào thường thấy nhất ở bào tương

tế bào gan Chúng là những hạt thô hay mịn tụ thành đám, bắt màu khác nhau và có thể cần tới

hóa mô để xác định bản chất Những sắc tố phổ

biến nhất có thể kể đến là lắng đọng lipofuscin,

sắt, đồng hoặc mật

Lipofuscin: Lipofuscin là thành phần bình

thường ở gan người trưởng thành, đặc biệt ở

tuổi 50-60 Chúng có thể lắng đọng trong bệnh

cảnh gan mạn như HCV và xơ gan mật nguyên

phát(13) Đa số là các hạt có màu vàng và nâu lắng

đọng ở quanh tĩnh mạch trung tâm vùng 2 và 3

hoặc ở vị trí ranh giới giữa các vùng

Siderosis (Lắng đọng sắt): Siderosis có thể

thấy ở các bệnh lý nguyên phát như ứ sắt liên

quan di truyền hay không di truyền, ngoài ra

cũng có thể gặp ở bệnh nhân truyền máu, chạy

thận nhân tạo, và chế độ ăn có lượng sắt quá

nhiều Bệnh lý của gan như viêm gan thoái hóa

mỡ do rượu hay không do rượu và viêm gan C

cũng có thể gây nên siderosis(13,31) Tình trạng này

đặc trưng bởi những hạt sắc tố vụn màu nâu

hoặc vàng lắng đọng quanh khoảng cửa Ở bệnh

nhân ứ sắt di truyền thì các hạt này có ở khắp

tiểu thùy gan Ngoài hiện diện ở các vi quản mật,

lượng sắt dư thừa còn lắng đọng ở tế bào

Kupffer, tế bào nội mô, tế bào mô đệm và biểu

mô ống mật Trường hợp siderosis ở bệnh nhân

truyền máu hoặc do chế độ ăn uống thì sắt lắng đọng chủ yếu ở những tế bào Kupffer Có thể làm nổi bật sắt bằng phép nhuộm với Prussian

blue

Đồng và/hoặc protein huyết thanh gắn đồng: Lắng đọng đồng và/hoặc protein huyết thành gắn đồng có thể do rối loạn trong quá trình bài tiết ở bệnh lý ứ mật mạn hoặc do khiếm khuyết khả năng bài tiết trong bệnh lý

di truyền như bệnh Wilson(13,32) Chúng là các hạt sắc tố màu xám ở trong bào tương, bắt màu vàng gạch trong phép nhuộm rhodamine, orcein và Victoria blue, hoặc trong PAS-diastase Ngoài ra cũng có thể quan sát gián tiếp thông qua lắng đọng protein cố định trên phép nhuộm fuscin aldehyde Trong bệnh ứ mật mạn, các hạt lắng đọng ở vùng ranh giới

nhu mô quanh khoảng cửa

Kiểu hình 5: thoái hóa mỡ

Thoái hóa mỡ là hình ảnh mỡ tích tụ trong tế bào gan và là hình ảnh thường thấy trên mẫu sinh thiết Các chi tiết khác hỗ trợ chẩn đoán là

có kèm theo hình ảnh tế bào phồng, thể Mallory-Denk hay không(33) (Hình 3)

Hình 3 Sơ đồ phân tích kiểu hình gan nhiễm mỡ (5)

Kiểu hình 6: xơ hóa

Xơ hóa là tiến triển cuối cùng trong đa số các

bệnh lý gan và không phải là hình ảnh chỉ điểm

tổn thương còn sớm Đánh giá giai đoạn, mức độ

và loại xơ hóa là thành tố không thể thiếu trong

phân tích mẫu sinh thiết Nên lượng giá tình

trạng xơ hóa bằng phép nhuộm phổ biến như

Masson’s trichrome, hoặc ít phổ biến hơn như

Sirius red Tổn thương xơ hóa cung cấp mấu

chốt trong chẩn đoán và phân loại, giúp đánh giá

mức độ nặng của bệnh và sự tương quan với

tình trạng tăng áp cửa(13,34) (Hình 4)

Đánh giá xơ hóa thường dễ quá tay khi sinh

thiết ở vùng dưới vỏ bao Vỏ bao gan có thể dày

lên đến 5 mm và khoảng cửa cũng như tĩnh

mạch trung tâm vùng này có mô đệm dày xơ sợi

hơn Thêm vào đó, lượng mô sợi phụ thuộc vào

kích thước của khoảng cửa và có tỉ lệ tương quan trực tiếp với kích thước cấu trúc bộ ba Ngoài ra, nếu mẫu sinh thiết dọc theo trục dài khoảng cửa,

có thể tạo nên hình ảnh lớp xơ dày hoặc hình ảnh xơ hóa bắc cầu giả

Lắng đọng collagen non (màu xanh nhạt trên phép nhuộm Masson’s trichrome) khá phổ biến

ở viêm gan cấp kèm hoại tử nhu mô gan, làm dễ chẩn đoán sai thành xơ hóa thực sự, kết hợp với nhuộm reticulin cho hình ảnh sụp đổ cấu trúc lưới gan giúp phân biệt bản chất thực sự của tổn thương Để xác định chính xác xơ hóa tương ứng với collagen trưởng thành, cần xác định có mất cấu trúc lưới gan kèm theo tăng sinh ống mật ở vùng hoại tử

Hình 4 Sơ đồ phân tích thay đổi cấu trúc tiểu thuỳ gan do xơ hóa hoặc nốt tân sinh (5)

Xơ hóa quanh tế bào gan hoặc dưới xoang

gan có thể quan sát được ở vùng 3 ở những bệnh

nhân viêm gan thoái hóa mỡ do rượu hoặc

không do rượu Ở giai đoạn trễ, xơ hóa có thể

tiến triển làm tắc tĩnh mạch trung tâm tiểu thùy

Ngoài ra xơ hóa cũng xảy ra ở những bệnh lý

gây nghẽn tĩnh mạch mạn như bệnh tắc tĩnh

mạch xoang; hội chứng Budd Chiari; bệnh

chuyển hóa như bệnh Wilson, giảm tyrosine

máu, giảm galactose máu; và trong bệnh nhiễm trùng như nhiễm leshmania, giang mai bẩm sinh Xơ hóa quanh khoảng cửa có thể xảy ra ở bất kỳ bệnh gan mạn nào, tuy nhiên đặc biệt ở viêm gan virus B, C, và viêm gan tự miễn Thường xơ hóa sẽ bắt đầu ở khoảng cửa, lan lộng ra xung quanh, trễ hơn sẽ tạo cầu nối xơ hóa giữa khoảng cửa với nhau cũng như khoảng cửa với tĩnh mạch trung tâm và cuối cùng tạo các

nốt gan Danh pháp ‚xơ gan sớm‛ được sử dụng

khi nốt gan chưa được xơ hóa hoàn toàn(34)

Kiểu hình 7: khối u

Lưu đồ được sử dụng để xác định khối u ở

gan là dạng nang hay dạng đặc nhằm xác định

loại biểu mô lót hay nguồn gốc tế bào u tăng sinh

(Hình 5) Hóa mô và hóa mô miễn dịch có thể

cung cấp thêm thông tin bản chất tế bào u Ngoài

ra kết hợp với lâm sàng và hình ảnh học là yếu

tố thiết yếu xác định khối u nguyên phát hay thứ phát(35)

Hình 5 Sơ đồ tiếp cận chẩn đoán nốt tân sinh ở gan (5)

KẾT LUẬN

Bệnh gan rất đa dạng và phức tạp Khi đã

tìm ra hình ảnh mô bệnh học quan trọng trên

mẫu sinh thiết, việc sử dụng một lưu đồ sẽ giúp

tiếp cận chẩn đoán một cách đơn giản hơn Tuy

nhiên, chỉ khi có mối tương quan giữa mô bệnh

học và lâm sàng chúng ta mới có được chẩn

đoán tốt nhất và chính xác nhất

TÀI LIỆU THAM KHẢO

1 Kleiner DE (2005) The liver biopsy in chronic hepatitis C: a

view from the other side of the microscope Seminars in Liver

Disease, 25(1):52-64

2 Huang JF, Hsieh MY, Dai CY, Hou NJ, Lee LP, Lin ZY, et al

(2007) The incidence and risks of liver biopsy in non-cirrhotic

patients: An evaluation of 3806 biopsies Gut, 56(5):736-7

3 Szymczak A, Simon K, Inglot M, Gladysz A 2012 () Safety and

effectiveness of blind percutaneous liver biopsy: analysis of

1412 procedures Hepatitis Monthly, 12(1):32-7

4 Rockey DC, Caldwell SH, Goodman ZD, Nelson RC, Smith

AD (2009) Liver biopsy Hepatology, 49(3):1017-44

5 Panqueva L, Pilar Rd, et al (2016) Useful Algorithms for Histopathological Diagnosis of Liver Disease Based on Patterns

of Liver Damage

6 Chalasani NP, Hayashi PH, Bonkovsky HL, Navarro VJ, Lee

WM, Fontana RJ (2014) ACG Clinical Guideline: the diagnosis and management of idiosyncratic drug-induced liver injury

American Journal of Gastroenterology, 109(7):950-66

7 Villar LM, Cruz HM, Barbosa JR, Bezerra CS, Portilho MM, Scalioni Lde P (2015) Update on hepatitis B and C virus

diagnosis World Journal of Virology, 4(4):323-42

8 Beuers U, Gershwin ME, Gish RG, Invernizzi P, Jones DE, Lindor K, et al (2015) Changing nomenclature for PBC: from

‘cirrhosis’ to ‘cholangitis’ Clin Res Hepatol Gastroenterol,

62(5):1620-2

9 de Boer YS, van Nieuwkerk CM, Witte BI, Mulder CJ, Bouma

G, Bloemena EJH (2015) Assessment of the histopathological

key features in autoimmune hepatitis Histopathology,

66(3):351-62

10 Manns MP, Lohse AW, Vergani DJJ (2015) Autoimmune

hepatitis–update 2015 J Hepatol, 62(1):S100-S11